用于合成17α-乙酰氧基-11β-4-(N,N-二甲基-氨基)-苯基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的工业生产方法和用于所述方法的新的中间体

摘要

本发明涉及用于合成不含溶剂化物的式(I)的17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基-氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮[CDB-2914]的新的生产方法，所述化合物是强的抗孕激素和抗糖皮质激素药物。本发明还涉及在所述方法中用作中间体的式(VII)和(VIII)的化合物。本发明的方法如下：i)通过已知的方法使式(X)的3-(亚乙二氧基)-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮与原地形成的乙炔钾在无水四氢呋喃中反应，ii)使得到的式(IX)的3-(亚乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌-5(10)，9(11)-二烯与苯基次磺酰氯在二氯甲烷中在三乙胺和乙酸的存在下反应，iii)使得到的式(VIII)的3-(亚乙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯的异构体混合物首先与在甲醇中的甲醇钠反应，然后与亚磷酸三甲酯反应，iv)使得到的式(VII)的3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯与甲醇中的氯化氢反应，然后v)通过已知的方法使得到的式(VI)的3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-20-酮在原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸的存在下与二氯甲烷中的乙二醇反应，vi)通过已知的方法使得到的式(V)的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯在六氯丙酮的存在下与在吡啶和二氯甲烷混合物中的过氧化氢反应，vii)通过已知的方法使得到的包含5α，10α-和5β，10β-环氧化物的约1:1混合物的式(IV)3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯从溶液分离，并在不分离异构体的情况下在氯化亚铜(I)催化剂的存在下在四氢呋喃中与由4-溴-N，N-二甲基-苯胺得到的格氏试剂反应，viii)通过已知的方法使得到的式(III)的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯在水中与硫酸氢钾反应，ix)通过已知的方法将得到的式(II)的11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-17α-羟基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮在高氯酸的存在下用乙酸酐乙酰化，最后x)在70℃在乙醇和水的1:1混合物中从得到的包含溶剂化物的式(I)化合物游离出不含溶剂化物的式(I)的化合物。