基于吡啶酮的表观遗传修饰剂及其用途

摘要

本文描述了基于吡啶酮的化合物、其衍生物以及其药物制剂。在一些方面中，基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂可以被施用至有相应需要的受试者。在一些方面中，基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂可以调节BRD蛋白和/或BET蛋白的活性和/或功能。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年12月1日提交的标题为“Pyridinone-Based EpigeneticModulators”的共同待决的美国临时专利申请第62/593,302号的权益和优先权，该美国临时专利申请的内容通过引用以其整体并入本文。

本申请还要求于2018年5月4日提交的标题为“Pyridinone-Based EpigeneticModulators”的共同待决的美国临时专利申请第62/62/666,806号的权益和优先权，该美国临时专利申请的内容通过引用以其整体并入本文。

背景

癌症和其他疾病诸如关节炎、狼疮和神经退行性紊乱与例如大量的死亡率和/或发病率相关，并且仍然是全世界主要的健康问题。尽管在了解这些疾病和紊乱方面取得进展，但是对于另外的和/或改进的治疗仍然存在需求。

概述

在方面中，本文描述了根据式XXV的化合物

其中R

其中R

其中R

其中X

在方面中，化合物选自以下的组：(70)、(71)、(72)、(73)、(74)、(126)、(130)、(131)和(132)。

在方面中，本文描述了根据式XXIV的化合物

其中R

其中R

其中X是C或N。

在一些方面中，化合物选自以下的组：(22)、(23)、(30)和(31)。

在方面中，本文描述了根据式XXVI的化合物

其中R

其中R

其中X是任选地存在的，并且当存在时，选自-O-、-C(O)-、-N(R

R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物是根据式I

其中R

其中R

其中R

其中C

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，化合物是根据式II

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，化合物是根据式III

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，化合物是根据式IV

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，化合物是根据式V

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，化合物是根据式VI

其中X是C或N，

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，化合物是根据式IX，

其中X是C或N，

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，化合物是根据式XVI

其中R

其中R

在方面中，化合物是根据式XVII

其中R

并且其中R

并且其中R

在方面中，化合物是根据式XIX

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，化合物是根据式XX

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，化合物是根据式XXI

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，化合物是根据式XXII

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，化合物是根据式XXIII

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，化合物是根据式VII

其中X选自以下的组：–O-、-C(O)-、-N(R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，化合物是根据式VIII

其中R

在方面中，本文还描述了根据式X的化合物

其中每一个X在每次出现时是C或N，

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，本文还描述了根据式XII的化合物

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，本文还描述了根据式XIII的化合物

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，本文还描述了根据式XIV的化合物

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，本文还描述了根据式XV的化合物

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中X是C或N。

在方面中，本文还描述了根据式XVIII的化合物

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，本文还描述了根据式XI的化合物

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，本文还描述了根据式VII的化合物

其中X选自以下的组：–O-、-C(O)-、-N(R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在方面中，本文还描述了根据式VIII的化合物

其中R

在方面中，本文描述的化合物是化合物(1)-(132)中的任何一种。在方面中，本文描述的化合物是化合物(2)、化合物(10)、化合物(22)、化合物(23)、化合物(30)、化合物(31)、化合物(70)、化合物(71)、化合物(72)、化合物(73)、化合物(74)、化合物(126)、化合物(130)、化合物(131)、化合物(132)或其任何组合中的任何一种。在方面中，本文描述的化合物是化合物(22)、化合物(23)、化合物(30)、化合物(31)或其任何组合中的任何一种。在方面中，本文描述的化合物是化合物(70)、化合物(71)、化合物(72)、化合物(73)、化合物(74)、化合物(126)、化合物(130)、化合物(131)、化合物(132)或其任何组合中的任何一种。在方面中，本文描述的化合物是化合物(70)、化合物(71)、化合物(72)或其任何组合中的任何一种。在方面中，本文描述的化合物是化合物(126)、化合物(130)、化合物(131)、化合物(132)或其任何组合中的任何一种。在方面中，本文描述的化合物是化合物(70)、化合物(71)、化合物(72)、化合物(73)、化合物(74)或其任何组合中的任何一种。

在方面中，本文描述的化合物具有针对细胞的小于0.001μM、小于0.01μM、小于0.1μM、小于1μM、小于3μM和/或小于5μM的IC

在方面中，本文描述的化合物能够特异性地结合布罗莫结构域(bromodomain)、BRD蛋白、BET蛋白或其任何组合。在方面中，本文描述的化合物能够调节BRD蛋白、BET蛋白或者BRD蛋白和BET蛋白的活性或功能性。在方面中，本文描述的化合物能够降低、抑制或消除BRD蛋白、BET蛋白或者BRD蛋白和BET蛋白的活性或功能性。

在方面中，本文还描述了包含如本文所描述的化合物和药学上可接受的载体的药物制剂。

在方面中，本文还描述了如本文所描述的化合物在制造用于治疗或预防癌症或其他疾病的药物中的用途，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑、神经退行性疾病和/或其组合。

在方面中，本文还描述了如本文所描述的化合物或其药物制剂用于治疗或预防癌症或其他疾病的用途，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑、神经退行性疾病或其任何组合。

在方面中，本文描述了方法，所述方法可以包括向受试者施用如本文所描述的化合物或其药物制剂的步骤。在方面中，受试者患有或被怀疑患有癌症或其他疾病，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑、神经退行性疾病或其任何组合。

在方面中，本文还描述了治疗或预防有相应需要的受试者的疾病或紊乱的方法，所述方法可以包括向有相应需要的受试者施用如本文所描述的化合物或其药物制剂的步骤，并且其中所述疾病或紊乱是癌症或其他疾病，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑、神经退行性疾病或其任何组合。

在方面中，本文还描述了试剂盒，所述试剂盒可以包括如本文所描述的化合物或其药物制剂；以及固定在有形表达介质(tangible medium of expression)中的使用说明，其中所述使用说明指导所述化合物或药物制剂向有相应需要的受试者的施用，其中有相应需要的受试者患有或被怀疑患有癌症或其他疾病，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑、神经退行性疾病或其任何组合。在方面中，试剂盒还包含辅助剂。在方面中，辅助剂是化学治疗剂。

在方面中，本文描述了方法，所述方法可以包括使细胞与如本文所描述的化合物或其药物制剂接触的步骤。在方面中，细胞是癌细胞和/或耐受性癌细胞。在方面中，所述方法还可以包括将所述化合物特异性地结合至细胞内的蛋白的布罗莫结构域的步骤。在方面中，所述方法还可以包括将所述化合物特异性地结合至细胞内的BRD蛋白、BET蛋白或者BRD蛋白和BET蛋白的步骤。

在方面中，本文还描述了调节细胞中的BRD蛋白、BET蛋白或者BRD蛋白和BET蛋白的活性或功能性的方法，所述方法可以包括使细胞与如本文所描述的化合物或其药物制剂接触的步骤。在方面中，细胞可以是癌细胞和/或耐受性癌细胞。

附图简述

当结合附图，回顾下文描述的本公开内容的多个方面的详细描述后，将容易地理解本公开内容的另外的方面。

图1示出了可以证明化合物(23)在氟维司群(fulvestrant-resistant)耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。

图2示出了可以证明化合物(20)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。

图3示出了可以证明化合物(21)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。

图4示出了可以证明化合物(22)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。

图5示出了可以证明化合物(2)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。

图6示出了化合物(70)的BromoScan，其测量了在所有布罗莫结构域蛋白中的结合亲和力，示出了化合物(70)以次纳摩尔效力选择性地针对BET家族。

图7示出了可以证明化合物(70)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。

图8示出了可以证明化合物(71)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。

图9示出了可以证明化合物(72)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。

图10示出了可以证明与其他临床基准BET抑制剂(包括BMS-98615、ABBV-075、AVR-771、AZD-5153、I-BET-762和JQ1)相比，化合物(70)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图，示出了化合物(70)的优异效力。

图11示出了一组照相图像，其可以证明化合物(70)在抑制氟维司群耐受性的MCF-7:CFR的3D球体的生长中的效力；在该测定中，化合物(70)比JQ1和AZD-5153更有效。

详细描述

在更详细地描述本公开内容之前，应当理解，本公开内容不限于所描述的特定方面，并且当然本身可以变化。还应当理解，本文所使用的术语仅为了描述特定方面的目的，并且不意图是限制性的。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管在本公开内容的实践或测试中还可以使用与本文描述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但现在描述优选的方法和材料。

在本说明书中引用的所有出版物和专利被引用以公开和描述与出版物一同被引用的方法和/或材料。所有这样的出版物和专利通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利被具体地且单独地指示为通过引用并入。这样的通过引用并入明确地被限制为在所引用的出版物和专利中描述的方法和/或材料，并且不扩展到来自引用的出版物和专利的任何词典定义。在本申请中也没有明确重复的所引用的出版物和专利中的任何词典定义不应被同样看待，并且不应被解读为定义所附权利要求中出现的任何术语。对任何出版物的引用是针对其在申请日之前的公开内容，并且不应被解释为承认本公开内容由于之前的公开内容而无权先于这样的出版物。此外，所提供的出版物的日期可能不同于实际出版日期，实际出版日期可能需要被独立地确认。

如在阅读本公开内容后对于本领域的技术人员将明显的，本文所描述和说明的单独的方面中的每一个具有离散的组分和特征，这些组分和特征可以容易地与任何其他若干方面的特征分离或组合，而不偏离本公开内容的范围或精神。任何叙述的方法可以以叙述的事件的顺序来进行，或以逻辑上可能的任何其他顺序来进行。

在范围被表示的情况下，另外的方面包括从一个特定值和/或至另一个特定值。在提供值的范围的情况下，应当理解，在该范围的上限和下限之间的每一个中间值，至下限单位的十分之一(除非上下文另外清楚地指示)，以及在该陈述的范围中的任何其他陈述的值或中间值，被涵盖在本公开内容内。这些较小的范围的上限和下限可以独立地被包括在较小的范围内，并且还被涵盖在本公开内容内，受制于陈述的范围中的任何特定排除的限值。在陈述的范围包括限值中的一个或两个的情况下，排除那些所包括的限值中的任一个或两个的范围也被包括在本公开内容中。例如，在陈述的范围包括限值中的一个或两个的情况下，排除那些所包括的限值中的任一个或两个的范围也被包括在本公开内容中，例如措辞“x至y”包括从‘x’至‘y’的范围以及大于‘x’且小于‘y’的范围。范围还可以被表示为上限，例如‘约x、y、z或更小’，并且应被解释为包括‘约x’、‘约y’和‘约z’的特定范围以及‘小于x’、‘小于y’和‘小于z’的范围。同样地，措辞‘约x、y、z或更大’应被解释为包括‘约x’、‘约y’和‘约z’的特定范围以及‘大于x’、‘大于y’和‘大于z’的范围。此外，措辞“约‘x’至‘y’”，在‘x’和‘y’是数值的情况下，包括“约‘x’至约‘y’”。

应当注意，比率、浓度、量和其他数值数据可以以范围格式在本文中表示。还将理解，每个范围的端点既与其他端点明显相关，又明显独立于其他端点。还应当理解，存在本文公开的许多值，并且每一个值在本文中除值本身之外还被公开为“约”该特定值。例如，如果值“10”被公开，那么“约10”也被公开。范围在本文中可以被表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。类似地，当值通过使用先行词“约”表示为近似值时，将理解的是，特定值形成另外的方面。例如，如果值“约10”被公开，那么“10”也被公开。

应当理解，这样的范围格式为了方便和简洁而使用，并且因此应该以灵活的方式解释为不仅包括作为范围的限值明确叙述的数值，而且还包括在该范围内涵盖的所有单独的数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确地叙述。为了说明，“约0.1％至5％”的数值范围应该被解释为不仅包括约0.1％至约5％的明确叙述的值，而且还包括在指示的范围内的单独的值(例如，约1％、约2％、约3％和约4％)和子范围(例如，约0.5％至约1.1％、约0.5％至约2.4％、约0.5％至约3.2％和约0.5％至约4.4％，以及其他可能的子范围)。

如本说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。

如本文中所使用的，当与数值变量结合使用时，“约(about)”、“约(approximately)”、“大体上(substantially)”等通常可以是指变量的值以及变量的在实验误差内(例如，在平均值的95％置信区间内)或在指示值的+/-10％内的所有值，以较大范围为准。如本文中所使用的，术语“约”、“近似(approximate)”、“处于或约(at or about)”和“大体上”可以意指所讨论的量或值可以是精确的值或提供如权利要求中所叙述或本文所教导的等效结果或效果的值。也就是说，应当理解，量、尺寸、制剂、参数和其他的量和特性不是精确的并且不需要是精确的，但是如所期望的可以是近似的和/或较大或较小的，反映了公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，使得获得等效的结果或效果。在一些情况下，提供等效的结果或效果的值不能被合理地确定。通常，量、尺寸、制剂、参数或其他的量或特性是“约”、“近似”或“处于或约”，无论是否明确地陈述为是这样的情况。应当理解，在定量值之前使用“约”、“近似”或“处于或约”的情况下，参数还包括特定的定量值本身，除非另外特定地陈述。

除非另外指示，否则本公开内容的方面将采用分子生物学、微生物学、有机化学、生物化学、生理学、细胞生物学、癌症生物学及类似学科的技术，这些技术在本领域的技能内。这样的技术在文献中被充分地解释。

在详细描述本公开内容的方面之前，应当理解，除非另外指示，否则本公开内容不限于特定的材料、试剂、反应材料、制造工艺等，其本身可以变化。还应当理解，本文所使用的术语仅为了描述特定方面的目的，并且不意图是限制性的。本公开内容中还可能的是，步骤可以以逻辑上可能的不同顺序执行，除非上下文另外清楚地指示。

定义

如本文中所使用的，“活性剂”或“活性成分”指的是为生物学活性的或以其他方式对其被施用至的受试者诱导生物学或生理学效果的物质、化合物或分子。换句话说，“活性剂”或“活性成分”指的是组合物的一种或更多种组分，该组合物的全部或部分效果归因于该一种或更多种组分。活性剂可以是主要活性剂，或者换句话说，是组合物的组分，该组合物的全部或部分效果归因于该组分。活性剂可以是次要剂，或者换句话说，是组合物的组分，该组合物的另外的部分归属于该组分和/或该组合物的其他效果归因于该组分。

如本文中所使用的，“施用”及类似措辞指的是以下的施用：口服、局部、静脉内、皮下、经皮、透皮、肌肉内、关节内(intra-joint)、肠胃外、动脉内、皮内、心室内、骨内、眼内、颅内、腹膜内、病灶内、鼻内、心脏内、关节内(intraarticular)、海绵窦内、鞘内、玻璃体内、脑内、和脑室内、鼓室内、耳蜗内、直肠、阴道、通过吸入、通过导管、支架或经由有源地或无源地(例如通过扩散)将组合物施用至血管周隙(perivascular space)和外膜(adventitia)的植入的储器(reservoir)或其他装置。例如，医学装置诸如支架可以包含被布置在其表面上的组合物或制剂，该组合物或制剂然后可以溶解或以其他方式分布至周围组织和细胞。术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内的注射或输注技术。

如本文中所使用的，“抗感染药”指的是可以灭杀感染原或抑制其传播的化合物或分子。抗感染药包括但不限于抗生素、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂和抗原生动物剂。

如本文所使用的术语“生物相容性”指的是通常对接受者无毒，并且对接受者不造成任何显著的不良作用的连同其任何代谢物或降解产物的材料。一般来说，生物相容性材料是在施用至患者时不引起明显的炎性应答或免疫应答的材料。

如本文所使用的术语“可生物降解”通常指的是在生理条件下将降解或腐蚀成能够被受试者代谢、消除或排泄的更小的单元或化学物质的材料。降解时间是组成和形态学的函数。降解时间可以从几小时到几周。

如本文所使用的，“癌症”可以是指一种或更多种类型的癌症，包括但不限于急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、肾上腺皮质癌、卡波西肉瘤、AIDS相关淋巴瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、皮肤的基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌(包括但不限于尤因肉瘤、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、胚胎肿瘤、宫颈癌、胆管癌、脊索瘤(chordoma)、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增殖性赘生物、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位导管癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌(包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤)、输卵管癌、胆囊癌、肾癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质肿瘤、中枢神经系统生殖细胞肿瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢癌、睾丸癌、妊娠滋养层疾病、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾(肾细胞)癌、喉癌(laryngeal cancer)、白血病、唇癌、口腔癌、肺癌(非小细胞和小细胞)、淋巴瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)、间皮瘤、转移性鳞状细胞颈癌、伴有和不伴有NUT基因改变的中线道癌(midline tract carcinoma)(包括NUT中线癌(NUT-midline carcinoma))、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、浆细胞赘生物(plasma cell neoplasm)、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性赘生物、慢性髓细胞性白血病、鼻癌、鼻窦癌、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、副神经节瘤、鼻旁窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体癌、腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、子宫肉瘤、Sézary综合征、皮肤癌、小肠癌、大肠癌(结肠癌)、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、喉癌(throat cancer)、口咽癌、鼻咽癌、下咽癌、胸腺瘤(thymoma)、胸腺癌(thymic carcinoma)、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌、宫颈癌、血管肿瘤和癌、外阴癌和维尔姆斯肿瘤(Wilms Tumor)。癌症可以是乳腺癌、内分泌耐受性乳腺癌、CDK4/6耐受性乳腺癌、前列腺癌、去势耐受性前列腺癌(castrate-resistantprostate cancer)、骨髓纤维化、急性骨髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤。癌症可以是对传统疗法或常规疗法耐受的癌症。癌症可以对内分泌疗法、激酶抑制剂疗法、细胞周期抑制剂疗法是耐受的。癌症可以是对CDK4/6抑制剂、芳香酶抑制剂、氟维司群、他莫昔芬(tamoxifen)或其任何组合耐受的癌症。

如本文中所使用的，“化学治疗剂(chemotherapeutic agent)”或“化学治疗剂(chemotherapeutic)”指的是用于预防或治疗癌症的治疗剂。

如本文中所使用的，“浓缩的”指的是分子或其群体，包括但不限于多核苷酸、肽、多肽、蛋白、抗体或其片段，这些分子或其群体由于每体积的分子的浓度或数目大于其天然存在的对应物的每体积的分子的浓度或数目而可区别于其天然存在的对应物。

如本文中所使用的，“对照”指的是在用于比较目的的实验中使用的，并且被包括以最小化或区分除了独立变量之外的变量的影响的可选择的受试者或样品。

如本文所使用的术语“共聚物”通常指的是包括两种或更多种不同单体的单一聚合物材料。共聚物可以呈任何形式，诸如无规、嵌段、接枝等。共聚物可以具有任何端基，包括加帽的端基或酸性端基。

如本文中所使用的，“脱氧核糖核酸(DNA)”和“核糖核酸(RNA)”可以通常是指任何多核糖核苷酸或多脱氧核糖核苷酸，其可以是未修饰的RNA或DNA或者修饰的RNA或DNA。RNA可以呈非编码RNA的形式，诸如tRNA(转移RNA)、snRNA(核小RNA)、rRNA(核糖体RNA)、反义RNA、RNAi(RNA干扰构建体)、siRNA(短干扰RNA)、微RNA(miRNA)或核酶、适体、指导RNA(gRNA)或编码mRNA(信使RNA)。

如本文中所使用的，“衍生物”可以是指具有与化合物相同或相似的核心结构但具有至少一个结构差异(包括取代、缺失和/或添加一个或更多个原子或官能团)的任何化合物。术语“衍生物”不意指该衍生物是由母体化合物作为起始原料或中间体合成的，尽管可能是这种情况。术语“衍生物”可以包括前药或母体化合物的代谢物。衍生物包括其中母体化合物中的游离氨基基团已经被衍生形成胺盐酸盐、对甲苯磺酰胺、苄氧基甲酰胺、叔丁氧基甲酰胺、硫代氨基甲酸酯型衍生物、三氟乙酰胺、氯乙酰胺或甲酰胺的化合物。衍生物包括其中母体化合物中的羧基基团已经被衍生形成甲基酯和乙基酯或其他类型的酯或酰肼的化合物。衍生物包括其中母体化合物中的羟基基团已经被衍生形成O-酰基衍生物或O-烷基衍生物的化合物。衍生物包括其中母体化合物中的氢键供给基团被另一个氢键供给基团诸如OH、NH或SH替代的化合物。衍生物包括用另一个氢键受体基团诸如酯、醚、酮、碳酸酯、叔胺、亚胺、硫酮、砜、叔酰胺和硫化物替代母体化合物中的氢键受体基团。“衍生物”还包括用饱和或不饱和的环己烷或其他更复杂的例如含氮环替代环戊烷环的延伸(extension)，以及这些环用多种侧基的延伸。衍生物还可以包括盐形式，诸如母体化合物或其衍生物的药学上可接受的盐形式。

如本文中所使用的，“稀释的”指的是分子、化合物或组合物(包括但不限于化学化合物、多核苷酸、肽、多肽、蛋白、抗体或其片段)的这样的量，所述量指示样品由于每体积的分子的浓度或数目小于其天然存在的对应物的每体积的分子的浓度或数目而可区别于其天然存在的对应物。

如本文中所使用的，“剂量(dose)”、“单位剂量”或“剂量(dosage)”可以是指适合用于受试者的物理上离散的单元，每一个单元包含被计算为产生与其施用相关的期望的一种或更多种应答的预定量的本文所描述的基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂。

如本文中所使用的，“水合物”指的是通过添加水形成的化合物。通常，但不总是，这将是并入水分子的晶格结构。水合物包括化学计量的水合物，以及含有可变量的水的组合物。

如本文所使用的术语“亲水性”指的是具有易溶于水的强极性基团的物质。

如本文所使用的术语“疏水性”指的是对水缺乏亲和力；倾向于排斥水且不吸收水也不溶解于水或与水混合的物质。

如本文中所使用的，“免疫调节剂”指的是能够调节或调整一种或更多种免疫功能或免疫应答的剂，诸如治疗剂。

如本文中所使用的，“分离的”意指与其中多核苷酸、肽、多肽、蛋白、抗体或其片段通常在自然界中缔合的成分(细胞成分和其他成分)分开。非天然存在的多核苷酸、肽、多肽、蛋白、抗体或其片段不需要“分离”来将其与其天然存在的对应物区分开。

如本文所使用的术语“亲脂性”指的是对脂质具有亲和力的化合物。

如本文中所使用的，用于治疗的目的的“哺乳动物”可以是指任何被分类为哺乳动物的动物，包括人类、家畜和农场动物、非人类灵长类动物和动物园动物、运动动物或宠物动物，诸如但不限于狗、马、猫和牛。

如本文中所使用的，“调节”指的是改变某物的行为、特性、作用和/或活性，某物诸如但不限于多核苷酸、蛋白、酶促过程或其他细胞过程、细胞功能、组织功能、器官功能和/或受试者功能或引起疾病的实体(例如肿瘤、细菌、病毒等)。

如本文所使用的术语“分子量”通常可以是指材料的质量或平均质量。如果是聚合物或低聚物，则分子量可以是指本体聚合物的相对平均链长或相对链质量。在实践中，聚合物和低聚物的分子量可以以多种方式来评估或表征，所述多种方式包括凝胶渗透色谱法(GPC)或毛细管测粘法(capillary viscometry)。GPC分子量被报告为重均分子量(M

如本文中所使用的，“阴性对照”指的是被设计为不产生效果或结果的“对照”，条件是所有试剂都适当地起作用并且实验被适当地进行。与“阴性对照”可互换的其他术语包括“伪”、“安慰剂”和“模拟”。

如本文中所使用的，“神经退行性疾病”指的是导致脑和/或神经系统的一种或更多种组分的退化和/或以脑和/或神经系统的一种或更多种组分的退化为特征的疾病。神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病和相关的痴呆、帕金森病和额颞叶痴呆。

如本文中所使用的，“药物制剂”指的是活性剂、化合物或成分与药学上可接受的载体或赋形剂的组合，使得组合物适合于体外、体内或离体的诊断用途、治疗性用途或预防性用途。

如本文中所使用的，“药学上可接受的”可以是指根据诸如食品和药物管理局(Food and Drug Administration)的机构的指南，在合理医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比率相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文中所使用的，“药学上可接受的载体或赋形剂”指的是在制备药物制剂时有用的载体或赋形剂，该载体或赋形剂通常是安全的、无毒的，并且既不是生物学上不合意的也不是其他方面不合意的，并且包括对于兽医用途以及人类药物用途而言可接受的载体或赋形剂。如在本说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的载体或赋形剂”包括一种和多于一种的这样的载体或赋形剂。

如本文中所使用的，“药学上可接受的盐”指的是任何酸加成盐或碱加成盐，这些酸加成盐或碱加成盐的抗衡离子对于它们以药物剂量的盐被施用至的受试者是无毒的。

如本文中所使用的，“阳性对照”指的是被设计为产生期望的结果的“对照”，条件是所有试剂都适当地起作用并且实验被适当地进行。

如本文中所使用的，“预防性(preventative)”和“预防(prevent)”指的是在疾病或状况发生(即使未被诊断)之前或当疾病或状况仍处于亚临床阶段时阻止、减缓疾病或状况的进展或者停止疾病或状况。“预防性”和“预防”还指的是部分或完全地延迟或排除疾病、紊乱、状况或其症状的复发或者疾病、紊乱、状况或其症状的重新获得。“预防性”和“预防”还指的是降低受试者获得或重新获得疾病、紊乱、状况或其症状的风险。

如本文中所使用的，“溶剂化物”指的是由溶质(例如式(I)-(XX)(A)、(B)、(C)、(D)等或本文描述的任何其他化合物或其衍生物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。可以形成结晶化合物的药学上可接受的溶剂化物，其中溶剂分子在结晶期间被并入到晶格中。所并入的溶剂分子可以是水分子或非含水分子，诸如但不限于乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯分子。

如本文中所使用的，术语“特异性结合”可以是指第一部分和第二部分的非共价物理缔合，其中第一部分和第二部分之间的缔合比任一部分与结合发生的环境中存在的大多数或所有其他部分的缔合强至少2倍、强至少5倍、强至少10倍、强至少50倍、强至少100倍或更强。如果平衡解离常数Kd在所采用的条件下例如在生理条件诸如在细胞内部的生理条件或与细胞存活一致的生理条件下是10

如本文中可互换地使用的，“受试者”、“个体”或“患者”可以是指脊椎动物生物体，诸如哺乳动物(例如人类)。“受试者”还可以是指细胞、细胞群体、组织、器官或生物体，优选地人类及其组成部分。

如本文中所使用的，“大体上纯的”可以意指目标物质是存在的主要物质(即，在摩尔基础上，它比组合物中的任何其他单独的物质更丰富)，并且优选地，大体上纯化的级分是其中目标物质构成存在的所有物质的约50％的组合物。通常，大体上纯的组合物将构成组合物中存在的所有物质的超过约80％，更优选地超过约85％、90％、95％和99％。最优选地，将目标物质纯化至基本同质(通过常规检测方法不能在组合物中检测出污染物物质)，其中该组合物基本上由单一物质组成。

如本文中可互换地使用的，术语“足够的”和“有效的”可以是指实现一种或更多种期望的结果所需的量(例如质量、体积、剂量、浓度和/或时间段)。例如，“治疗有效量”指的是实现一种或更多种治疗性效果所需的量。作为另一个实例，“有效量”指的是实现一种或更多种期望的效果所需的量。在一些方面中，“有效量”可以是“治疗有效量”。期望的效果可以包括布罗莫结构域、BRD蛋白和/或BET蛋白的特异性结合，调节BRD蛋白和/或BET蛋白的活性或功能，抑制BRD蛋白和/或BET蛋白的活性或功能，治疗和/或预防癌症或其他疾病，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于受试者的关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑和/或神经退行性疾病。

如本文中所使用的，“有形表达介质”可以是指物理上有形并且不仅仅是抽象思维或未记录的口头语言的介质。有形表达介质包括但不限于纤维素或塑料材料上的文字或存储在合适的设备诸如闪速存储器或CD-ROM上的数据。

如本文中所使用的，“治疗性”可以是指治疗、治愈和/或改善疾病、紊乱、状况或副作用，或是指疾病、紊乱、状况或副作用的进展速率的降低。

如本文中所使用的，术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”通常指的是获得期望的药理学效果和/或生理学效果。该效果可以在以下方面是，但不一定必须是预防性的：预防或部分地预防疾病、症状或其状况诸如癌症或其他疾病，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑和/或神经退行性疾病。在部分或完全治愈疾病、状况、症状或归因于该疾病、紊乱或状况的不良影响方面，该效果可以是治疗性的。如本文所使用的术语“治疗”涵盖癌症或其他疾病的任何治疗(所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于受试者、特别是人类的关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑和/或神经退行性疾病；并且可以包括以下中的任何一种或更多种：(a)防止疾病出现在可能易患该疾病但尚未被诊断为患有该疾病的受试者中；(b)抑制疾病，即阻止疾病的发展；和(c)缓解疾病，即减轻或改善疾病和/或其症状或状况。如本文所使用的术语“治疗”可以是指单独的治疗性治疗、单独的预防性治疗或治疗性且预防性的治疗。需要治疗的受试者(有相应需要的受试者)可以包括已经患有紊乱的受试者，和/或其中紊乱待预防的受试者。如本文中所使用的，术语“治疗”可以包括抑制疾病、紊乱或状况，例如，阻止其进展；和缓解疾病、紊乱或状况，例如，引起疾病、紊乱和/或状况的消退。治疗疾病、紊乱或状况可以包括改善特定的疾病、紊乱或状况的至少一种症状，即使潜在病理生理学不受影响，诸如通过施用镇痛剂来治疗受试者的疼痛，即使这样的剂不治疗疼痛的起因。

如本文中所使用的，“烷基”和“亚烷基”指的是具有特定数目的成员原子的饱和烃链。术语“烷基”还可以指的是饱和脂肪族基团的自由基(radical)(即，除去一个氢原子的烷烃)，包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团。“烷基”还指的是具有特定数目的原子的饱和烃链。

如本文所使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)可以包括“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”两者，其中后者指的是具有一个或更多个取代基的烷基部分，所述取代基替代烃骨架的一个或更多个碳上的氢。这样的取代基包括但不限于卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或者芳香族或杂芳香族部分。

除非碳的数目被另外指定，否则如本文所使用的“低级烷基”可以是指如上文所定义但在其骨架结构中具有从一个至十个碳的烷基基团。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。

本领域技术人员将理解，如果合适，在烃链上取代的部分本身可以被取代。例如，被取代的烷基的取代基可以包括卤素基团、羟基基团、硝基基团、硫醇基团、氨基基团、叠氮基基团、亚氨基基团、酰氨基基团、磷酰基(包括膦酸酯和亚膦酸酯)基团、磺酰基(包括硫酸酯、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯)基团和甲硅烷基基团，以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、-CF

如本文中所使用的，“C

如本文中所使用的，“杂环基团”可以是指非芳香族环，并且具有指定数目的成员原子，为饱和的或具有一个或更多个不饱和度，并且除非另外指定，否则包含一个或更多个杂原子。

如本文中所使用的，“杂芳基”可以是指具有指定数目的成员原子，并且除非另外指定，否则包含一个或更多个杂原子的芳香族环。具有杂芳基环的双环体系和其他多环体系被描述为稠合体系。

如本文所使用的术语“杂烷基”可以是指含有至少一个杂原子的直链或支链或环状的含碳自由基或其组合。合适的杂原子包括但不限于O、N、Si、P、Se、B和S，其中磷原子和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。杂烷基可以是被取代的，如上文关于烷基基团定义的。

如本文所使用的术语“杂烷基”可以是指含有至少一个杂原子的直链或支链或环状的含碳自由基或其组合。合适的杂原子包括但不限于O、N、Si、P、Se、B和S，其中磷原子和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。杂烷基可以是被取代的，如上文关于烷基基团定义的。

如本文中所使用的，如本文中所使用的“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”可以是指具有附接至其的氧基团的如上文定义的烷基基团。代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基及类似烷氧基基团。“醚”是由氧共价地连接的两个烃。因此，致使烷基成为醚或类似于烷氧基的该烷基的取代基诸如可以由-O-烷基、-O-烯基和-O-炔基中的一种表示。如本文中可互换地使用的术语“芳氧基(aroxy)”和“芳氧基(aryloxy)”可以由-O-芳基或-O-杂芳基表示，其中芳基和杂芳基如下文所定义。烷氧基基团和芳氧基基团可以是被取代的，如上文关于烷基所描述的。

如本文中所使用的，“胺”和“氨基”(及其质子化形式)是领域公认的，并且指的是未被取代的胺和被取代的胺两者，例如，可以由以下通式表示的部分：

其中R、R’和R”各自独立地代表氢、烷基、烯基、-(CH

如本文中所使用的，“酰氨基”被本领域公认为氨基取代的羰基，并且包括可以由以下通式表示的部分：

其中R和R’如上文所定义。

如本文中所使用的，“芳基”可以是指C

术语“芳基”还可以包括具有两个或更多个环状环的多环体系，其中两个或更多个碳是两个相邻的环(即，“稠环”)所共有的，其中所述环中的至少一个是芳香族的，例如，另一个或更多个环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环。杂环的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基(benzoxazolinyl)、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、亚吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidonyl)、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基和呫吨基(xanthenyl)。所述环中的一个或更多个可以是被取代的，如上文关于“芳基”定义的。

如本文中所使用的，“芳烷基”可以是指被芳基基团(例如，芳香族或杂芳香族基团)取代的烷基基团。

如本文中所使用的，“芳烷氧基”可以由-O-芳烷基表示，其中芳烷基如上文所定义。

如本文中所使用的，“碳环”可以是指芳香族或非芳香族环，其中所述环的每个原子是碳。

如本文中所使用的，“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclic)”可以是指含有3个-10个环原子，并且在一些实施方案中含有从5个-6个环原子的单环或双环结构，其中环原子是碳和一个至四个杂原子，所述杂原子各自选自以下组：非过氧化物氧、硫和N(Y)，其中Y不存在或是H、O、(C

术语“羰基”是本领域公认的，并且包括如可以由以下的通式表示的这样的部分：

其中X是键或代表氧或硫，并且R和R’如上文所定义。在X是氧并且R或R’不是氢的情况下，该式代表“酯”。在X是氧并且R如上文所定义的情况下，该部分在本文中被称为羧基基团，并且特别地当R是氢时，该式代表“羧酸”。在X是氧并且R’是氢的情况下，该式代表“甲酸酯”。通常，在上式的氧原子被硫替代的情况下，该式代表“硫代羰基”基团。在X是硫并且R或R’不是氢的情况下，该式代表“硫酯”。在X是硫并且R是氢的情况下，该式代表“硫代羧酸”。在X是硫并且R’是氢的情况下，该式代表“硫代甲酸酯”。在另一方面，在X是键并且R不是氢的情况下，上式代表“酮”基团。在X是键并且R是氢的情况下，上式代表“醛”基团。

如本文中所使用的，如本文中所使用的“杂原子”可以是指除了碳或氢之外的任何元素的原子。示例性的杂原子包括但不限于硼、氮、氧、磷、硫、硅、砷和硒。

如本文中所使用的，“硝基”可以是指-NO

如本文所使用的术语“被取代的”可以是指本文描述的化合物的所有可允许的取代基。在最广泛的意义上，可允许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的、芳香族的和非芳香族的取代基。说明性的取代基包括但不限于卤素、羟基基团或者含有任何数目的碳原子(例如1个-14个碳原子)的任何其他有机基团，并且任选地包括一个或更多个杂原子诸如呈线性的、支链的或环状的结构形式的氧、硫或氮基团。代表性的取代基包括烷基基团、被取代的烷基基团、烯基基团、被取代的烯基基团、炔基基团、被取代的炔基基团、苯基基团、被取代的苯基基团、芳基基团、被取代的芳基基团、杂芳基基团、被取代的杂芳基基团、卤素基团、羟基基团、烷氧基基团、被取代的烷氧基基团、苯氧基基团、被取代的苯氧基基团、芳氧基基团、被取代的芳氧基基团、烷硫基基团、被取代的烷硫基基团、苯硫基基团、被取代的苯硫基基团、芳硫基基团、被取代的芳硫基基团、氰基基团、异氰基基团、被取代的异氰基基团、羰基基团、被取代的羰基基团、羧基基团、被取代的羧基基团、氨基基团、被取代的氨基基团、酰氨基基团、被取代的酰氨基基团、磺酰基基团、被取代的磺酰基基团、磺酸基团、磷酰基基团、被取代的磷酰基基团、膦酰基基团、被取代的膦酰基基团、聚芳基基团、被取代的聚芳基基团、C

杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文所描述的有机化合物的任何可允许的取代基。应当理解，“取代”或“被取代的”包括隐含的条件，该隐含的条件是这样的取代根据被取代的原子和取代基的允许的化合价，并且取代产生稳定的化合物，即不自发地经历转化诸如通过重排、环化、消除等的化合物。

如本文中所使用的，“合适的取代基”可以是指化学上和药学上可接受的基团，即不显著地干扰本发明的化合物的制备或不消除本发明的化合物的效力的部分。这样的合适的取代基可以由本领域技术人员常规地选择。合适的取代基包括但不限于以下：卤素、C

如本文中所使用的，“任选地被取代的”可以指示基团可以是未被取代的或被如本文所定义的一个或更多个取代基取代。

将理解的是，如本文中所使用的，以下结构作为互变异构体是等效的。

除非在本文中另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。

讨论

癌症和其他疾病诸如关节炎、狼疮和神经退行性紊乱与例如大量的死亡率和/或发病率相关，并且仍然是全世界主要的健康问题。尽管在了解这些疾病和紊乱方面取得进展，但是对于另外的和/或改进的治疗仍然存在需求。

组蛋白修饰是对组蛋白的修饰，例如乙酰化或甲基化，其可以导致基因表达的改变。基因表达可以通过作为组蛋白修饰的结果的基因组的重组来改变。重组改变了基因组中哪些区域是活性的(被称为常染色质)，在这些区域中，DNA易于转录；以及哪些区域是非活性的(被称为异染色质)，在这些区域中，DNA更紧凑并且较不易转录。

组蛋白的主要类型是H1(其是连接组蛋白并且负责稳定化)、H2A、H2B、H3和H4(这些被称为核心组蛋白)。组蛋白将DNA包装并排序成被称为核小体的结构。每个核小体包含两个亚基，每个亚基是核心组蛋白。组蛋白可以通过在赖氨酸残基和/或精氨酸残基处的甲基化、在赖氨酸残基处的乙酰化、泛素化和/或磷酸化来修饰。组蛋白可以在赖氨酸上乙酰化。组蛋白乙酰化常常与开放的染色质结构相关，这使得染色质易接近转录因子，并且因此与基因表达的增加相关。组蛋白乙酰化通常在DNA的启动子区域中。

组蛋白修饰是一种动态过程，并且通过一组特定的酶调节。这些表观遗传调节剂可以被分成写入器(writer)、读取器(reader)和擦除器(eraser)。表观遗传写入器包括诸如组蛋白乙酰转移酶(HAT)、组蛋白甲基转移酶(HMT/KMT)、蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT)和激酶的酶，它们在组蛋白上添加表观遗传标记。表观遗传擦除器包括诸如组蛋白脱乙酰酶(HDAC)、赖氨酸脱甲基酶(KDM)和磷酸酶的酶，它们催化表观遗传标记的逆转。表观遗传读取器包括识别和结合由表观遗传写入器制定的表观遗传标记，从而决定其功能结果的酶，并且包括含有布罗莫结构域、克罗莫结构域(chromodomain)和Tudor的蛋白。

布罗莫结构域是约110个氨基酸的蛋白结构域，其识别乙酰化赖氨酸残基。如上文所讨论的，布罗莫结构域是赖氨酸乙酰化的表观遗传读取器，它转导由乙酰化赖氨酸残基携带的信号并将其转化为表型。布罗莫结构域已经被牵涉于包括但不限于癌症和多发性硬化的多种疾病中具有作用。

如上所述，本文描述了可以调节布罗莫结构域以及额外末端的(bromodomain andextraterminal)(BET)布罗莫结构域家族和布罗莫结构域蛋白(bromodomain protein)(例如BRD2、BRD3、MRD4和BRDT)的活性的化合物及其制剂。本文还描述了使用本文所描述的化合物及其制剂治疗和/或预防疾病或紊乱的方法。在检查以下附图、详细描述和实施例后，本公开内容的其他组合物、化合物、方法、特征和优点对于本领域普通技术人员将是明显的或将变得明显。意图所有这样的另外的组合物、化合物、方法、特征和优点被包括在本说明书中，并且在本公开内容的范围内。

基于吡啶酮的化合物

本文描述了基于吡啶酮的化合物，在一些方面中，该基于吡啶酮的化合物可以调节布罗莫结构域蛋白(BRD)和/或布罗莫结构域和额外末端(BET)布罗莫结构域家族的活性。在一些方面中，本文描述的基于吡啶酮的化合物和/或其衍生物可以抑制或降低BRD蛋白和/或BET蛋白的活性。

在一些方面中，化合物可以是根据式I

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式II：

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式III

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式IV

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式V

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式VI

其中X可以选自C或N，

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式VII

其中X可以选自以下的组：–O-、-C(O)-、-N(R

其中R

其中R

其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式VIII

其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式IX，

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式X

其中每一个X可以各自独立地选自C或N，

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式XI

其中R

其中R

其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式XII

其中R

其中R

其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式XIII

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式XIV

其中R

其中R

其中R

其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式XV

其中R

其中R

其中R

并且其中X可以是C或N。

在一些方面中，化合物可以是根据式XVI

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式XVII

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式XVIII

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式XIX

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式XX

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式XXI

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式XXII，

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式XXIII，

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是根据式XXIV

其中R

其中R

其中X可以是C或N。

在一些方面中，化合物可以是根据式XXV

其中R

其中R

其中R

并且其中X

在方面中，本文描述了根据式XXV的化合物

其中R

其中R

其中R

其中X

在一些方面中，根据式XXV的化合物可以选自以下的组：(70)、(71)、(72)、(73)、(74)、(126)、(130)、(131)和(132)。

在一些方面中，化合物可以是根据式XXIV

其中R

其中R

其中X可以是C或N。

在一些方面中，根据式XXV的化合物可以选自以下的组：(22)、(23)、(30)和(31)。

在一些方面中，化合物可以是根据式XXVI

其中R

其中R

其中X可以是任选地存在的，并且当存在时，可以选自-O-、-C(O)-、-N(R

R

其中R

其中R

其中R

其中R

并且其中R

在一些方面中，化合物可以是如表1中示出的化合物(1)-(132)中的任何一种。在一些方面中，化合物可以是化合物(2)、化合物(10)、化合物(22)、化合物(23)、化合物(30)、化合物(31)、化合物(70)、化合物(71)、化合物(72)、化合物(73)、化合物(74)、化合物(126)、化合物(130)、化合物(131)或化合物(132)中的任何一种。在一些方面中，化合物可以是化合物(2)、化合物(10)、化合物(22)、化合物(23)、化合物(30)或化合物(31)中的任何一种。在一些方面中，化合物可以是化合物(3)、化合物(7)、化合物(12)、化合物(13)、化合物(14)、化合物(15)、化合物(16)、化合物(17)、化合物(18)、化合物(19)或化合物(20)中的任何一种。在一些方面中，化合物可以是化合物2或化合物10中的任何一种。在一些方面中，化合物可以是化合物(1)、化合物(4)、化合物(5)、化合物(6)、化合物(8)、化合物(9)或化合物(11)中的任何一种。在一些方面中，化合物可以是化合物(70)、化合物(71)或化合物(72)中的任何一种。在一些方面中，化合物可以是化合物(73)或化合物(74)中的任何一种。在一些方面中，化合物可以是化合物(126)、化合物(130)、化合物(131)或化合物(132)中的任何一种。在一些方面中，化合物可以是(24)、(25)、(26)、(32)、(29)、(34)或(35)。

在一些方面中，游离化合物或其药物制剂(本文别处更详细讨论的)可以具有小于0.001μM、小于0.01μM、小于0.1μM、小于1μM、小于3μM和/或小于5μM的IC

本文描述的化合物可以通过使用本领域通常已知的技术和方法来制备。

在一些方面中，基于吡啶酮的化合物和/或其衍生物可以特异性地结合布罗莫结构域。在一些方面中，基于吡啶酮的化合物和/或其衍生物可以特异性地结合BRD蛋白或BET蛋白。在一些方面中，基于吡啶酮的化合物和/或其衍生物可以特异性地结合BRD蛋白或BET蛋白的布罗莫结构域。在一些方面中，基于吡啶酮的化合物和/或其衍生物可以调节BRD蛋白和/或BET蛋白的活性。在一些方面中，基于吡啶酮的化合物和/或其衍生物可以降低、抑制和/或消除BRD蛋白或BET蛋白的活性。在一些方面中，基于吡啶酮的化合物和/或其衍生物可以特异性地结合BRD蛋白和/或BET蛋白，并且可以调节BRD蛋白和/或BET蛋白的活性。在一些方面中，基于吡啶酮的化合物和/或其衍生物可以特异性地结合BRD蛋白和/或BET蛋白，并且可以降低、抑制和/或消除BRD蛋白和/或BET蛋白的活性。在一些方面中，基于吡啶酮的化合物和/或其衍生物的这些功能性可以在包括在如本文别处所描述的药物制剂中时被保持。

药物制剂

本文所描述的基于吡啶酮的化合物(例如具有根据式I-XX中的任何一个的结构的任何化合物或本文所描述的任何其他的化合物或式)可以作为成分诸如活性成分被包括在药物制剂中，所述药物制剂可以包括但不限于任何药物制剂和/或其衍生物(例如，诸如其药学上可接受的盐及其前药)。因此，还描述了包含本文所描述的化合物中的一种或更多种和/或其药学上可接受的盐和/或前药的药物制剂。合适的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、盐酸盐、溴化物、氢溴酸盐、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、萘磺酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、邻苯二甲酸盐和双羟萘酸盐。药物制剂可以包含一种或更多种基于吡啶酮的化合物的外消旋混合物。药物制剂可以包含对映异构体上纯的量的基于吡啶酮的化合物。本文所描述的药物制剂可以包含有效量的本文所描述的基于吡啶酮的化合物中的任何一种或更多种。

本文所描述的药物制剂可以被施用至有相应需要的受试者。在一些方面中，受试者可能患有或被怀疑患有癌症或其他疾病，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑和/或神经退行性疾病。

药学上可接受的载体和辅助成分及辅助剂

含有一定量的本文所描述的基于吡啶酮的化合物(例如，具有根据式1-XX中的任何一个或本文所描述的任何其他式的结构的化合物)和/或其衍生物的药物制剂还可以包含药学上可接受的载体。合适的药学上可接受的载体包括但不限于水、盐溶液、醇、阿拉伯胶、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物诸如乳糖、直链淀粉或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、芳香油(perfume oil)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，这些载体不与活性组合物有害地反应。

本文所描述的药物制剂及其衍生物可以被灭菌，并且如果需要，可以与辅助剂混合，所述辅助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味物质和/或芳香物质及类似物，这些辅助剂不与活性化合物有害地反应。

除了一定量诸如有效量的本文所描述的基于吡啶酮的化合物和/或其衍生物之外，药物制剂还可以包含有效量的一种或更多种辅助活性剂，包括但不限于反义或RNA干扰分子、化学治疗剂或抗肿瘤剂、激素、抗生素、抗病毒剂、免疫调节剂、抗恶心药(antinausea)、疼痛改善化合物(pain modifying compound)(诸如阿片类)、抗炎剂、退热药(antipyretic)、抗生素和/或抗体或其片段。

在一些方面中，辅助活性剂是常规的化学治疗剂或其药物制剂。化学治疗剂可以包括白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌、乌瑞替哌、六甲蜜胺、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲基三聚氰胺、苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlornaphazine)、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸甲氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺、尿嘧啶氮芥、卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、阿克拉霉素、放线菌素F(1)、氨茴霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、卡柔比星、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素、更生霉素、柔红霉素、道诺霉素、6-重氮-5-氧代-1-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、普卡霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星、二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、氟尿嘧啶、替加氟、L-天冬酰胺酶、阿法链道酶(pulmozyme)、醋葡醛内酯、醛磷酰胺糖苷、氨基乙酰丙酸、安吖啶、倍曲布西(bestrabucil)、比生群、卡铂、顺铂、地磷酰胺、秋水仙胺、亚丝醌、依氟鸟氨酸、依利醋铵(elliptinium acetate)、依托格鲁、依托泊苷、氟他胺、硝酸镓、羟基脲、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、白细胞介素-2、香菇多糖、氯尼达明、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌达醇、二胺硝吖啶(nitracrine)、喷司他丁、蛋氨氮芥(phenamet)、吡柔比星、鬼臼酸、2-乙基酰肼、丙卡巴肼、雷佐生(razoxane)、西索菲兰(sizofiran)、锗螺胺(spirogermanium)、紫杉醇、他莫昔芬、替尼泊苷、细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)、三亚胺醌、2,2',2”-三氯三乙胺、乌拉坦(urethan)、长春花碱、长春新碱、长春地辛及其组合。

基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或辅助活性剂的有效量

包括在药物制剂或其衍生物中的基于吡啶酮的化合物的量可以是有效量。在包括辅助活性剂的情况下，包括在药物制剂或其衍生物中的量可以是辅助活性剂的有效量。包含在药物制剂中的基于吡啶酮的化合物(例如，具有根据式I-XX中的任何一个或本文所描述的任何其他式的结构的化合物)或其衍生物的有效量可以在从约0.001微克至约1000克的范围内。在一些方面中，化合物和/或其衍生物的有效量可以在从约0.001微克至约0.01微克的范围内。在其他方面中，化合物和/或其衍生物的有效量可以在从约0.01微克至约0.1微克的范围内。在另外的方面中，化合物和/或其衍生物的有效量可以在从约0.1微克至约1.0克的范围内。在又另外的方面中，化合物和/或其衍生物的有效量可以在从约1.0克至约10克的范围内。在其他方面中，化合物和/或其衍生物的有效量可以在从约10克至约100克的范围内。在还其他方面中，化合物和/或其衍生物的有效量可以在从约100克至约1000克的范围内。所施用的量可以基于基于吡啶酮的化合物或其衍生物的游离形式或盐形式来计算。

在其中将辅助活性剂与基于吡啶酮的化合物或其衍生物一起包括在药物制剂中的方面中，辅助活性剂的有效量将取决于例如辅助活性剂和/或基于吡啶酮的化合物的量而变化。在一些方面中，辅助活性剂的有效量可以在从0.001微克至约1000克的范围内。在其他方面中，辅助活性剂的有效量可以在从约0.01IU至约1000IU的范围内。在另外的方面中，辅助活性剂的有效量可以在从0.001mL至约1000mL的范围内。在又其他方面中，辅助活性剂的有效量可以在总药物制剂的从约0％w/w至约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％至约90％或更多w/w、v/v或w/v的范围内。

辅助活性剂可以被包括在与基于吡啶酮的化合物相同的药物制剂中，或者可以作为独立的化合物或药物制剂存在，该独立的化合物或药物制剂可以与基于吡啶酮的化合物、其衍生物或其药物制剂同时地、同期地(contemporaneously)或依次地施用至受试者。在其中辅助活性剂是与基于吡啶酮的化合物分离的独立的化合物或药物制剂的方面中，辅助活性剂的有效量可以取决于所使用的辅助活性剂而变化。在这些方面中的一些方面中，辅助活性剂的有效量可以在从0.001微克至约1000克的范围内。在其他方面中，辅助活性剂的有效量可以在从约0.01IU至约1000IU的范围内。在另外的方面中，辅助活性剂的有效量可以在从0.001mL至约1000mL的范围内。所施用的量可以基于辅助活性剂的游离形式或盐形式来计算。

剂型

在一些方面中，本文所描述的药物制剂或其衍生物可以呈一种剂型。剂型可以被施用至有相应需要的受试者。在一些方面中，有相应需要的受试者患有或被怀疑患有癌症或其他疾病，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑和/或神经退行性疾病。

剂型可以适于通过任何合适的途径的施用。合适的途径包括但不限于口服(包括含服或舌下)、直肠、眼内、吸入、鼻内、局部(包括含服、舌下或透皮)、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、鼻间(internasal)和皮内。这样的制剂可以通过本领域已知的任何方法来制备。

适于口服施用的剂型可以是离散剂量单位，诸如胶囊、丸剂(pellet)或片剂、粉剂或颗粒剂、在含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮液；可食用的泡沫或搅打奶油甜食(whip)，或水包油液体乳液或油包水液体乳液。在一些方面中，适于口服施用的药物制剂还包括一种或更多种使药物制剂调味、保存、着色或帮助分散的剂。制备用于口服施用的剂型还可以呈液体溶液的形式，该液体溶液可以作为泡沫、喷雾剂或液体溶液递送。口服剂型可以被施用至有相应需要的受试者。在一些方面中，有相应需要的受试者可能患有或被怀疑患有癌症或其他疾病，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑和/或神经退行性疾病。

在适当的情况下，本文描述的剂型可以被微囊化。剂型还可以被制备为延长或维持任何成分的释放。在一些方面中，化合物或其衍生物是其释放被延迟的成分。在其他方面中，辅助成分的释放被延迟。用于延迟成分的释放的合适方法包括但不限于，将成分包衣或包埋在聚合物、蜡、凝胶及类似物的材料中。延迟释放剂量制剂可以如标准参考文献中所描述进行制备，标准参考文献诸如“Pharmaceutical dosage form tablets,”编著Liberman等人(New York,Marcel Dekker,Inc.,1989)，“Remington–The science and practice ofpharmacy”,第20版,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2000，以及“Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems”,第6版,Ansel等人,(Media,PA:Williams和Wilkins,1995)。这些参考文献提供关于用于制备片剂和胶囊以及片剂和丸剂、胶囊和颗粒剂的延迟释放剂型的赋形剂、材料、设备和工艺的信息。延迟释放可以是从约一小时至约3个月或更长的任何时间。

合适的包衣材料的实例包括但不限于，纤维素聚合物，诸如邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物，以及以商品名

包衣可以在具有或不具有水不溶性/水溶性非聚合物赋形剂的情况下用不同比率的水溶性聚合物、水不溶性聚合物和/或pH依赖性聚合物形成，以产生期望的释放概况。包衣对剂型(基质剂型或简单剂型)进行，所述剂型包括但不限于片剂(压制片剂，具有或不具有包衣珠)、胶囊(具有或不具有包衣珠)、珠、颗粒组合物、配制为但不限于悬浮液形式或配制为喷洒剂型的“按原样的成分”。

在适当的情况下，本文描述的剂型可以是脂质体。在这些方面中，化合物、其衍生物、辅助活性成分和/或其药学上可接受的盐被并入到脂质体中。在一些方面中，化合物、其衍生物、辅助活性成分和/或其药学上可接受的盐被整合到脂质体的脂质膜中。在其他方面中，化合物、其衍生物、辅助活性成分和/或其药学上可接受的盐被包含在脂质体的水相中。在其中剂型是脂质体的方面中，药物制剂因此是脂质体制剂。脂质体制剂可以被施用至有相应需要的受试者。在一些方面中，有相应需要的受试者可能患有或被怀疑患有癌症或其他疾病，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑和/或神经退行性疾病。

适于局部施用的剂型可以被配制为软膏、乳膏、悬浮液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。在用于治疗眼睛或其他外部组织例如口或皮肤的一些方面中，药物制剂作为局部软膏或乳膏被应用。当配制成软膏时，化合物、其衍生物、辅助活性成分和/或其药学上可接受的盐可以与石蜡的软膏基质或水混溶的软膏基质一起配制。在其他方面中，活性成分可以与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起配制成乳膏。适于在口中局部施用的剂型包括锭剂(lozenge)、糖锭剂(pastille)和漱口剂。

适于鼻施用或吸入施用的剂型包括气雾剂、溶液、悬浮液滴剂(suspensiondrop)、凝胶或干粉。在一些方面中，适于吸入的剂型中的化合物、其衍生物、辅助活性成分和/或其药学上可接受的盐呈通过微粉化获得或可获得的粒度减小的形式。在一些方面中，尺寸减小的(例如微粉化的)化合物或其盐或溶剂化物的粒度由如通过本领域已知的适当方法所测量的约0.5微米至约10微米的D

在一些方面中，剂型是适合于通过吸入施用的气雾剂制剂。在这些方面中的一些方面中，气雾剂制剂包含化合物、其衍生物、辅助活性成分和/或其药学上可接受的盐、药学上可接受的含水或非含水溶剂的溶液或细悬浮液。气雾剂制剂可以在密封容器中以无菌形式以单剂量或多剂量的量呈现。对于这些方面中的一些方面，密封容器是装有计量阀的单剂量或多剂量鼻分配器或气雾剂分配器(例如定量吸入器)，预期该分配器在容器的内容物已经耗尽后被处置。

在气雾剂剂型被包含在气雾剂分配器中的情况下，分配器包含在压力下的合适的推进剂，诸如压缩空气、二氧化碳或包括但不限于氢氟烃的有机推进剂。在其他方面中，气雾剂制剂剂型被包含在泵雾化器中。加压气雾剂制剂还可以包含化合物、其衍生物、辅助活性成分和/或其药学上可接受的盐的溶液或悬浮液。在另外的方面中，气雾剂制剂还包含所并入的助溶剂和/或改性剂，以改善例如制剂的稳定性和/或味道和/或细颗粒质量特性(量和/或概况)。气雾剂制剂的施用可以是每天一次或每天若干次，例如每天2次、3次、4次或8次，其中每次递送1剂、2剂或3剂。气雾剂制剂可以被施用至有相应需要的受试者。在一些方面中，有相应需要的受试者可能患有或被怀疑患有癌症或其他疾病，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑和/或神经退行性疾病。

对于一些适合于和/或适于吸入施用的剂型，药物制剂是干粉可吸入制剂。除了化合物、其衍生物、辅助活性成分和/或其药学上可接受的盐之外，这样的剂型可以包含粉剂基质诸如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇和/或淀粉。在这些方面中的一些方面中，化合物、其衍生物、辅助活性成分和/或其药学上可接受的盐呈粒度减小的形式。在另外的方面中，性能改性剂诸如L-亮氨酸或另一种氨基酸、八乙酸纤维二糖酯和/或硬脂酸的金属盐诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙。

在一些方面中，气雾剂制剂被布置成使得气雾剂的每个定量剂量包含预定量的活性成分，诸如本文所描述的基于吡啶酮的化合物中的一种或更多种。

适于阴道施用的剂型可以作为阴道栓剂、卫生棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂制剂呈现。适于直肠施用的剂型包括栓剂或灌肠剂。阴道制剂可以被施用至有相应需要的受试者。在一些方面中，有相应需要的受试者可能患有或被怀疑患有癌症或其他疾病，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑和/或神经退行性疾病。

适于肠胃外施用和/或适于注射的剂型可以包括含水和/或非含水的无菌注射溶液，该无菌注射溶液可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、致使组合物与受试者的血液等渗的溶质；以及含水和非含水的无菌悬浮液，该无菌悬浮液可以包含悬浮剂和增稠剂。适于肠胃外施用的剂型可以以单一单位剂量容器或多单位剂量容器(包括但不限于密封的安瓿或小瓶)呈现。剂量可以被冻干并且在施用前重悬在无菌载体中以重构该剂量。在一些方面中，即时(extemporaneous)注射溶液和悬浮液可以由无菌粉剂、颗粒剂和片剂来制备。肠胃外制剂可以被施用至有相应需要的受试者。在一些方面中，有相应需要的受试者可能患有或被怀疑患有癌症或其他疾病，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑和/或神经退行性疾病。

对于一些方面，剂型包含每单位剂量预定量的化合物和/或其衍生物。在方面中，化合物或其衍生物的预定量是用于治疗、预防或减轻癌症或其他疾病的一种或更多种症状的化合物和/或其衍生物的有效量，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑和/或神经退行性疾病。在其他方面中，化合物和/或其衍生物的预定量可以是活性成分的有效量的适当的一部分。因此，这样的单位剂量可以每天施用一次或多于一次(例如，每天1次、2次、3次、4次、5次、6次或更多次)。这样的药物制剂可以通过本领域熟知的任何方法来制备。

化合物(例如，具有根据式I-XX中的任何一个的结构的化合物或本文提供的任何其他式或化合物)及其衍生物诸如盐，可以经由本领域普通技术人员通常已知的许多方法和如本文别处提供的其他方法合成。本公开内容不意图受合成本文所描述的化合物的特定方法所限制。技术人员将认识到合成本文所描述的化合物的另外的方法。

本文所描述的化合物，包括式(I)的化合物和具体实例，可以通过方案1-7中描绘的反应方案中的方法来制备。

任何量的本文所描述的基于吡啶酮的化合物(例如，具有根据式I-XX中的任何一个的结构的化合物或本文提供的任何其他式或化合物)及其衍生物以及其药物制剂可以每天、每周、每月或每年一次或更多次施用至有相应需要的受试者。在一些方面中，所施用的量是基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂的有效量。例如，基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂可以以总日剂量被施用。总日剂量可以以每天单一剂给予。在其他方面中，总日剂量可以每天经多剂施用，其中每剂可以包含待施用的总日剂量的一部分(亚剂量)。在一些方面中，每天递送的剂的量可以是2、3、4、5、6或更多。在另外的方面中，基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂可以每周一次或更多次诸如每周1次、2次、3次、4次、5次或6次施用至受试者。在其他方面中，基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂每月一次或更多次诸如每月1次、2次、3次、4次至5次或更多次施用至受试者。在还另外的方面中，基于吡啶酮的化合物、其衍生物、其药物制剂可以每年一次或更多次诸如每年1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次至11次或更多次施用至受试者。

在一些方面中，基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂可以被施用至的有相应需要的受试者可能患有或被怀疑患有癌症或其他疾病，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑和/或神经退行性疾病。

在一些方面中，基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂可以被用作与一种或更多种其他辅助活性剂或治疗模式一起的共同疗法或组合疗法。在一些方面中，基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂可以与常规的化学治疗剂或其药物制剂、放射和/或其他癌症治疗模式同时地、同期地和/或依次地施用。

在其中基于吡啶酮的化合物、其衍生物、其药物制剂、另外的治疗剂和/或辅助活性剂或其药物制剂和/或其他治疗模式中的多于一种被依次地施用至受试者的方面中，依次施用可以在时间上接近或在时间上远离。例如，第二化合物、第二制剂或其他治疗剂或治疗模式的施用可以在施用第一剂之后的几秒或几分钟(多至约1小时)内发生(在时间上接近)。在其他方面中，第二化合物、第二制剂、其他治疗剂和/或其他治疗模式的施用在施用所施用的第一剂之后多于一小时的一些其他时间发生。在一些方面中，基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂和/或其他治疗模式可以在施用辅助活性剂或治疗剂之前被首先施用。在一些方面中，基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂和/或其他治疗模式可以在施用辅助活性剂之后被施用。

本文所描述的基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂的量可以以每天在从约0.001mg至约1000mg的范围内的量施用，如根据游离或无盐的化合物计算的。在一些方面中，本文所描述的基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂的量可以在从0.001mg/kg体重至1000mg/kg体重的范围内。在一些方面中，本文所描述的基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂的量可以是约0.1mg/kg体重、0.5mg/kg体重、1mg/kg体重、2mg/kg体重、3mg/kg体重、4mg/kg体重、5mg/kg体重、6mg/kg体重、7mg/kg体重、8mg/kg体重、9mg/kg体重、10mg/kg体重、11mg/kg体重、12mg/kg体重、13mg/kg体重、14mg/kg体重、15mg/kg体重、16mg/kg体重、17mg/kg体重、18mg/kg体重、19mg/kg体重、20mg/kg体重、25mg/kg体重、50mg/kg体重至约100mg/kg体重。在一些方面中，当被认为是单一剂量或亚剂量的总和时，所施用的量是有效量。

本文所描述的基于吡啶酮的化合物、其衍生物和/或其药物制剂可以与如本文别处所讨论的一种或更多种其他辅助剂或治疗性化合物组合施用，或包括如本文别处所讨论的一种或更多种其他辅助剂或治疗性化合物。合适的辅助剂包括但不限于反义或RNA干扰分子、化学治疗剂、抗肿瘤剂、激素、抗生素、抗病毒剂、免疫调节剂、抗恶心药、疼痛改善化合物(诸如阿片类)、抗炎剂、退热药、抗生素和/或抗体或其片段。化合物和/或制剂和/或另外的治疗剂可以通过任何方便的途径以分离的或组合的药物制剂同时地或依次地施用。另外的治疗剂可以以其光学上纯的形式或其药学上可接受的盐被提供。

本文所描述的基于吡啶酮的化合物和/或其衍生物可以用于制造用于治疗和/或预防癌症或其他疾病的药物，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑和/或神经退行性疾病。本文所描述的基于吡啶酮的化合物和/或其衍生物可以用于治疗和/或预防癌症或其他疾病，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑和/或神经退行性疾病。

本文所描述的基于吡啶酮的化合物(例如，具有根据式I-XX中的任何一个的结构的化合物或本文所描述的任何其他化合物或式)、其衍生物、其药物制剂可以作为组合试剂盒呈现。如本文中所使用的，术语“组合试剂盒”或“成套试剂盒(kit of parts)”指的是本文所描述的任何化合物、其衍生物或药物制剂，以及用于包装、销售、营销(market)、递送和/或施用其中包含的元素的组合或单一元素诸如主要活性成分的任何另外的部件。这样的另外的部件包括但不限于包装、注射器、泡罩包装(blister package)、瓶子及类似部件。当包含在试剂盒中的一种或更多种组分(例如活性剂)被同时地施用时，组合试剂盒可以在单一药物制剂(例如片剂)中或在分离的药物制剂中包含活性剂。

当所述剂不被同时地施用时，组合试剂盒可以在分离的药物制剂中包含每种剂。分离的药物制剂可以被包含在试剂盒内的单个包装或分离的包装中。

在一些方面中，组合试剂盒还包括印刷在有形表达介质上或以其他方式包含在有形表达介质中的使用说明。该使用说明可以提供关于其中包含的化合物或药物制剂的含量的信息、关于其中包含的化合物或药物制剂的含量的安全信息、关于其中包含的化合物和/或药物制剂的剂量、使用适应症和/或推荐治疗方案的信息。在一些方面中，使用说明提供了将化合物、药物制剂或其盐施用至有相应需要的受试者的指导。有相应需要的受试者可能患有或被怀疑患有癌症或其他疾病，所述癌症或其他疾病的组蛋白修饰可以被调节以治疗和/或预防疾病和/或其症状，所述其他疾病可以包括但不限于关节炎、狼疮、肺动脉高压、心脏重塑和/或神经退行性疾病。

在一些方面中，除了基于吡啶酮的化合物、其衍生物或其药物制剂之外，试剂盒可以包括一种或更多种辅助活性剂。在一些方面中，辅助活性剂是常规的化学治疗剂或其药物制剂。化学治疗剂可以包括白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌、乌瑞替哌、六甲蜜胺、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲基三聚氰胺、苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺、尿嘧啶氮芥、卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、阿克拉霉素、放线菌素F(1)、氨茴霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、道诺霉素、6-重氮-5-氧代-1-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、普卡霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星、二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、氟尿嘧啶、替加氟、L-天冬酰胺酶、阿法链道酶、醋葡醛内酯、醛磷酰胺糖苷、氨基乙酰丙酸、安吖啶、倍曲布西、比生群、卡铂、顺铂、地磷酰胺、秋水仙胺、亚丝醌、依氟鸟氨酸、依利醋铵、依托格鲁、依托泊苷、氟他胺、硝酸镓、羟基脲、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、白细胞介素-2、香菇多糖、氯尼达明、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌达醇、二胺硝吖啶、喷司他丁、蛋氨氮芥、吡柔比星、鬼臼酸、2-乙基酰肼、丙卡巴肼、雷佐生、西索菲兰、锗螺胺、紫杉醇、他莫昔芬、替尼泊苷、细交链孢菌酮酸、三亚胺醌、2,2',2”-三氯三乙胺、乌拉坦、长春花碱、长春新碱、长春地辛及其组合。

实施例

现在已经大体上描述了本公开内容的方面，以下实施例描述本公开内容的一些另外的方面。虽然结合以下实施例以及对应的文字和附图来描述本公开内容的方面，但不意图将本公开内容的方面限制于该描述。相反，意图涵盖在本公开内容的方面的精神和范围内包括的所有的替代物、修改以及等同物。提出以下实施例，以便向本领域普通技术人员提供如何进行本文所公开和要求保护的方法以及如何使用本文所公开和要求保护的探针的完整的公开内容和描述。已经做出努力以确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些误差和偏差。除非另外指示，否则份是按重量计的份数(parts by weight)，温度是以℃计，并且压力是处于大气压或接近大气压。标准温度和标准压力被定义为20℃和1个大气压。

实施例1.

7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶：在0℃，向7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5.00g,33.8mmol)在50mL的DMF中的溶液添加NaH(2.0g,50mmol)。将所得到的溶液搅拌持续30min，并且然后添加MeI(9.6g,67.6mmol)。将反应在室温搅拌持续24小时。TLC(EtOAc/石油醚＝1/5)示出反应完成。将反应倾倒至200g的冰水中，用EtOAc萃取两次。将萃取物干燥并浓缩，以给出5.5g的7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其被用于下一步骤而不进一步纯化。

3-碘-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶：将7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5.5g)和NIS(7.0g,40.6mmol)在100mL的DMF中的溶液在室温搅拌持续24小时。TLC(EtOAc/石油醚＝1/3)示出反应完成。将反应倾倒至200mL水中，用EtOAc萃取两次。将萃取物干燥、浓缩并且通过柱(EtOAc/石油醚＝1/5)来纯化，以给出作为白色固体的(S-1)(4.5g,46.4％收率)。

7-甲氧基-1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶：在-78度，向(S-1)(4.3g,14.9mmol)在70mL的无水THF中的溶液逐滴添加n-BuLi(11.25mL,18mmol)。在此之后，在相同的温度添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(4.2g,22.5mmol)。将所得到的溶液在室温搅拌持续24小时。将反应通过30mL的NH

6-溴-1-(4-氟苄基)-4-硝基-1H-吲哚：将6-溴-4-硝基-1H-吲哚(400mg,1当量)和1-(溴甲基)-4-氟苯(1.5当量)、K

6-溴-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-4-胺：将6-溴-1-(4-氟苄基)-4-硝基-1H-吲哚(550mg,1当量)和Fe(10当量)在NH

N-(6-溴-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺酰胺：在0℃，向6-溴-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-4-胺(180mg,1当量)和吡啶(3mL)的溶液添加MsCl(2当量)，并且在RT搅拌持续2h。TLC示出反应完成。将混合物浓缩，并且残余物用硅胶柱(EtOAc/石油醚＝1/1)纯化，以给出作为浅黄色固体的目标(N-(6-溴-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺酰胺，200mg)。

N-(1-(4-氟苄基)-6-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺酰胺：将N-(6-溴-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺酰胺(200mg,1当量)、(S-2)(1.1当量)、K

N-(1-(4-氟苄基)-6-(7-羟基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺酰胺：将化合物N-(1-(4-氟苄基)-6-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺酰胺溶解在乙腈中(1.0M)，然后将碘化钠(1.6当量)添加至溶液，随后缓慢添加三甲基氯硅烷(1.6当量)并且逐滴添加水(0.5当量)。将稠的浆料加热至50℃持续3h。将反应混合物冷却至室温，并且逐滴添加水。将溶液保持持续1h，随后真空过滤。固体用冷的乙酸乙酯洗涤并且在真空下干燥，以产生70％期望的产物。

示例性NMR光谱

N-(1-(4-氟苄基)-6-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺酰胺

N-(1-(4-氟苄基)-6-(7-羟基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺酰胺

6-溴-1-(二(吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲哚：将6-溴-4-硝基-1H-吲哚(400mg,1当量)和2,2'-(溴亚甲基)联吡啶(1.5当量)、K

6-溴-1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-4-硝基-1H-吲哚：在0℃，向6-溴-1-(二(吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲哚(500mg)在THF中的溶液相继地添加t-BuOK(2.2当量)和MeI(3当量)。在添加之后移除冰浴。将溶液在RT搅拌持续2小时。添加水以猝灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且经无水Na

6-溴-1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-4-胺：在RT，向6-溴-1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-4-硝基-1H-吲哚(450mg)在EtOH中的溶液添加铁粉(5当量)和饱和的氯化铵。将反应回流持续2小时，并且然后冷却至室温。将混合物过滤以获得澄清溶液，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并且经无水Na

N-(6-溴-1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-4-基)乙酰胺：在0℃，向6-溴-1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-4-胺(350mg)在吡啶中的溶液添加AcCl。在添加之后移除冰浴。将溶液在RT搅拌持续3小时。添加水以猝灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且经无水Na

N-(1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)乙酰胺：将N-(6-溴-1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-4-基)乙酰胺(300mg,1当量)、Pd(dppf)

N-(1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(7-羟基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)乙酰胺：将N-(1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)乙酰胺(250mg,1当量)、TMSCl(1.6当量)、NaI(1.6当量)和H

示例性NMR光谱

N-(1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)乙酰胺

N-(1-(1，1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(1-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)乙酰胺

N-(6-溴-1-(1，1-二(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-4-基)乙烷磺酰胺：在0℃，向6-溴-1-(1，1-二(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-4-胺(400mg)在吡啶中的溶液添加EtSO

N-(1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)乙烷磺酰胺：将N-(6-溴-1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-4-基)乙烷磺酰胺(250mg,1当量)、Pd(dppf)

N-(1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(7-羟基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)乙烷磺酰胺：将N-(1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)乙烷磺酰胺(200mg,1当量)、TMSCl(1.6当量)、NaI(1.6当量)和H

示例性NMR光谱

N-(1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)乙烷磺酰胺

6-溴-1-(二(吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯：1)在0℃，向6-溴-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(660mg，1当量)在DMF(8mL)中的溶液添加60％NaH(125mg，1.2当量)，并且搅拌持续30分钟。然后添加二吡啶基甲基溴(780mg，1.2当量)，并且将反应在80℃加热持续6小时。TLC示出反应完成。将混合物浓缩，并且残余物用硅胶柱(EtOAc/石油醚＝1/1)纯化，以给出作为浅灰色固体的6-溴-1-(二(吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(662mg)。

6-溴-1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯：2)在RT，向6-溴-1-(二(吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(662mg,1当量)在THF(6mL)中的溶液添加MeI(0.3mL,3当量)和t-BuOK(444mg,2.3当量)，并且搅拌持续2小时。TLC示出反应完成。将混合物浓缩，并且残余物用硅胶柱(EtOAc/石油醚＝1/1)纯化，以给出作为浅黄色固体的6-溴-1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(436mg)。

1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯：3)将6-溴-1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(130mg,1当量)、(S-2)(104mg,1.2当量)、K

1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯：4)将化合物1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(56mg,1当量)溶解在乙腈中(1.0M)，然后将碘化钠(1.6当量)添加至溶液，随后缓慢添加三甲基氯硅烷(1.6当量)并且逐滴添加水(0.5当量)。将稠的浆料加热至50℃持续2小时。将反应混合物冷却至室温，并且添加水以猝灭反应。将溶液浓缩，并且残余物用硅胶柱(EtOAc/石油醚＝1/1)纯化，以给出作为浅黄色固体的产物1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(30mg)。

3-(1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-6-基)-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮：5)在-78℃，向1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(30mg,1当量)在THF(2mL)中的溶液添加MeLi(1.6M,0.43mL,10当量)并且搅拌持续1小时，并且然后在RT搅拌持续另外1小时。TLC示出反应完成。将混合物浓缩，并且残余物用制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化，以给出作为浅黄色固体的3-(1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-6-基)-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮)(7.3mg)。

实施例2.氟维司群耐受性乳腺癌细胞活力测定

对于细胞增殖测定，将氟维司群耐受性的MCF7:5C-FR细胞以约2000个/孔至约2500个/孔接种在96孔板中。第二天，将化合物以从3nM至10μM的期望的系列浓度添加至细胞。最终0.1％(v/v)DMSO被用作媒介物对照，并且1μM JQ1被用作阳性。细胞在正常培养条件中生长持续120小时。然后将Hoechst 33342染料以5μg/ml的最终浓度添加至每个孔，并且放回到在37℃的培养箱持续90min。将板在孵育之后立即用Celigo(NexcelcomBiocesnse)使用DAPI通道扫描核的荧光，并且细胞数目通过Celigo软件的分析功能来计数。针对媒介物对照归一化的细胞数目被用于代表细胞增殖。结果在表2中展现。N.D.＝未确定

图1示出了可以证明化合物(23)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。图2示出了可以证明化合物(20)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。图3示出了可以证明化合物(21)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。图4示出了可以证明化合物(22)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。图5示出了可以证明化合物(2)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。图7示出了可以证明化合物(70)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。图8示出了可以证明化合物(71)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。图9示出了可以证明化合物(72)在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图。图10示出了可以证明化合物(70)与其他临床基准BET抑制剂(包括BMS-98615、ABBV-075、AVR-771、AZD-5153、I-BET-762和JQ1)相比，在氟维司群耐受性的MCF-7:CFR乳腺癌细胞模型中的生长抑制的图，示出了化合物(70)的优异效力。图11示出了一组照相图像，其可以证明化合物(70)在抑制氟维司群耐受性的MCF-7:CFR的3D球体的生长中的效力；在该测定中，化合物(70)比JQ1和AZD-5153更有效。

实施例3.TR-FRET BRD4结合测定。

根据制造商的使用说明，通过分别使用Cayman BRD4布罗莫结构域1TR-FRET测定试剂盒或Cayman BRD4布罗莫结构域2TR-FRET测定试剂盒(项目号600520,600530,MI,USA)测量BRD4布罗莫结构域1和/或BRD4布罗莫结构域2结合活性。简言之，将化合物连续稀释到具有不超过8％DMSO的1X TR-FRET测定缓冲剂中，并且所测试的最终浓度被分布为从1nM至10μM，具有不超过2％DMSO。(+)JQ-1被用作阳性对照。将对照或化合物用布罗莫结构域(1或2)铕螯合物在384孔板中在室温预孵育持续15min(避光)。然后将重组的BRD4布罗莫结构域配体/APC受体混合物添加至每个孔，并且在室温孵育持续1小时。该板用粘合性铝密封件密封，以防止光漂白。然后，该板使用100μs延迟和500μs读取窗口，通过在340nm离开孔并在620nm和670nm读取发射而以时间分辨格式读取。数据分析使用670nm发射/620nm发射的TR-FRET比率进行。结果在表3中展示出。

实施例4.化合物70的Bromoscan测定

BROMOscan是由DiscoverX提供的布罗莫结构域抑制剂结合平台，该结合平台测量化合物和一组布罗莫结构域蛋白之间的相互作用。化合物(70)在bromoscan中测试，其示出针对BET家族蛋白的强结合选择性。数据总结在图6中，并且K