用于刺激迷走神经的植入式刺激设备的控制系统

摘要

本发明涉及一种用于控制通过植入刺激设备向迷走神经递送电脉冲或电磁脉冲的部件套件和方法。所述部件套件包括：(a)植入式刺激设备(10)，所述植入式刺激设备包括；袖带电极/光极，所述袖带电极/光极用于耦合到要治疗的患者的迷走神经(Vn)；‑封装单元(50)，所述封装单元适合于在与迷走神经耦合单元(60)分离的位置处皮下植入并包围能量脉冲发生器(51s)，所述能量脉冲发生器用于递送电能脉冲或光能脉冲，并通过一个或多个电导体(41e)和/或光纤(41f)耦合到所述袖带电极/光极，(b)外部控制器设备(100)，所述外部控制器设备包括；‑喉部电极(161)，所述喉部电极适合于耦合到患者的喉部区域(Lx)以在所述喉部区域处测量喉部电活动，所述喉部电极耦合到‑外部控制单元(150)，所述外部控制单元包括，‑设置单元(151)，所述设置单元用于输入控制能量脉冲的控制脉冲参数，‑外部发射器(153e)，所述外部发射器被配置用于向所述植入控制器(54)发送信号，以向所述袖带电极/光极递送由在所述设置单元中输入的所述控制脉冲参数定义的一个或多个控制能量脉冲，以及‑指示所述喉部电活动的强度的视觉显示(155)或声学显示(157)。

说明书

技术领域

本发明属于有源植入式医疗设备(AIMD)领域，用于涉及包围在封装单元中的能量脉冲发生器与迷走神经之间传输电脉冲或光脉冲(＝能量脉冲)的医疗治疗。更具体地，本发明涉及一种部件套件和一种方法，用于确定一组满意的能量脉冲控制参数，从而确保这种能量脉冲有效地激活迷走神经。一旦确定了一组满意的控制参数，就可以从该组满意的控制参数得出一组治疗参数。本发明包括能够与植入的医疗设备通信的外部控制器设备，该外部控制器设备包括能够记录控制刺激脉冲递送到迷走神经之后喉部区域的电活动的喉部电极单元。

发明背景

几十年来，有源植入式医疗设备(AIMD)已经用于治疗多种疾病，特别是神经系统疾病。AIMD的类型包括神经刺激器，神经刺激器向神经(比如迷走神经)递送电脉冲以用于治疗比如癫痫、克罗恩病、肥胖症、帕金森氏病、以及甚至抑郁症等多种神经系统疾病。用于刺激迷走神经的AIMD总体上包括被适配用于将电极(61)或光极(62)耦合到迷走神经的迷走神经耦合单元。能量脉冲的递送需要能量脉冲发生器，该能量脉冲发生器由电源供电并由植入的控制器控制。由于它们的大小，通常无法将所有这些部件放置成与迷走神经耦合位置紧密靠近。由于这个原因，刺激植入物一般分为两个单独的部件：一方面是包括在迷走神经耦合单元(60)中并被植入且直接耦合到迷走神经的电极或光极，并且另一方面是封装在壳体(50h)中的能量(电能或光能)脉冲发生器(51s)，该壳体可以在距迷走神经一定距离处、通常是在锁骨下区域中植入。能量脉冲发生器与迷走神经耦合单元之间的能量传递由用于传导电能的电导体(41e)或用于传输光能的光纤(41f)来确保。

神经通常由神经纤维束组成。如果一根神经的至少一根神经纤维触发动作电位从而使动作电位沿其长度传播，则该神经被刺激脉冲激活。动作电位由神经纤维膜的局部去极化来触发。膜电位迅速上升和下降，导致相邻位置以类似方式去极化。这种去极化然后沿着神经纤维传播。当几根神经纤维被激活时，在该神经内传播的所有这些动作电位的总和被称为复合动作电位。

激活阈值被定义为定义刺激脉冲的一组参数值，其中，当所述组中的任何参数的所有值大于或等于对应参数的阈值时，神经被激活，并且其中，当所述组中的任何参数的所有值低于对应参数的阈值时，神经不被激活。

如图1中所展示的，本发明涉及AIMD，该AIMD包括：

·封装单元(50)，该封装单元包括包围电源(52)的壳体(50h)、被称为植入控制器(54)的任何模拟和/或数字电路、以及用于生成电流或电压控制的电脉冲或光脉冲的能量脉冲发生器(51s)，

·迷走神经耦合单元(60)，该迷走神经耦合单元包括适合于植入且直接耦合到迷走神经上的一个或多个电极和/或光极，以及

·植入能量传递单元(41)，该植入能量传递单元包括用于在封装单元与迷走神经耦合单元之间传递能量脉冲的一个或多个电导体(41e)和/或光纤(41f)。

在其最简单的形式中，用于向迷走神经耦合单元(60)递送能量脉冲的封装单元(50)总体上包括由电源(52)(比如电池)供电的能量脉冲发生器(51s)和植入控制器(54)，该植入控制器用于控制由能量脉冲发生器来递送能量脉冲的一组参数，包括但不限于强度(I1，I2)、持续时间(d1，d2)、数量(N)和递送频率(f1，f2)、脉冲形状等。上述元件被放置在壳体(50h)中(参见图2(a)和图2(b))。

迷走神经耦合单元(60)总体上采用袖带电极或光极的形式，包括被成形为包裹迷走神经(Vn)的一部分的圆筒形袖带的绝缘支撑片。可以在圆筒形袖带的内表面处布置彼此分离的两个电极(61)，从而在绝缘支撑片包裹迷走神经时与迷走神经形成电路。可以提供第三电极以减少杂散电流并使电流集中在迷走神经的被袖带电极包裹的部分内。

近年来，用光能治疗组织已经显示出令人鼓舞的治疗疾病的潜力，无论是支持光遗传学领域还是使用直接红外光。对于组织的这种光治疗，可以使用所谓的光极(62)。光极可以是将光束聚焦到组织的精确区域上的光发射器，也可以是光传感器，感测由光发射器发出的反射、透射或散射光束。可以以与上文讨论的电极类似的方式由电流为光发射器供电。光极可以面向开口耦合到的绝缘支撑片，从而允许在袖带光极包裹迷走神经时与迷走神经光学接触。

AIMD的植入包括以下步骤。外科医生切开包括迷走神经的区域并将迷走神经耦合单元耦合到迷走神经。在将迷走神经耦合单元植入迷走神经之前，迷走神经耦合单元通常电耦合或光耦合到包括一个或多个电导体和/或光纤的植入能量传递单元(41)的远端。植入能量传递单元的近端被驱动到封装单元的植入位置，比如在锁骨下区域中。封装单元可以以任何顺序植入并耦合到植入能量传递单元。

通过迷走神经刺激治疗癫痫的患者中，约有三分之一对该疗法没有反应。然而，在这三分之一的患者中，必须区分出迷走神经被激活但未产生期望治愈的患者与迷走神经尚未被激活的患者，这些患者的迷走神经未被激活是由于AIMD设备存在缺陷、非最佳植入操作、一组参数低于激活阈值或由于迷走神经受损。

一旦植入，必须确保由植入AIMD生成并传输到迷走神经的能量脉冲确实根据期望的治疗方案激活迷走神经。例如，取决于植入条件，第一强度的能量脉冲(V1)可能太低而无法充分激活迷走神经。因此，具有被编程用于递送第一强度的能量脉冲(V1)的植入AIMD的患者将不能得到满意的治疗，并且植入AIMD所需的侵入性操作将是无用的。迷走神经也可能因为受伤或受损而无法被激活，尽管能量脉冲被成功地递送到迷走神经。

相反，如果AIMD被编程用于递送强度远超过迷走神经的强度激活阈值的能量脉冲，则不仅消耗过多的能量，从而降低植入电池的寿命，而且还增加了损伤神经的风险。

例如，US 6266558提出了确定由AIMD电刺激的神经的激活以检测响应于刺激而从神经或从由所述神经支配的肌肉诱发的至少两个顺序信号。

US 7561918提出了在迷走神经上植入感测电极以检测在两个刺激电极之间向迷走神经递送电能脉冲后该迷走神经的电活动。然而，刺激反馈局限于迷走神经上的位于迷走神经耦合单元的直接邻近区的部分。

US 2008058874和US 2010324628描述了一种通过记录由AIMD对迷走神经进行的神经刺激引起的喉部活动来间接监测所述神经刺激的方法。喉部活动包括喉部振动的幅度和频率，并提供关于迷走神经是否被神经刺激激活的指示。对喉部活动的记录可以用加速度计进行。

本发明提出了一种设备和方法，用于在通过植入刺激设备递送电脉冲或电磁脉冲来刺激迷走神经时监测迷走神经的激活。本发明的设备和方法允许确定一组满意的控制参数。可以从这组满意的控制参数来定义一组治疗参数以用于实施针对给定患者的治疗方案。本发明的设备和方法实施简单，并且结果高度可靠且可重现。在以下章节中更详细地描述了这些和其他优点。

发明内容

本发明在所附独立权利要求中被限定。优选实施例在从属权利要求中被限定。具体地，本发明涉及一种用于控制通过植入的刺激设备向迷走神经递送电脉冲或电磁脉冲的部件套件，所述部件套件包括：

(a)植入式刺激设备，所述植入式刺激设备包括；

·迷走神经耦合单元，所述迷走神经耦合单元包括安装在绝缘支撑件上的电极(61)和/或光极，所述绝缘支撑件形成适合于直接耦合到要治疗的患者的迷走神经的管状袖带；

·封装单元，所述封装单元适合于在与所述迷走神经耦合单元分离的位置处皮下植入并包括壳体，所述壳体包围，

о能量脉冲发生器，所述能量脉冲发生器用于递送包括电能或光能的能量脉冲，

о电源，所述电源用于激活所述能量脉冲发生器，

о植入控制器，所述植入控制器被配置用于指示外部控制单元向所述迷走神经耦合单元递送能量脉冲，以及

о植入接收器，所述植入接收器用于从外部发射器接收信号，

·植入能量传递单元，所述植入能量传递单元包括一个或多个电导体和/或光纤，用于在所述封装单元的所述能量脉冲发生器与所述迷走神经耦合单元之间传递电能和/或光能，

(b)外部控制器设备，所述外部控制器设备包括；

·喉部电极单元，所述喉部电极单元包括适合于在喉部区域水平处耦合到患者颈部的皮肤并适合于在所述喉部区域处测量喉部电活动的喉部电极，

·外部能量传递单元，所述外部能量传递单元包括一个或多个电导体或光纤，用于将电信号或光信号从所述喉部电极单元传递到外部控制单元或与所述外部控制单元通信的中间控制器，所述电信号或光信号表示在所述喉部区域处测量的喉部电活动，其中，

·所述外部控制单元包括，

о设置单元，所述设置单元用于输入控制能量脉冲的控制脉冲参数

о外部发射器，所述外部发射器被配置用于向所述植入接收器发送信号，所述信号指示所述植入控制器指示所述能量脉冲发生器向所述迷走神经耦合单元递送由在所述设置单元中输入的所述控制脉冲参数定义的一个或多个控制能量脉冲，以及

о转换器，所述转换器将由所述外部能量传递单元传递的电信号或光信号转换成指示所述电信号或光信号的强度的视觉显示或声学显示。

优选的是，所述植入控制器包括植入发射器，所述植入发射器用于向所述外部控制单元发送通知控制能量脉冲已经由所述能量脉冲发生器递送的信号。所述外部控制单元，

·被配置用于节省触发时间t0，所述触发时间表示控制能量脉冲被递送到所述迷走神经的时间tv，其中，t0是所述信号由所述外部发射器发送到所述植入接收器以递送一个或多个控制能量脉冲的时间，

·包括外部接收器以用于接收由所述植入发射器发送的信号，并且被配置用于节省递送信号时间td，所述递送信号时间表示控制能量脉冲被递送到所述迷走神经的递送时间tv，其中，td优选地是所述外部接收器接收到由所述植入发射器发送的信号的时间。

在优选实施例中，所述迷走神经耦合单元包括脉冲反馈单元，所述脉冲反馈单元由在两个电极之间流动的电流或由所述迷走神经耦合单元的光极发射的光激活。所述植入能量传递单元可以包括电导体或光纤，用于将电能或光能从所述脉冲反馈单元传递到包围在所述封装单元中并耦合到所述植入控制器的反馈传感器。所述植入控制器可以耦合到植入发射器，所述植入发射器用于向所述外部控制单元发送通知所述脉冲反馈单元已被激活的信号。最后，所述外部控制单元可以包括外部接收器以用于接收由所述植入发射器发送的信号，并且可以被配置用于节省递送信号时间td，所述递送信号时间表示控制能量脉冲实际被递送到所述迷走神经的实际递送时间tv。

在前述实施例的优选实现示例中，所述迷走神经耦合单元包括电极，并且所述脉冲反馈单元包括通过电导体或通过耦合到发光二极管(LED)的光纤连接到所述反馈传感器的反馈电路。

在另一实现示例中，所述迷走神经耦合单元至少包括光极，并且所述脉冲反馈单元包括用于接收透射或散射穿过组织的光能的光收集器。所述光收集器通过耦合到光伏电池单元的电导体或直接通过光纤连接到所述植入控制器。

所述迷走神经耦合单元可以包括包含两个电极的双极电极、或者优选地是包含三个电极的三极电极，这些电极彼此分离并暴露于所述绝缘片的内表面。

本发明的部件套件可以进一步包括用于测量耦合到外部控制单元的患者的心电图的设备。所述外部控制单元可以被配置用于同步所述信号的发送以向所述迷走神经耦合单元递送一个或多个控制能量脉冲，使得预期喉部电活动(L1，L2)的时间tlx对应于所述心电图的等电位周期。

本发明还涉及一种用于调整耦合到患者的迷走神经的植入刺激设备的参数的方法，所述方法包括以下步骤，

(a)向具有植入其体内的如上定义的植入式刺激设备(10)的患者提供耦合到所述患者的迷走神经的迷走神经耦合单元，

(b)提供如上定义的外部控制器设备，并将所述喉部电极单元耦合到所述喉部区域中的所述患者皮肤，

(c)将定义控制能量脉冲的一组控制参数输入到所述设置单元中，

(d)通过所述外部发射器向所述植入接收器发送信号，所述信号指示所述能量脉冲发生器向所述迷走神经耦合单元递送由所述组控制参数定义的一个或多个控制能量脉冲，

(e)定义触发时间t0，所述触发时间表示控制能量脉冲被递送到所述迷走神经的时间，其中，t0被定义为所述信号由所述外部发射器发送到所述植入接收器以递送一个或多个控制能量脉冲的时间，

(f)控制所述喉部电极单元是否记录到从所述触发时间延迟预定义控制时间范围Δt±δt的喉部电活动，其中，δt<Δt。

如果在传播时间范围Δt±δt内没有记录到归因于能量脉冲的喉部电活动，则可以将定义第二控制能量脉冲的第二组控制参数输入到设置单元中，并且可以用该第二组控制参数重复步骤(d)至步骤(f)。

另一方面，当在传播时间范围Δt±δt内记录到喉部电活动时，可以将所述喉部电活动与预定义满意标准进行比较。

·如果如此记录的喉部电活动不满足预定义标准，则可以将定义新控制能量脉冲的新的一组控制参数输入到设置单元中，并且可以用该新的一组参数重复步骤(d)至步骤(f)。

·如果如此记录的喉部电活动满足预定义标准，则可以将控制能量脉冲的对应一组控制参数传输到植入控制器，以将其保存为能量脉冲的一组满意的控制参数。然后，可以基于该组满意的控制参数来定义一组治疗参数，以实施预定义的治疗方案。

一组控制参数可以包括脉冲频率、脉冲幅度、脉冲持续时间、脉冲间隔、脉冲数量中的一项或多项。

在步骤(c)之后，可以将一组给定的控制参数保存在存储器中以形成一组保存的控制参数，并且可以将步骤(d)顺序地重复若干次，指示所述能量脉冲发生器向所述迷走神经耦合单元(60)递送如由所述组保存的控制参数定义的控制能量脉冲。

步骤(d)可以顺序地重复N次，指示能量脉冲发生器向迷走神经耦合单元递送如由一组给定的控制参数定义的一个或多个控制能量脉冲。由喉部电极单元记录的喉部电活动可以在步骤(f)的N次重复中被平均以提高信噪比，其中，N是大于1的自然数。

在优选实施例中，测量所述患者的心电图，并且同步一个或多个控制能量脉冲到所述迷走神经耦合单元(60)的递送，以对应于所述患者的心动周期的等电位周期。

附图说明

为了更充分理解本发明的性质，结合附图参考以下详细说明，在附图中：

图1：示出了(a)AIMD和(b)外部控制器设备，两者均适用于本发明。

图2：示出了(a)适用于本发明的封装单元以及(b)由能量脉冲发生器生成的能量脉冲的示例。

图3：示出了适用于本发明的三极自定尺寸袖带电极的实施例的各种视图。

图4：示出了根据本发明的喉部电极单元的两个实施例，其(a)具有到外部控制单元的电反馈并且(b)具有光反馈。

图5：示出了根据本发明的具有耦合到迷走神经的迷走神经耦合单元的植入AIMD、以及外部控制器设备的三个实施例。

图6：示出了通过能量脉冲V1和V2(实线)进行能量刺激后的喉部电活动(虚线)。喉部电活动L1无法与噪声区分开，而喉部电活动L2在一定时间段Δt之后可以清楚地区分开。

图7：示出了反馈单元的四个实施例，即(a)和(b)与袖带电极相关联并且(c)和(d)与袖带光极相关联。

图8：示出了指示用于确定一组满意的控制参数的步骤的流程图，该组满意的控制参数定义了根据治疗方案要递送到患者的迷走神经的治疗能量脉冲。

具体实施方式

本发明的部件套件包括：

·有源植入式刺激设备(AIMD)(10)，该有源植入式刺激设备用于植入患者体内并耦合到迷走神经，以及

·与AIMD通信的外部控制器(100)，该外部控制器用于评估由AIMD递送的能量脉冲是否已经激活了迷走神经。

图1(a)展示了有源植入式医疗设备(AIMD)，该有源植入式医疗设备包括，

·迷走神经耦合单元(60)，该迷走神经耦合单元包括安装在绝缘片(64)上的电极(61)和/或光极(62)，从而形成适合于直接耦合到患者的迷走神经(Vn)的袖带；

·封装单元(50)，该封装单元适合于在与迷走神经耦合单元(60)分离的位置处皮下植入；并包围能量脉冲发生器(51s)，该能量脉冲发生器用于递送包括电能或光能的能量脉冲，

·植入能量传递单元(41)，该植入能量传递单元包括一个或多个电导体(41e)(例如，导线)和/或光纤(41f)，用于在封装单元的能量脉冲发生器(51s)与迷走神经耦合单元(60)之间传递电能和/或光能，

图1(b)展示了外部控制器设备(100)，该外部控制器设备包括，

·喉部电极单元(160)，该喉部电极单元包括适合于在喉部区域水平处(Lx)耦合到患者颈部的皮肤并适合于在喉部区域处测量喉部电活动的喉部电极(161)；

·外部控制单元(150)，该外部控制单元通过以下方式耦合到喉部电极单元：

·外部能量传递单元(141)，该外部能量传递单元包括一个或多个电导体或光纤，用于将电信号或光信号从喉部电极单元传递到外部控制单元(150)。

AIMD：AIMD的封装单元

如图2(a)所展示的，封装单元(50)由限定内部空间的壳体(50h)形成，该内部空间包围能量脉冲发生器(51s)。能量脉冲发生器可以生成电脉冲或光脉冲(优选地，波长范围在350nm至1650nm之间)。能量脉冲可以具有任何形状(例如，如图2(b)中所展示的)，并且甚至可以包括重复的单独能量脉冲序列。能量脉冲由一组参数来表征，这些参数包括强度(I1，I2)、频率(f1，f2)、持续时间(d1，d2)、数量(N)、形状等。迷走神经电刺激的一组典型参数包括强度(I1，I2)低于3.5mA，频率(f1，f2)介于1Hz至30Hz之间，并且持续时间(d1，d2)介于100μs至1000μs之间。脉冲可以由介于5s到5min之间的持续时间序列生成。两个脉冲序列可以间隔0.1min至60min的关断周期。这些值仅是说明性的，并且可以由从业者决定其他值。

如在图2(b)中可以看出，由能量脉冲发生器(51s)生成的每个电刺激脉冲(S)通常紧跟在恢复脉冲(R)之后，该恢复脉冲的能量与刺激脉冲(S)相同(曲线下面积相同)并且其符号与该刺激脉冲相反，并且其强度(绝对值)低于强度激活阈值。恢复脉冲(R)允许中和在电刺激脉冲(S)之后在组织中积聚的任何电荷。本发明不限于前述参数中的任何一个，并且允许评估由一组给定的参数定义的能量脉冲是否产生了满意的迷走神经激活。本发明还允许确定一组治疗参数，以匹配关于具有植入体内并耦合到其迷走神经的给定AIMD的给定患者的给定治疗方案。

壳体(50h)还包围电源(52)。该电源优选地采用电池的形式，优选地是可再充电电池。在EP 3265173中描述了用于对包围在植入医疗设备的壳体中的可再充电电池进行充电的系统的示例。电源耦合到能量脉冲发生器(51s)并提供递送能量脉冲所需的电力。电源还向植入控制器(54)供电。

AIMD：植入控制器(54)

植入控制器(54)具有多种功能。首先，其控制能量脉冲发生器以根据一组给定的参数来向迷走神经耦合单元递送能量脉冲。可以在植入封装单元之前将该组给定的参数预编程到植入控制器中。然而，根据本发明，植入控制器可以借助于用于从外部发射器(153e)接收信号的植入接收器(53r)来与外部通信。

植入控制器优选地还能够借助于植入发射器(53e)来向外部接收器(153r)发射信息。植入发射器(53e)和植入接收器(53r)可以是两个单独的单元，或者可以合并在能够发送和接收信息的单个收发器中。这样，可以从外部发射器指示植入控制器命令能量脉冲发生器(51s)根据一组给定参数来递送能量脉冲。能量脉冲可以是用于评估AIMD的良好运行的控制能量脉冲，或者可以是用于治疗诸如癫痫、克罗恩病、抑郁症、肥胖症等疾病的治疗能量脉冲。类似地，植入控制器(54)可以向外部接收器发射反馈信息，包括例如给定脉冲已经被递送、或者已经从迷走神经耦合单元(60)接收到反馈信号。植入发射器/植入接收器与外部接收器/外部发射器之间的通信可以通过包括红外线、可见光或UV光或射频的电磁波的传输来执行。射频可以穿过患者的组织、脂肪和皮肤。光可以透射穿过患者的组织、脂肪和皮肤，只要要穿过的组织不是太厚(例如，厚度小于10mm，优选地厚度小于5mm)。

如上所讨论的，在优选实施例中，植入控制器可以从外部发射器接收信号以递送由一组给定参数定义的控制脉冲。植入控制器还可以向外部接收器发射关于脉冲已经由能量脉冲发生器(51s)递送的信号。参照图6(实线)，控制能量脉冲(V1，V2)可以被递送到迷走神经耦合单元(60)。在图6中表示了峰形信号。能量脉冲可以具有任何形状(例如，如图2(b)中所展示的)，并且甚至可以包括重复的单独能量脉冲序列。

如图6所示，触发时间t0可以被定义为外部发射器向植入控制器发送指令以向迷走神经耦合单元(60)递送控制能量脉冲的时间。递送时间tv被定义为控制能量脉冲实际上已经被递送到迷走神经的时间。在若干脉冲序列的情况下，递送时间tv；是第一个脉冲已经被递送的时间。递送时间tv无法以足够的准确度来直接测量。相比之下，触发时间t0被准确定义并且可以用于通过估计触发延迟δt0来间接地确定递送时间的值。触发时间与实际递送时间之间的触发延迟δt0＝tv-t0考虑了指令从外部控制单元(150)经由外部发射器(153e)到达内部控制单元(54)所需的时间、植入控制单元(54)处理指令并将指令转发到能量脉冲发生器(51s)所需的时间、以及控制能量脉冲到达迷走神经耦合单元(60)所需的时间。递送时间tv的确定对于估计预期喉部电活动的喉部信号时间tlx很重要。喉部信号时间tlx＝tv+Δtp，其中，Δtp是动作电位沿迷走神经从迷走神经耦合单元经由喉神经Ln传播到喉部区域Lx的传播时间。在健康神经中，可以相当准确地估计出Δtp的值。

植入控制器(54)还可以经由植入发射器(53e)向外部接收器(153r)发送关于能量脉冲发生器(51s)已经递送了能量脉冲的信号。外部控制单元(150)经由外部接收器接收到该信号的时间被定义为递送信号时间td。触发时间与实际递送时间之间的递送信号延迟δtd＝td-tv考虑了电子器件的处理时间和信号传递时间。

由于无法直接接触植入的AIMD，因此递送时间tv的确切值很难评估。类似地，延迟δt0和δtd主要取决于电子器件的处理速度且难以评估，并且可能因设备而异。然而，延迟δt0和δtd是毫秒级的，比如大约1ms至10ms，并且可以被精确估计。通过跨越触发时间t0和递送时间td，可以(a)确保已经生成控制能量脉冲，并且(b)估计介于t0至td之间的递送时间tv的实际值。

在优选实施例中，迷走神经耦合单元(60)可以包括脉冲反馈单元(71)，该脉冲反馈单元将在下文中进行更详细的描述并且被配置用于将电信号或光信号通过植入能量传递单元(41)传递到包围在封装单元中并耦合到植入控制器(54)的反馈传感器(171)。该电信号或光信号指示能量脉冲已经到达迷走神经耦合单元(60)。如此通知之后，植入控制器可以经由植入发射器发射关于能量脉冲已经到达迷走神经耦合单元的信号。外部控制单元(150)接收到该信息的时间可以被定义为图6所展示的反馈时间tf。反馈延迟δtf＝tf-tv也取决于电子处理速度和信息传递速度以及能量脉冲通过植入能量传递单元(41)的传播速度。通过适当的校准，可以精确地确定反馈延迟。与反馈时间tf相关的信息非常重要，因为它确保能量脉冲已经到达迷走神经耦合单元(60)。

AIMD：能量脉冲发生器(51S)

能量脉冲发生器(51s)可以生成电脉冲或光脉冲(优选地，波长范围在350nm至1650nm之间)。电脉冲发生器在本领域中是公知的，并且本发明不限于任何特定的模型，只要其可以根据适合于刺激迷走神经的一组参数生成电脉冲即可，如上文所讨论的。由电脉冲发生器(51s)生成的电脉冲可以通过包括一个或多个电导体(41e)(比如导线)的植入能量传递单元(41)被传输到迷走神经耦合单元(60)。导线可以将电能脉冲传输到迷走神经耦合单元(60)以便向电极(61)或光极(62)的光源(5Ld)馈电。该技术是公认的，并且具有本领域技术人员公知的优点和缺点。电导体(41e)的一个公认的缺点是它们不兼容暴露于磁场，如在机场和安全建筑物的安全入口处以及在医学磁共振成像(MRI)中所遇到的。

最近引入了光脉冲发生器作为使AIMD与安全入口和MRI兼容的解决方案。光脉冲发生器生成的是光脉冲，而不是电脉冲。光脉冲发生器包括一个或多个发光源，通常是发光二极管(LED)或垂直空腔表面发射激光器(VCSEL)，并且可选地为微光学器件部件(例如，透镜)。如此生成的光能的传输可以通过包括一个或多个光纤(41f)的植入能量传递单元(41)被传输到迷走神经耦合单元。为了对壳体(50h)的内部进行密封，光脉冲发生器(51s)可以通过对发射光的波长透明的窗口而与光纤(41f)分离。WO 2018068807中描述了适用于本发明的封装单元的示例。如此传输到迷走神经耦合单元(60)的光脉冲可以被引导到迷走神经上从而形成光极(62)，或者可以通过耦合到电极(61)的光伏电池单元被转换成电能脉冲。

本发明可以用电脉冲发生器和光脉冲发生器两者来实施。

AIMD：迷走神经耦合单元(60)

如图3所展示的，迷走神经耦合单元(60)包括绝缘支撑件(64)，该绝缘支撑件由内径为Dc的管状袖带结构形式的非导电支撑片形成，该绝缘支撑件包括内表面(64d)和外表面(64u)。迷走神经耦合单元还可以至少包括第一电极(61)，通常为在袖带的内表面处暴露的两个电极，这两个电极彼此分离并形成双极电极，如图7(a)和图7(b)所展示的。在优选实施例中，迷走神经耦合单元包括在袖带的内表面处暴露的三个电极，这三个电极彼此分离并形成三极电极，如图3(a)所展示的，其中，电极的存在由符号

替代性地或伴随地，如图7(c)和图7(d)所展示的，管状袖带结构包括至少第一光学触点(62)，优选地为在袖带的内表面处暴露的两个或更多个光学触点。

内径Dc取决于袖带要包裹的迷走神经的尺寸。内径Dc优选地介于3mm至5mm±1mm之间。自卷曲袖带和螺旋袖带电极/光极的内径Dc通常介于迷走神经直径的80％至95％之间。对于分离式圆筒袖带电极/光极，内径Dc通常等于或略大于迷走神经直径。例如，Dc可以介于迷走神经直径的100％至110％之间。

绝缘支撑件(64)

如上文所述，市场上可买到的有三大类袖带：

·自卷曲袖带(参见图3(a)至图3(c))，其中，电绝缘支撑件由弹性材料制成，该弹性材料被偏置以围绕迷走神经自发卷曲。自卷曲袖带电极是特别有利的，因为其内腔的内径可以根据特定患者的迷走神经的直径而变化，或者根据迷走神经的直径变化而变化，例如随术后炎症等的变化而变化。例如在US 4602624中描述了自卷曲袖带电极。

·分离式圆筒袖带，其中，电绝缘支撑件形成圆筒，该圆筒具有开口狭缝以允许将其插在圆筒形组织上。然后闭合该狭缝。袖带电极具备自锁手段，或者可以用外部手段闭合，比如通过结扎等。一个折片可以覆盖该狭缝。狭缝圆筒袖带电极的一个缺点是，一旦狭缝闭合，其内径就不能再改变。可以在例如US 8155757中找到狭缝圆筒袖带电极的示例。

·螺旋袖带，其中，电绝缘支撑件形成围绕迷走神经缠绕的螺旋。这种几何形状是非常多功能的，并且几个短螺旋袖带可以并排定位在不同的距离处，并且其内径可以随组织直径的变化而变化。可以在例如US 5964702或US 8478428中找到螺旋袖带电极的示例。

绝缘支撑件(64)由非导电材料(优选为聚合物)制成。如果绝缘材料必须在植入期间发生形变并适应任何身体运动，例如用于自卷曲袖带电极(参见图3(a)至图3(c))并在一些情况下用于螺旋袖带电极，则该绝缘材料优选地由弹性聚合物(比如硅树脂、聚酰亚胺或聚氨酯弹性体、或任何生物相容性弹性体)制成。

在自卷曲袖带中，如图3所示，绝缘支撑件可以由单个层制成的片材料形成，或者可以由层压件组成，该层压件包含包括内表面(64d)的内片和包括外表面(64u)的外片，该内片和外片直接彼此粘附由此形成两层层压件，或者该内片和外片直接粘附到一个或多个芯层由此形成具有多于两层的多层层压件。自卷曲袖带电极必须偏置以使得绝缘片材料自发卷曲以形成管状袖带结构。这可以利用包括至少两个层的层压件通过以下方式来实现：在将包括内表面的内层粘附到包括外表面的未拉伸的外层之前和期间，沿横向于管状袖带轴线的轴线预拉伸该内层。当形成层压件时，释放预拉伸内层的力，并且内层沿横向轴线收缩回到其平衡尺寸，由此将该片卷曲成管状袖带。

由于每种材料固有的泊松比，即材料的横向应变与轴向应变的比值，通过沿横向轴线拉伸内片，内片沿纵向轴线Z收缩的程度取决于横向拉伸的水平和片材料的泊松比值。在释放内片上的应力以允许其沿横向轴线收缩回到其平衡构型时，内片也沿管状袖带的轴线膨胀，并因此可以形成喇叭状袖带边缘。喇叭状袖带边缘不利于迷走神经(Vn)与电极触点(61)之间的良好接触，并且可能导致电流损失，这些电流损失会对袖带电极的功效产生不利影响。为了防止在绝缘支撑件卷曲形成管状袖带时形成喇叭边缘，使内片沿管状袖带的轴线预拉伸的量对应于材料的泊松比与内片沿横向轴线的预拉伸水平的乘积也就足够了。如果需要一定程度的喇叭状边缘，则可以替代地只施加前述沿管状袖带轴线进行的预拉伸的一部分。

优选的是，自卷曲管状袖带以数量为N的环包围迷走神经，环数介于1至3.5之间，优选地介于1.5至3.0之间，更优选地介于2.2至2.8之间。在图3(b)和图3(c)中，展示了卷曲有数量

对于螺旋袖带，由每个螺旋单元形成的线圈的数量N可以介于1至5之间、优选地介于1.5至3之间、更优选地介于2至2.5之间。对于分离式圆筒袖带，环的数量N可以介于0.7至1.2之间、优选地介于0.8至1.0之间。对于N<1，通常设置折片以覆盖植入后留下的开口狭缝。

电极(61)

本发明的迷走神经耦合单元(60)进一步包括至少第一电极(61)、通常包括至少第二电极且在优选实施例中包括至少第三电极，每个电极在绝缘支撑件的内表面(64d)处暴露，以便在AIMD植入时与迷走神经导电接触。电极也远离形成袖带外部的外表面。该至少一个电极与绝缘支撑件的自由边缘分离，以将电流限制在介于第一电极与第二电极之间的组织区段内，并且使超出袖带电极边界的电流损失最小化。

如图3(a)所示，根据本发明的袖带电极可以为三极，即，包括三个电极(在图3(a)中，电极的存在由符号

电极(61)由导电材料制成，该导电材料在生理环境中必须具有生物相容性和长期稳定性。通常，金、铂、铱及其合金可以用于电极触点。电极可以采用围绕迷走神经的圆周的部分或整体的连续条带的形式。金属条带可以胶合或焊接到袖带的内表面(64d)，或者可以夹设在两层绝缘材料之间，包括内表面(64d)的内层设有窗口以使金属条带在内表面处暴露。电极还可以印刷或以其他方式沉积(例如，通过物理气相沉积(PVD)或通过化学气相沉积(CVD))到绝缘支撑件的内表面(64d)上。

由于直金属条带无法拉伸，从而削弱了自卷曲和螺旋袖带电极适应迷走神经的大小变化的优势，因此可能有利的是使用形成蛇形的条带(如图3(b)所示，参考电极(61))来代替如图7(a)和图7(b)所示的直条带。

光极(62)

如图7(c)和图7(d)所展示的，代替电极(61)或除该电极之外，绝缘支撑片可以设置有一个或多个光学触点(62)。如本文所定义的光学触点可以是光发射器或光传感器或这两者。在一些应用中，通过光发射对组织进行刺激被认为主要是由于对组织进行局部加热。对于这样的应用，优选的是，由光学触点引导的光在红外范围内，优选地在750nm至3000nm的范围内，更优选地在1200nm至1800nm的范围内。然而，本发明的袖带光极可以用于任何波长的光束。

光学触点可以是光纤的末端，该光纤是倾斜的或耦合到透镜、反射镜或其他微光学器件设备，以用于将光束引导和聚焦朝向迷走神经的精确区域。光纤可以直接耦合到壳体(50h)和容纳在其中的能量脉冲发生器(51s)，如图7(d)所示。替代性地，如图7(c)所示，位于袖带外表面上的发光设备(5Ld)可以由生成电脉冲并位于壳体中的能量脉冲发生器供电。能量脉冲发生器可以通过电导体(41e)(例如，导线)电耦合到发光设备。发光设备(5Ld)可以耦合到光纤(41f)或一个或多个透镜以用于将光导向迷走神经。发光设备(5Ld)可以是LED、VCSEL或安装在绝缘片上以与包裹有袖带的组织直接光学接触的其他激光二极管。如果绝缘片对光学触点发射的光波长是透明的，则光可以透射穿过将光学触点与绝缘片的内表面(64d)分开的绝缘片的厚度。如果绝缘片对于光能的高效传输不够透明，则可以在绝缘片的内表面处提供窗口以暴露光学触点。

反馈单元(71)

在图7所展示的优选实施例中，迷走神经耦合单元(60)包括脉冲反馈单元(71)，该脉冲反馈单元由在两个电极(61)之间流动的电流或由迷走神经耦合单元(60)的光极(62)发射的光激活。植入能量传递单元(41)包括电导体(41e)或光纤(41f)，用于将电能或光能从脉冲反馈单元(71)传递到包围在封装单元中并耦合到植入控制器(54)的反馈传感器(171)。植入控制器(54)耦合到植入发射器(53e)，该植入发射器用于向耦合到外部控制单元的外部接收器(153r)发送通知脉冲反馈单元已被激活的反馈信号。外部控制单元(150)被配置用于节省递送信号时间td，该递送信号时间表示控制能量脉冲实际被递送到迷走神经的实际递送时间tv。检测信号时间td被定义为由外部接收器和外部控制单元接收到来自植入发射器(53e)的反馈信号的时间。图6中展示了递送信号时间td。

图7(a)和图7(b)所展示的迷走神经耦合单元(60)至少包括第一电极和第二电极(61)，该第一电极和第二电极与其所耦合的迷走神经形成刺激电路。脉冲反馈单元(71)包括与刺激电路并联并与反馈传感器(171)能量通信的反馈电路。图7(a)示出了光源(5Ld)(比如LED)，该光源在由在刺激电路中流动的电流供电时发光。光源(5Ld)经由光纤(41f)与作为光传感器的反馈传感器(171)光学接触。图7(b)示出了反馈电路经由电导体(41e)电耦合到反馈传感器(171)。

在图7(c)和图7(d)所展示的另一实施例中，迷走神经耦合单元(60)至少包括光极(62)，并且脉冲反馈单元(71)包括用于接收透射或散射穿过迷走神经的光能的光收集器(71c)。光收集器(71c)可以是使如此接收的光聚焦的一个或多个透镜，并且耦合到植入控制器的反馈传感器(171)。图7(c)展示了光收集器经由光纤(41f)(由虚线表示)与作为光传感器的反馈传感器(171)光学通信。图7(d)示出了其中光收集器(71c)耦合到光伏电池单元(5pv)的实施例，该光伏电池单元将光能转换成电能，该电能经由电导体(41e)(比如导线)被传输到反馈传感器(171)。

将脉冲反馈单元(71)耦合到反馈传感器(171)的光纤(41f)和/或电导体(41e)优选地与将能量脉冲发生器(51s)耦合到迷走神经耦合单元(60)的任何光纤(41f)和/或电导体(41e)一起包围在护套中，从而形成植入能量传递单元(41)。

AIMD：植入能量传递单元(41)

植入能量传递单元的特性取决于所使用的能量脉冲发生器(51s)的类型以及迷走神经耦合单元(60)是包括电极、光极还是这两者。

图7(b)和图7(c)展示了生成电脉冲的能量脉冲发生器(51s)，电脉冲借助于电导体(41e)被传输到迷走神经耦合单元(60)。根据应用，本领域已知的任何标准电导体都可以用于本发明。如果迷走神经耦合单元(60)包括如图7(b)所展示的电极(61)，则电导体(41e)可以直接耦合到电极以与迷走神经形成电路。另一方面，如果迷走神经耦合单元(60)包括光极(62)(如图7(c)中的情况)，则电导体(41e)可以电耦合到发光设备(5Ld)以向其供电从而生成被引导到迷走神经表面上的光脉冲。

图7(a)和图7(d)展示了生成光脉冲的能量脉冲发生器(51s)，光脉冲借助于一个或多个光纤(41f)被传输到迷走神经耦合单元(60)。如果迷走神经耦合单元(60)包括如图7(d)所展示的光极(62)，则一个或多个光纤(41f)可以直接光学地耦合到迷走神经的表面。另一方面，如果迷走神经耦合单元(60)包括电极(61)(如图7(a)中的情况)，则一个或多个光纤(41e)可以光学地耦合到光伏电池单元(5pv)以将光脉冲能量转换成电脉冲能量从而对电极(61)进行馈电并与该电极形成包括迷走神经(Vn)的电路。

外部控制器设备(ECD)(100)

外部控制器设备是本发明的要点，因为其允许对迷走神经(Vn)的激活进行非侵入性监测。外部控制器设备包括喉部电极单元(160)、外部能量传递单元(141)和外部控制单元(150)。外部控制器单元专门用于测试植入的AIMD的功能，并用于确定能量脉冲的一组可接受的参数。

ECD：喉部电极单元(160)

图4中展示了喉部电极单元(160)的实施例。喉部电极单元(160)可以包括支撑片(164)，该支撑片是电绝缘的并且优选地是柔性的以适形于患者的喉部区域(Lx)的形态。图4(a)中展示的支撑片具有包括凹处的周边以包裹突出的喉部，并且图4(b)中展示的支撑片被分割为两个单独的贴片。可替代地可以应用适合于支撑喉部区域中的电极的任何其他几何形状。例如，通常用于心电图等的许多EEG和ECG电极适合于在喉部电极单元(160)中使用。支撑片可以由织造、编织或非织造纤维(优选为聚合物纤维)的织物制成，或者可以由柔性聚合物材料(优选为弹性体，比如硅树脂或聚氨酯弹性体)制成。

支撑片(164)包括支撑两个电极(161)(或更多)的内表面。如图5所示，喉部电极单元(160)定位在喉部区域(Lx)处，使得这两个或更多个喉部电极(161)通过喉神经(Ln)或喉肌肉(优选为喉部的内在肌，比如环甲肌、环杓肌(后肌或侧肌)、甲杓肌或杓肌(斜肌或横肌))接触患者的皮肤。喉部的所有内在肌(环甲肌除外)都由喉下神经——喉返神经的终末分支支配，喉下神经本身又是迷走神经(Vn)的分支。环甲肌由喉上神经的外支支配，喉上神经也来自迷走神经(Vn)。喉部电极(161)记录通过喉部肌肉传播的任何电信号。

如图5所展示的，包括一个或多个电导体或光纤的外部能量传递单元(141)确保将表示由喉部电极记录的喉部电活动的任何电信号或光信号传递到外部控制单元(150)或与外部控制单元(150)通信的中间控制器(150a)。中间控制器(150a)与外部控制单元之间的通信可以通过布线(电导体或光纤)或优选地通过无线传输手段(比如RF、蓝牙等)来进行。如图4(a)所示，可以使用放大器(A)来增强信号的强度。也可以应用滤波器。图3(b)示出了其中外部能量传递单元(141)包括光纤的实施例。喉部电极可以耦合到与光纤光学接触的LED以传递光信号。这里同样，可以使用放大器(A)(未示出)来加强光信号。

为了稳定喉部区域(Lx)处的喉部电极(161)并确保与喉部区域的最佳接触，支撑片(164)的内表面可以设置有粘合剂层(166)，该粘合剂层沿支撑片的周长的至少一部分延伸或在内表面的部分或全部区域上延伸。粘合剂可以是压敏粘合剂(PSA)或用于医用胶带或医用橡皮膏的任何粘合剂。

ECD：外部控制单元(150)

外部控制单元包括，

·设置单元(151)，该设置单元用于输入控制能量脉冲的控制脉冲参数，

·外部发射器(153e)，该外部发射器被配置用于向植入接收器(53r)发送信号，以及

·转换器，该转换器将由外部能量传递单元(141)传递的电信号或光信号转换成视觉显示(155)或声学显示(157)。

外部控制单元(150)还可以包括用于从植入发射器(53e)接收信号的外部接收器(153r)。

设置单元(151)可以如图5(a)和图5(c)所展示的那样集成在个人计算机或膝上型计算机等中，或者如图5(b)所展示的那样集成在平板机或智能电话中。设置单元被配置用于输入并存储一组控制脉冲参数，该组控制脉冲参数包括如图2(b)中所定义的强度(I1，I2)、持续时间(d1，d2)、数量(N)、递送频率(f1，f2)、脉冲形状等中的一项或多项。一组控制脉冲参数与一组治疗脉冲参数的不同之处在于，其目标不是治疗，而仅仅是控制。特别地，一组控制脉冲参数用于评估植入的AIMD是否起作用、以及其是否适当地耦合到迷走神经以便向其递送能量脉冲。该组控制脉冲参数也可以用于确定激活阈值强度，低于该阈值强度时，可检测的复合动作电位不会沿迷走神经进行传播。例如，当一组治疗脉冲参数可以包括给定持续时间(d1，d2)和给定形状的N个脉冲的连续序列时，一组控制脉冲参数总体上包括单个脉冲或n个脉冲的单个序列(n

当一组治疗脉冲参数必须对患者产生治疗效果并且必须遵循预定义治疗方案时，一组控制参数不需要遵循任何治疗方案并且不会产生任何治疗效果。该组控制参数以动作电位沿迷走神经和喉神经传播的方式激活迷走神经就足够了。如果所有控制参数都高于相应的阈值，则可以在喉部区域Lx处测量电信号，该电信号表示AIMD的运行。

外部发射器(153e)耦合到设置单元(151)，并且被配置用于向植入接收器(53r)发送信号，该信号指示植入控制器(54)触发能量脉冲发生器(51s)向迷走神经耦合单元(60)递送由在设置单元(151)中输入的控制脉冲参数定义的一个或多个控制能量脉冲。由外部发射器发送的信号是电磁信号，优选地是RF信号或波长范围为350nm至1600nm的光信号。对于外部发射器(153e)与植入接收器(53r)之间的光信号，优选的是，植入接收器(53r)所处的位置尽可能地靠近患者的皮肤，优选地与患者皮肤的外表面分开不超过20mm、优选地不超过10mm、更优选地不超过5mm。

转换器被配置用于将由外部能量传递单元(141)从喉部耦合单元(60)传递到外部控制单元(150)的电信号或光信号(直接或经由中间控制器(150a))转换成指示喉部电活动的强度的视觉显示(155)或声学显示(157)(参见图5)。图6展示了这种信号的视觉显示的示例，其示出了控制脉冲(V1，V2)(＝实线)和由喉部电极(161)检测到的对应电信号(L1，L2)(＝虚线)的两个示例。控制脉冲(V1)未产生对应于控制脉冲(V1)的传播的可检测喉部峰值(L1)。相反，控制脉冲(V2)产生关于喉部电信号的清晰峰值(L2)。如此显示的峰值的大小与由喉部电极记录的电信号的大小成正比。

在优选实施例中，植入控制器包括植入发射器(53e)，该植入发射器用于向外部控制单元(150)发送通知控制能量脉冲已经由能量脉冲发生器(51s)递送的信号。外部控制器可以节省相应的递送信号时间td。植入发射器还可以向外部控制单元(150)发送通知控制能量脉冲已经到达迷走神经耦合单元(60)(如上文所述的脉冲反馈单元(71)所评估的)的信号。外部控制单元包括外部接收器(153r)，该外部接收器用于接收由植入发射器(53e)发送的信号。外部控制单元可以被配置用于节省触发时间t0、递送信号时间td和反馈时间tf。触发时间t0和递送信号时间td两者均表示控制能量脉冲被递送到迷走神经的时间tv。如图6所展示的，

·触发时间t0是由外部发射器(153e)向植入接收器(53r)发送指示递送一个或多个控制能量脉冲的信号的时间，并且

·递送信号时间td是由外部接收器(153r)从植入发射器(53e)接收到通知能量脉冲已经由能量脉冲发生器(51s)递送的信号的时间。

·反馈时间tf是外部接收器(153r)从植入发射器(53e)接收到通知能量脉冲已经到达迷走神经耦合单元(60)的信号的时间。该信息是经由上文参照图7所讨论的脉冲反馈单元(71)和反馈传感器(171)生成的。

对触发时间t0的了解允许在高精度内确定(通过确定触发延迟δt0)能量脉冲被递送到迷走神经耦合单元(60)(参见图6)的递送时间tv。触发时间延迟δt0取决于设置单元(151)与植入控制器(54)之间的通信速度、以及植入控制器(54)指示能量脉冲发生器递送能量脉冲的处理时间和沿植入能量传递单元(41)的传播速度。

对递送信号时间td的了解，(a)确认了控制能量脉冲(V1，V2)已经由能量脉冲发生器(51s)递送，并且(b)增加了递送时间tv的确定的准确性(通过确定递送信号时间延迟δtd)。递送信号时间延迟δtd取决于脉冲反馈单元(71)与反馈传感器(171)之间的能量传递速度，以及植入控制器(54)与外部控制器(150)之间的通信时间。一般来讲，δt0和δtd两者都为毫秒级。

心电图

心脏活动不可避免地由喉部电极(161)记录。心电图的信号可能掩盖喉部活动的信号。出于这个原因，该部件套件可以进一步包括用于测量耦合到外部控制单元(150)的患者的心电图的设备。该设备可以是用于测量心电图的单独设备，或者优选地由喉部电极(161)形成。替代性地，该设备可以与迷走神经耦合单元(60)结合放置在封装单元中。该设备连接到外部控制单元，然后该外部控制单元可以被配置用于同步触发时间t0，用于发送信号以向迷走神经耦合单元(60)递送一个或多个控制能量脉冲，使得检测到喉部电活动(L1，L2)的喉部信号时间tlx对应于心电图的等电位周期。心电图中的等电位周期为秒级，而在触发时间t0与检测喉部信号的时间tlx之间的时间延迟Δt为毫秒级或最多为厘秒级。触发时间t0或喉部信号时间tlx的同步很容易实现。等电位周期被定义为S波结束至T波开始之间的周期ST和T波结束至P波开始之间的周期TP两者，也就是说，此时没有电位记录，因为电力作用在不同的方向并相互中和。

调整耦合到迷走神经的AIMD的参数的方法

本发明还涉及一种用于调整耦合到患者的迷走神经的植入刺激设备的参数的方法。该方法包括图8中的流程图所展示的以下步骤。

(a)向具有植入其体内的如上定义的植入式刺激设备(10)的患者提供耦合到患者的迷走神经(Vn)的迷走神经耦合单元(60)，

(b)提供如上定义的外部控制器设备(100)，并将喉部电极单元(160)耦合到喉部区域(Lx)中的患者皮肤，

(c)将定义控制能量脉冲(V1，V2)的一组参数输入到设置单元(151)中，

(d)通过外部发射器(153e)向植入接收器(53r)发送信号，该信号指示能量脉冲发生器(51s)向迷走神经耦合单元(60)递送由该组参数定义的一个或多个控制能量脉冲(V1，V2)，

(e)定义触发时间t0，该触发时间表示控制能量脉冲被递送到迷走神经的递送时间tv，其中，t0被定义为信号由外部发射器(153e)发送到植入接收器(53r)以递送一个或多个控制能量脉冲的时间，

(f)控制喉部电极单元(141)是否记录到从触发时间t0延迟预定义控制时间范围Δt±δt的喉部电活动(L1，L2)，其中，δt<Δt。

触发时间t0与喉部信号时间tlx之间的延迟Δt一方面归因于AIMD相关问题(包括发射器与接收器之间的信息传递速度、控制器的处理速度和沿植入能量传递单元的能量脉冲传递速度)，另一方面归因于生理原因(包括复合动作电位沿迷走神经和分支喉神经的传播速度)。这种生理延迟(有时被称为等待时间)在图6中被称为Δtp。

生理延迟Δtp是一个重要的测量值，具有重要的临床意义。根据将迷走神经耦合单元(60)与喉部区域Lx分离的神经的长度，从健康神经确实预期给定的生理延迟值。生理延迟长于预期值可以指示神经未处于健康状态并且或多或少存在脱髓鞘。生理延迟短于预期值可以指示喉部电信号可能不是源自控制能量脉冲的递送。

该方法允许评估：

·植入的AIMD是否工作正常并且已正确植入，使得

·能量脉冲发生器(51s)已经将具有一组满意的控制参数的能量脉冲(V1，V2)递送到迷走神经耦合单元(60)，

·能量脉冲已经生成复合激活电位，该复合激活电位沿迷走神经和喉神经传播到喉部区域Lx。

如图8所示，在步骤(f)→N处，如果在传播时间范围Δt±δt内没有记录到归因于能量脉冲(V1)的喉部电活动(L1)，则该方法包括以下进一步步骤：将定义第二控制能量脉冲(V2)的第二组参数输入到设置单元(151)中，并用该第二组参数重复步骤(d)至步骤(f)。图6展示了由能量脉冲V1、V2的递送产生的喉部电活动L1、L2的两种显示，其特征在于两组控制参数之间的不同之处在于能量脉冲强度的两个不同值。能量脉冲V1的强度使得在传播时间范围Δt±δt内可能没有记录到归因于能量脉冲V1的喉部电活动L1。这可能是由于几个原因。例如，第一个原因可能是能量脉冲V1本质上具有低于强度阈值的强度值。第二，迷走神经耦合单元与迷走神经之间的接触可能不是最佳的，因此增大了强度激活阈值的值。第三，患者的迷走神经可能受损。第四，能量脉冲发生器(51s)尚未递送能量脉冲，或者没有能量脉冲到达迷走神经耦合单元(60)。

如图8所展示的，在(f)→Y以及(g)处，当在传播时间范围Δt±δt内记录到喉部电活动(L1，L2)时，该方法包括将所述喉部电活动与预定义满意标准进行比较的进一步步骤。

如图8所示，在(g)→N处，如果如此记录的喉部电活动(L1，L2)不满足预定义标准，则该方法包括以下步骤：将定义新控制能量脉冲的一组新参数输入到设置单元(151)中，并用该组新参数重复步骤(d)至步骤(f)。重复这些操作，直到检测到满足预定义标准的喉部电活动(L1，L2)为止。

如图8所示，在(g)→Y以及(h)处，当如此记录的喉部电活动(L1，L2)满足预定义标准时，该方法包括将控制能量脉冲的相应一组参数传输到植入控制器(54)以将其保存为一组满意的控制参数的步骤，从该组满意的控制参数可以定义一组治疗参数以匹配治疗方案。

该组参数可以包括脉冲频率、脉冲幅度、脉冲持续时间、脉冲间隔、脉冲数量中的一项或多项。在步骤(c)处输入的一组给定参数可以保存在存储器中以形成一组保存的参数。在步骤(d)处，可以指示能量脉冲发生器(51s)向迷走神经耦合单元(60)顺序地递送若干次如由该组保存的参数定义的控制能量脉冲(V1，V2)。

通过顺序地指示N次能量脉冲发生器(51s)向迷走神经耦合单元递送如由一组给定参数定义的一个或多个控制能量脉冲(V1，V2)，并且通过由喉部电极单元(160)记录喉部电活动(L1，L2)，喉部电信号(L1，L2)可以在步骤(f)的N次重复中被平均，其中，N是大于1的自然数。通过这种方式，可以显著提高信噪比。

如上所讨论的，并且为了防止心脏活动干扰喉部电信号(L1，L2)，可以测量患者的心电图并将其传送到外部控制单元(150)或植入控制器(54)。然后，外部控制单元(150)或植入控制器(54)可以同步一个或多个控制能量脉冲到迷走神经耦合单元(60)的递送，以对应于患者的心动周期的等电位周期。如果该同步由外部控制单元(150)控制，则相应地设置触发时间t0。换句话说，外部控制单元(150)可以决定相对于操作者发送指令的时刻而延迟向植入控制器(54)发射指令，直到信号递送可以与患者的心电图同步为止。另一方面，如果该同步由植入控制器(54)控制，则明确设置触发时间t0，并且只要操作者发送指令植入控制器(54)就会收到指示，但是植入控制器(54)可以决定延迟能量脉冲的递送以确保相应的喉部电信号不会干扰心电图。

将能量脉冲的递送相对于患者的心电图同步会产生触发时间延迟δt0的变化(参见图6)。在这些条件下，适合于通知外部控制单元(150)该递送信号时间td的脉冲反馈单元(71)有利于更好地定义递送时间tv，并且由此定义预期喉部电信号(L1，L2)的周期tlx±δ。

总结和优点

本发明为与通过迷走神经的刺激对各种疾病进行的治疗处理有关的许多不同问题提供了简单且可靠的解决方案。为了使这种治疗处理取得成功，必须同时满足若干条件。少了一环，整个链条就打乱了。由于AIMD植入体内且无法接触，因此很难确定机能故障的原因。受刺激的神经可能由于多种原因而无法被激活。

·能量脉冲发生器(51s)可能存在缺陷，电池电量可能较低，或者

·可以中断能量脉冲到迷走神经耦合单元(60)的传递。

·接下来，AIMD可以完美地运行，但是迷走神经耦合单元(60)可能未最佳地耦合到迷走神经(Vn)以将能量脉冲传递到迷走神经。例如，管状袖带可能过松或反向折叠。

·表征控制刺激脉冲的一个或多个控制参数的值可能低于所述参数的激活阈值。在同一患者中，激活阈值确实可能因患者而异，并且在为同一患者时随时间变化。由于迷走神经耦合单元可以如上文所讨论的那样或松或紧地植入，因此增加了激活阈值随患者的变化，这必须被加到迷走神经的生理激活阈值。因此，在低于激活强度的情况下进行的治疗处理可能会使整个治疗无效。

·最后，迷走神经可能受损到对安全范围内强度的能量脉冲没有反应的程度(即，激活阈值高于安全范围)。这种情况完全独立于AIMD，但仍然会使整个治疗无效。

本发明允许定期评估植入的AIMD的良好运行和神经健康。如果出现如上所述的机能故障，则本发明允许鉴别机能故障源。本发明还允许确定适合于实施治疗方案的一组治疗参数。

本发明允许评估植入的AIMD是否处于工作条件下。在接收到来自外部控制单元(150)的指令时，植入控制器(54)可以通知外部控制器能量脉冲已经由能量脉冲发生器(51s)递送。这允许确定封装单元(50)内是否存在任何问题。

脉冲反馈单元(71)可以通知从放置在封装单元的壳体(50h)中的能量脉冲发生器(51s)递送的能量脉冲已经到达迷走神经耦合单元(60)。这允许确定植入能量传递单元(41)和/或迷走神经耦合单元(60)内是否存在任何问题。

对应于能量脉冲(V1，V2)的递送的喉部电信号(L1，L2)的检测通知操作者迷走神经耦合单元与迷走神经的耦合是令人满意的，并且迷走神经对能量脉冲是有反应的。

本发明的一个巨大优势还包括以下事实：操作者控制控制脉冲的递送时间tv，并且知道喉部信号(L1，L2)何时预期处于tlx±δ的范围内。如果检测到喉部信号基本上超出了该范围，则可以得出结论，其表示存在问题，或者其具有除递送控制脉冲之外的另一起因。相反，许多现有技术设备依赖于根据在植入控制器中编程的一组治疗参数来递送治疗脉冲，并且操作者无法对其直接控制。因此，操作者无法精确地知道递送时间tv，更不用说喉部信号时间tlx±δ。

最后，通过将所记录到的喉部电活动(L1，L2)与预定义满意标准进行比较，可以定义一组满意的控制参数，该组控制参数可以用于定义用于实施由从业者建立的治疗方案的一组治疗参数。

喉部电极单元(160)非常小且轻，并且与喉部区域(Lx)的耦合对于患者来说是容易的且相当舒适。接收到的信号可靠且是定量的，从而允许确定一组治疗参数。