一种靶向免疫节点PD-1与SHP-2互作的先导化合物及其应用

摘要

本发明公开了一种靶向免疫节点PD‑1与SHP‑2互作的先导化合物。在T细胞的PD‑1信号通路中，膜受体PD‑1胞内域酪氨酸残基被酪氨酸磷酸激酶磷酸化后招募细胞内SHP‑2而抑制T细胞活性。利用SHP‑2与PD‑1互作蛋白质结构基础与大规模小分子先导化合物计算机模拟设计，筛选出一种可特异阻断PD‑1与SHP‑2互作先导化合物PSdis。PSdis可被用于靶向PD‑1免疫节点和增强T细胞活性的癌症治疗。与抗PD‑1单抗药或其他已知SHP‑2酶抑制剂相比，PSdis不影响T细胞与肿瘤细胞的相互作用；PSdis阻断PD‑1与SHP‑2互作的能力强且T细胞激活持久；PSdis可被口服吸收。