GLP-1R激活剂的分子改构及其二聚体在治疗代谢病中的应用

摘要

本发明提供了基于胰高血糖素样肽‑1受体(GLP‑1R)Exendin‑4、葡萄糖依赖性胰岛素营养多肽(GIP)‑Exendin 4嵌合多肽、GLP‑1的分子变构体和其二聚体在降糖和治疗代谢综合征中的应用。本发明二聚体是两个相同的含有单个半胱氨酸变构的GLP‑1、Exendin‑4或GIP‑Exendin‑4嵌合肽单体通过半胱氨酸形成的二硫键连接而成。本发明的H型二聚体(分子内单Ser→Cys替换)在不降低活性的情况下，显著增加了该二聚体的降糖持续时间，本发明的二聚体在体内持续活性长达22天，较阳性对照药Lixisenatide(2天)有明显延长。与Lixisenatide比较，相同摩尔浓度的二聚体2G21产生相似降糖活性和体重降低、诱导产生成倍胰岛素分泌并改善器官毒性的效果，拓展了二聚体的医药用途，如在代谢综合征的治疗，包括糖尿病和肥胖症治疗中的用途，以及用于减少过量食物摄取等。