酪氨酸‑磷酸化的WBP2，一种新的癌症靶和生物标记物

摘要

在不同研究中已证实WW‑结合蛋白2(WBP2)为酪氨酸激酶底物，激活ERα/PR转录并在乳腺癌中起作用。然而，WBP2酪氨酸磷酸化在调节ER功能和乳腺癌生物学中的作用是未知的。这里，我们确定WBP2为雌激素信号传导经由EGFR串话的酪氨酸磷酸化靶标。使用显性失活的、组成型活化的突变体、RNAi和药理学研究，我们证实WBP2在Tyr192和Tyr231处的磷酸化可以通过c‑Src和c‑Yes激酶来调节。我们进一步证实消除WBP2磷酸化修复>60%的ERα报道活性，据推定这是通过阻断WBP2的核进入及其与ERα的相互作用。与载体对照相比，MCF7中WBP2及其磷酸化模拟突变体的过表达导致小鼠中较大的肿瘤，诱导细胞‑细胞粘附的丧失，以雌激素依赖性和不依赖性方式增加细胞增殖、贴壁不依赖性生长、迁移和侵袭，这些事件基本上可以通过磷酸化缺陷突变体的过表达来消除。Wnt/β‑连环蛋白抑制物FH535比他莫昔芬和氟维司群更显著地阻断磷酸化WBP2介导的癌细胞生长，部分是通过诱导ERα的表达。