一种慢性阻塞性肺疾病急性加重评分预测系统的构建方法

摘要

本发明公开了一种慢性阻塞性肺疾病急性加重评分预测系统的构建方法，该方法通过对急性加重期患者和稳定期患者的病历资料、症状评估、血液指标检测进行单因素分析和Kruskal‑Wallis检验，对单因素分析中P＜0.05的变量，采用LASSO回归分析，再经多因素Logistic回归分析获得危险因子，绘制列线图，最后完成模型验证。本发明的模型更具特异性、灵敏性，简易的评分预测系统更易于临床实践的推广。

说明书

技术领域

本发明属于医学诊断技术领域，具体涉及一种慢性阻塞性肺疾病急性加重诊断模型的构建方法。

背景技术

AECOPD(急性加重COPD)是指14天内以呼吸困难和/或咳嗽和咳痰增加为特征的事件，可伴有呼吸急促和/或心动过速，通常与感染、污染或其他气道损伤因素引起的局部和全身炎症增加有关。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系统的常见病和多发病，在中国20岁及以上人群约有9990万(8.6％)COPD患者，2020年COPD已成为全球第三大死亡原因。急性加重是COPD患者疾病进程中的重要事件，是患者再次急性加重以及死亡的独立危险因素，急性加重COPD(AECOPD)住院患者一年内再入院率33.68％，平均急性加重1.63次/年，且首次急性加重后5年病死率高达65.2％，而且AECOPD会产生巨大的直接或间接经济负担，患者的自我感受负担水平较高，会对病情产生负面的影响，形成恶性循环。

临床上对AECOPD的管理尤为重要，而准确及时的急性加重诊断更是关键。目前AECOPD的诊断方法有两种，第一种是基于症状的诊断方法，是根据患者症状增加或恶化的情况进行的，是国内外指南常采用的方法，因此产生了许多症状评估工具，比如慢阻肺呼吸困难问卷、慢阻肺患者自我评估测试和慢阻肺急性加重工具(EXACT-PRO)等，但是此法缺乏标准化的定义，因此准确性差，容易受主观因素影响；而研究发现血嗜酸粒细胞、红细胞分布宽度和血小板分布宽度等生物标志物可以客观体现疾病严重程度，但由于疾病的异质性，难以用单一标志物对急性加重进行诊断。第二种是基于事件的诊断方法，患者在日常诊疗中出现需入院治疗、急诊就医和调整药物等被视作急性加重事件，多用于临床研究，因此有较多的临床预测模型建立，比如LACE指数、PEARL评分和CORE评分等，包含有一个或多个急性加重事件，有预后预测、药物使用及康复指导等作用，但此法受限于患者自身对急性加重的识别以及医疗资源获得的可及性。

目前国内外对AECOPD的诊断是依据以上定义进行的，但这种诊断方法容易受多种因素影响，主观性较强，容易误诊或漏诊；生物标志物对某些疾病的诊断特异性强，准确性高，但由于COPD的异质性，尚未发现特异度、敏感度均高的标志物，因此生物标志物对AECOPD的诊断作用有限；目前有部分临床预测模型用作COPD稳定期或急性加重期的预后及死亡率的预测，尚无用于AECOPD诊断的临床诊断模型。有关AECOPD预测评分模型主要有BAP-65、CURB-65、NEWS、CREWS等，这些模型在中国的使用研究提示对AECOPD住院患者短期预后包括30d病死率、住院病死率、入住ICU、是否机械通气、机械通气方式等有一定的预测价值。总体而言，CREWS优于BAP-65，BAP-65优于CURB-65，NEWS与CREWS预测效果相当，但最佳截点不同。NEWS是用于危重患者的识别，但在COPD的疾病严重程度预测上也有一定的作用，而CREWS主要运用于AECOPD患者的病情严重程度评估或不良结局(机械通气或死亡)的预测，其预测AECOPD患者需要机械通气的特异度较高(70.59％)，但敏感度较低(59.48％)，而其预测机械通气患者院内死亡率有较高的特异性(98.10％)，但敏感度较低(56.8％)，但对COPD患者急性加重的诊断价值有限；本发明的AECOPD诊断模型或评分预测系统更倾向于COPD患者急性加重的诊断，并且本发明的评分预测系统诊断AECOPD的截断值为4分，根据评分预测系统诊断AECOPD的灵敏度为91.09％、特异度为83.93％。

本发明的AECOPD诊断模型或评分预测系统结合了客观生物标志物和临床症状评估工具，可以客观量化急性加重。是在现有通行诊断标准基础上，加入客观标志物，构建评分预测系统，拟解决现有诊断方法主观性强，缺乏客观内容的现状，用以提高AECOPD的诊断率，减少漏诊和误诊。

发明内容

本发明的目的在于提供一种慢性阻塞性肺疾病急性加重预测或诊断系统的构建方法。本发明的方法构建的评分预测系统为临床诊断慢阻肺急性加重提供量化评估工具，对患者临床诊计划调整有指导意义，提高临床医生工作效率，减轻患者痛苦，减少经济、资源的浪费。

为实现本发明的目的，提供如下实施方案。

在一实施方案中，本发明的一种慢性阻塞性肺疾病急性加重预测或诊断的构建方法，包含：

S1：收集慢性阻塞性肺疾病患者资料，分成稳定期组和加重期组,对比两组患者的基线资料、实验室指标和临床症状评估表，分类变量以百分比表示，组间比较用卡方检验或Fisher精确检验，连续变量中符合正态分布的以均数±标准差表示，组间比较采用t检验或方差分析，非正态分布的以中位数，四分位数表示，采用Kruskal-Wallis检验；

S2：对步骤S1中单因素分析中P＜0.05的变量，采用LASSO回归分析，筛选出没有显著共线性的变量；

S3：对步骤S2中的变量，利用ROC曲线确定最佳截断值，将连续变量转变为分类变量，进行多因素Logistic回归分析，得到AECOPD诊断的独立危险因素；

S4：基于二元逻辑回归模型回归系数，对变量进行赋值，形成AECOPD诊断或预测评分系统；

S5：通过800-1200次bootstrap重抽样方法，从区分度、校准度、临床适用度三个方面，对评分预测系统进行内部验证。

上述本发明的构建方法，所述AECOPD评分诊断或预测系统，当评分＜4时，AECOPD发生概率较小，当评分≥4时，AECOPD的发生概率较大。

上述本发明的构建方法，S1中所述稳定期组，慢性阻塞性肺疾病患者人数在80-120例，所述加重期组，慢性阻塞性肺疾病患者人数在80-120例。

上述本发明的构建方法，S1中所述稳定期组，慢性阻塞性肺疾病稳定期患者人数在112例，所述加重期组，慢性阻塞性肺疾病加重患者人数在101例。

上述本发明的构建方法，优选的，所述bootstrap重抽样方法为1000次。

上述本发明的构建方法，所述慢阻肺急性加重诊断工具如表1所示。

表1慢阻肺急性加重工具(EXACT-PRO)

注：回忆：每个条目均为“今天”的情况；回答选择：a5分制：“没有”至“非常严重”；b5分制：其他。

在另一实施方案中，还提供了采用上述本发明的构建方法构建的慢性阻塞性肺疾病急性加重评分预测系统在预测慢性阻塞性肺疾病急性加重或干预方面的应用。

本发明的构建方法构建的慢性阻塞性肺疾病急性加重评分预测系统或模型可辅助诊断AECOPD。辅助对AECOPD患者的干预，治疗效果的进展的预测。

与现有技术相比，本发明方案的有益效果：

1、本发明通过对普通炎症因子进行筛选，筛选出对AECOPD有较高诊断价值的炎症因子，外周血中的炎症指标可以反映机体炎症状态，与疾病严重程度明显相关，但缺乏特异性，缺乏诊断AECOPD灵敏度和特异度均高的生物标志物，因此联合监测可以提高其诊断AECOPD的能力。

2、本发明除了筛选更适用于AECOPD诊断的生物标志物组，还构建了关于AECOPD诊断的临床诊断模型和评分预测系统，该系统包含的变量不仅包括常用的实验室炎症指标，还纳入了临床症状评估工具，通过验证，该预测系统具有良好的预测能力。

3、CREWS在预测AECOPD患者机械通气或死亡率，有较高的特异度(70.59％，91.88％)，但灵敏度均不高(59.38％，62.50％)；相对于CREWS本发明方法构建的评分预测系统更具特异性(83.93％)、灵敏性(91.09％)，简易的评分预测系统更易于临床实践的推广，为AECOPD的早期诊断、严重程度的评估提供新的可能性和方法，对促进精准医学、个体化有效治疗有着重要意义。

附图说明

图1是LASSO回归系数变化曲线图；

图2是LASSO回归十折交叉验证曲线图；

图3是急性加重临床诊断模型ROC曲线图；

图4是AECOPD诊断评分系统ROC曲线图。

具体实施方式

以下实施例仅是代表性的，用于进一步理解和阐明本发明的实质，但不以此方式限制本发明的范围。

实施例1慢性阻塞性肺疾病急性加重评分预测系统的构建

具体实施过程如下：

1、资料对比

1.1临床资料比较

收集COPD患者资料，分成急性加重期组和稳定期组。

急性加重期组纳入101例，男性86例(85.1％)，女性15例(14.9％)，58例(57.4％)有合并症；稳定期组纳入112例,其中男性96例(85.7％)，女性16例(14.3％)，41例(36.6％)有合并症。两组在年龄、有无合并症方面的差异存在统计学意义(P＜0.05)，急性加重期组年龄、有无合并症均高于稳定期组。两组在性别占比方面无显著差异(P＞0.05)。见表2。

表2急性加重期组和稳定期组患者基线资料比较

注：*P＜0.05有统计学意义

1.2血清学指标比较

两组在CRP、VD、NLR、PLR、WBC、RBC、RDW、NEUT的差异具有统计学意义(P＜0.05)，PDW在两组中差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3急性加重期组和稳定期组患者血清学指标比较

注：CRP C反应蛋白，VD 25-羟基维生素D，NLR中性粒细胞/淋巴细胞比值，PLR血小板/淋巴细胞比值，WBC白细胞计数，RBC红细胞计数，RDW红细胞分布宽度，PDW血小板分布宽度，NEUT中性粒细胞计数；*P＜0.05有统计学意义。

1.3临床症状评估情况对比

急性加重期患者比稳定期患者EXACT-PRO评分更高，且两组的差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4两组患者临床症状评估情况比较

注：EXACT-PRO慢阻肺急性加重工具；*P＜0.05有统计学意义

2、预测因子筛选

为避免“维度灾难”及预测模型的简洁性和拓展性，选用基于循环坐标法(cyclical coordinate descent)和热启动的LASSO回归对剩余的备选预测因子进行数据降维。以COPD患者是否为急性加重期作为因变量(急性加重期组Y＝1，稳定期组Y＝0)，以一般资料、血清学指标和临床症状评估情况为自变量，通过十折交叉验证的方式得到偏似然误差最小的惩罚系数λ，选取log(λ)＝0.001287516，对偏似然函数进行惩罚。筛选出11个变量(年龄、CRP、VD、NLR、PLR、WBC、RBC、RDW、NEUT、合并症、EXACTPRO)。图1是变量的LASSO回归系数变化曲线，图2是十折交叉验证的结果，随着λ的增大，交叉验证的偏似然误差随之发生变化。

3、变量转化

利用ROC曲线计算各变量的最佳截断值(见表5)，根据截断值将连续变量转化为分类变量，然后进行多因素Logistic回归分析，结果显示年龄、CRP、VD、PLR、WBC、RDW、EXACT-PR评分在两组中的差异具有统计学意义(见表6)，被纳入Lasso-logistic回归方程，Hosmer-Lemeshow检验(P＝0.951＞0.05)提示方程有较好的拟合优度。诊断模型评价结果AUC为0.742(95％CI:0.678-0.800，P<0.001)(见图3)，诊断急性加重的灵敏度为59.41％(60/101例)、特异度为86.24％(97/112例)、准确度为73.71％(157/213例)。

表5血清学指标和量表诊断的最佳临界值

注：CRP C反应蛋白，VD 25-羟基维生素D，NLR中性粒细胞/淋巴细胞比值，PLR血小板/淋巴细胞比值，WBC白细胞计数，RBC红细胞计数，RDW红细胞分布宽度，NEUT中性粒细胞计数，EXACT-PRO慢阻肺急性加重工具。

表6急性加重临床诊断回归方程

注：CRP C反应蛋白，VD 25-羟基维生素D，NLR中性粒细胞/淋巴细胞比值，PLR血小板/淋巴细胞比值，WBC白细胞计数，RBC红细胞计数，RDW红细胞分布宽度，NEUT中性粒细胞计数；*P<0.05有统计学显著性。

4、AECOPD诊断评分系统建立与内部验证

根据建立的回归方程，计算出每个预测因子的回归系数β，计算各入选观察指标的评分值，最终建立AECOPD诊断评分系统如下：年龄≥78岁为2分、CRP≥8mg/L为1分、VD≤18.6ng/mL为1分、PLR≥181.2为1分、WBC≥6.9*10～9/L为1分、RDW≤14.2％为1分、EXACT-PRO≥31分为2分，见表7。

表7AECOPD临床评分系统

注：CRP C反应蛋白，VD 25-羟基维生素D，PLR血小板/淋巴细胞比值，WBC白细胞计数，RDW红细胞分布宽度，EXACT-PRO慢阻肺急性加重工具。

Bootstrap法抽样1000次对评分预测系统进行内部验证，利用AECOPD诊断评分系统对两组患者进行评分，急性加重期组5(4,7)分，稳定期组2(1,3)分，差异有统计学意义(Z＝-11.672，P<0.001)。根据两组评分所做的ROC曲线(见图4)，AUC为0.960(95％CI:0.924-0.982，P<0.001)。当该评分预测系统界值为4分时，诊断急性加重的灵敏度为91.09％(92/101例)、特异度为83.93％(94/112例)、准确度为87.32％(186/213例)。

5、回归方程模型与评分预测系统对比

用Delong检验对评分预测系统和评分系统回归方程模型的ROC进行两两比较，结果见表8，评分预测系统诊断性能优于回归方程模型(P＜0.001)。

表8评分预测系统、回归方程模型ROC比较

注：AUC,area under curve曲线下面积；SE,Standard Error标准误；ΔAUC，评分预测系统与ROC两者AUC之差；CI,Confidence Interval置信区间；*P＜0.05。

以上实施例仅是典型的，任何在本发明的精神实质下进行的简单变通和修饰都属于本发明的保护范围。