棕榈酸帕利哌酮纳米晶体及其制备方法、棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液及其制备方法

摘要

本发明提供了棕榈酸帕利哌酮纳米晶体及其制备方法、棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液及其制备方法，涉及药物生产技术领域。本发明将棕榈酸帕利哌酮溶于有机溶剂中后进行二氧化碳超临界结晶，得到的棕榈酸帕利哌酮纳米晶体达到纳米级，结晶过程中晶体与有机溶剂分离速度快，二氧化碳气化过程带走了大量能量，制备出的纳米晶体没有电荷积累，表面自由能较低，粒子间不易结块聚集，制成混悬液后不需要额外加入稳定剂，降低了棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液的生产成本。而且，在结晶过程中有机溶剂被二氧化碳带走，无溶剂残留，无需进一步干燥处理，既解决了传统溶剂结晶法的溶剂残留的问题，又避免了棕榈酸帕利哌酮纳米晶体在干燥过程中结块的现象。

说明书

技术领域

本发明涉及药物生产技术领域，具体涉及棕榈酸帕利哌酮纳米晶体及其制备方法、棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液及其制备方法。

背景技术

棕榈酸帕利哌酮是由强生公司开发的第二代新型抗精神病药物，能有效克服其他长效抗精神病药物的时滞壁垒，可同时用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。此外，帕利哌酮不会引起肝脏的广泛代谢，并且通过肾脏进行大量分泌而不发生变化，在安全性和耐药性等方面均优于传统药物奥氮平，同时更少发生代谢障碍，因此具有良好的应用前景。

棕榈酸帕利哌酮水溶性极低，将棕榈酸帕利哌酮制成细微颗粒，颗粒的表面积增加，水溶性提高，形成了适宜肌内注射给药的水混悬液制剂，也增加了药物的吸收率和生物利用度。西安杨森制药有限公司在2009年和2015年上市了两款棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬产品，这两款产品均采用纳米晶制备技术。目前，棕榈酸帕利哌酮纳米晶的制备技术主要为研磨法和溶剂法。

例如，中国专利CN106137985A、CN1093762A和CN1160074A公开了采用湿法球磨法将棕榈酸帕利哌酮的粒径降低至纳米级别，从而增加了棕榈酸帕利哌酮的比表面积和生物利用度。然而，使用球磨法制备棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬液需要依靠球磨机设备，工艺过程中涉及到无菌条件下更换研磨锆珠，不仅增大了无菌挑战风险，而且使用研磨锆珠还存在介质残留的风险。另外，研磨过程导致药物微粒表面能显著增加，如何选择适当助剂/稳定剂以避免药物微粒再次聚集成为湿法研磨分散方法能否成功地得到纳米晶的一大挑战。

与研磨法相比，溶剂法具有对设备无特殊要求、成本低、无研磨锆珠残留的优点。例如中国专利CN109400602A公开了利用棕榈酸帕利哌酮在二氯甲烷和正庚烷中溶解性的差异，通过反溶剂沉淀制备粒径较小的药物颗粒。国外专利WO2016199170公开了将棕榈酸帕利哌酮溶于热乙醇中，通过快速冷却将棕榈酸帕利哌酮瞬间沉淀下来，由此可能得到纳米级的药物颗粒。然而，上述溶剂结晶法均使用有机溶剂，需要进一步干燥以去除溶剂残留。而干燥过程必然会导致药物颗粒聚集结块，无法制备出纳米级且分散均匀的药物混悬液；而且，干燥过程中的药物颗粒结块容易导致有机溶剂无法有效去除，药品安全风险极高。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供棕榈酸帕利哌酮纳米晶体及其制备方法、棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液及其制备方法，本发明制备得到的棕榈酸帕利哌酮纳米晶体无溶剂残留且晶粒不会聚集结块。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种棕榈酸帕利哌酮纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：

将棕榈酸帕利哌酮溶于有机溶剂中，将得到的棕榈酸帕利哌酮溶液进行二氧化碳超临界结晶，得到棕榈酸帕利哌酮纳米晶体。

优选地，所述棕榈酸帕利哌酮溶液的浓度为10～100g/mL；

所述有机溶剂包括甲醇、乙醇和丙酮中的一种或几种。

优选地，所述二氧化碳超临界结晶包括：

在结晶釜中通入二氧化碳，将棕榈酸帕利哌酮溶液经位于结晶釜顶部的喷嘴喷入结晶釜中，进行二氧化碳超临界结晶。

优选地，所述结晶釜的温度为35～55℃，压力为10～30MPa。

优选地，所述喷嘴的温度为40～45℃。

优选地，所述棕榈酸帕利哌酮溶液停止喷入后，二氧化碳再持续通入30～60min。

优选地，所述棕榈酸帕利哌酮溶液与二氧化碳的流速比为15～60：1。

本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的棕榈酸帕利哌酮纳米晶体，粒径分布范围为：D

本发明提供了一种棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液，包括以下质量份数的组分：上述技术方案所述的棕榈酸帕利哌酮纳米晶体100份，柠檬酸2.5～3.5份，磷酸氢二钠2.5～3.5份，氢氧化钠1.4～1.9份，聚乙烯醇15～21份和注射用水1000～1100份。

本发明还提供了上述技术方案所述棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液的制备方法，包括以下步骤：

将柠檬酸、磷酸氢二钠、氢氧化钠、聚乙烯醇和注射用水混合，得到辅料混合液；

将所述辅料混合液与棕榈酸帕利哌酮纳米晶体混合，得到棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液。

本发明提供了一种棕榈酸帕利哌酮纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：将棕榈酸帕利哌酮溶于有机溶剂中，将得到的棕榈酸帕利哌酮溶液进行二氧化碳超临界结晶，得到棕榈酸帕利哌酮纳米晶体。本发明采用二氧化碳超临界结晶方式能够制备得到纳米级的棕榈酸帕利哌酮晶体，二氧化碳超临界结晶过程中，晶体与有机溶剂分离速度快，二氧化碳气化过程带走了大量能量，制备出的纳米晶体没有电荷积累，其表面自由能较低，纳米晶体粒子间不易结块聚集，将本发明制备得到的棕榈酸帕利哌酮纳米晶体用于制备混悬液过程中不需要额外加入稳定剂，降低了棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液的生产成本。而且，在结晶过程中有机溶剂被二氧化碳带走，无溶剂残留，无需进一步干燥处理，既解决了传统溶剂结晶法的溶剂残留的问题，又避免了棕榈酸帕利哌酮纳米晶体在干燥过程中结块的现象。

具体实施方式

本发明提供了一种棕榈酸帕利哌酮纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：

将棕榈酸帕利哌酮溶于有机溶剂中，将得到的棕榈酸帕利哌酮溶液进行二氧化碳超临界结晶，得到棕榈酸帕利哌酮纳米晶体。

如无特殊说明，本发明采用的原料均为市售商品。

在本发明中，所述有机溶剂优选包括甲醇、乙醇和丙酮中的一种或几种，更优选为甲醇、乙醇或丙酮。在本发明中，所述棕榈酸帕利哌酮溶液的浓度优选为10～100g/mL，更优选为20～80g/mL，进一步优选为40～60g/mL。

在本发明中，所述二氧化碳超临界结晶具体包括：在结晶釜中通入二氧化碳，将棕榈酸帕利哌酮溶液经位于结晶釜顶部的喷嘴喷入结晶釜中，进行二氧化碳超临界结晶。

在本发明中，所述二氧化碳的流速优选为1～2L/min，更优选为1.2～1.8L/min，进一步优选为1.4～1.5L/min；本发明对于所述棕榈酸帕利哌酮溶液喷入前，二氧化碳的通入时间没有特殊限定，使得结晶釜的压力保持在10～30MPa即可，所述结晶釜的压力更优选为15～25MPa，进一步优选为20MPa；所述结晶釜的温度优选为35～55℃，更优选为40～50℃，进一步优选为40℃。

在本发明中，所述喷嘴的温度优选为40～45℃，更优选为41～44℃，进一步优选为42～43℃。在本发明中，所述棕榈酸帕利哌酮溶液与二氧化碳的流速比优选为15～60：1，更优选为20～50：1，进一步优选为30～40：1。在本发明中，所述棕榈酸帕利哌酮溶液的流速优选为30～60mL/min，更优选为35～55mL/min，进一步优选为40～50mL/min。在本发明中，所述棕榈酸帕利哌酮溶液停止喷入后，二氧化碳的持续通入时间优选为30～60min，更优选35～55min，进一步优选为40～50min。

所述二氧化碳超临界结晶完成，本发明优选还包括停止通入二氧化碳，打开排气阀卸压至常压，打开结晶釜，收集棕榈酸帕利哌酮纳米晶体。

本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的棕榈酸帕利哌酮纳米晶体，棕榈酸帕利哌酮纳米晶体，粒径分布范围为：D

本发明提供了一种棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液，包括以下质量份数的组分：上述技术方案所述的棕榈酸帕利哌酮纳米晶体100份，柠檬酸2.5～3.5份，磷酸氢二钠2.5～3.5份，氢氧化钠1.4～1.9份，聚乙烯醇15～21份和注射用水1000～1100份。

以质量份数计，本发明提供的棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液的组分包括上述技术方案所述的棕榈酸帕利哌酮纳米晶体100份。

以所述棕榈酸帕利哌酮纳米晶体的质量份数计，本发明提供的棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液的组分包括柠檬酸2.5～3.5份，优选为2.8～3.2份，更优选为3份。

以所述棕榈酸帕利哌酮纳米晶体的质量份数计，本发明提供的棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液的组分包括磷酸氢二钠2.5～3.5份，优选为2.8～3.2份，更优选为3份。

以所述棕榈酸帕利哌酮纳米晶体的质量份数计，本发明提供的棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液的组分包括氢氧化钠1.4～1.9份，优选为1.5～1.8份，更优选为1.6～1.7份。

以所述棕榈酸帕利哌酮纳米晶体的质量份数计，本发明提供的棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液的组分包括聚乙烯醇15～21份，优选为16～20份，更优选为17～19份，进一步优选为18份。在本发明中，所述聚乙烯醇优选为聚乙烯醇4000。

以所述棕榈酸帕利哌酮纳米晶体的质量份数计，本发明提供的棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液的组分包括注射用水1000～1100份，优选为1020～1080份，更优选为1040～1060份，进一步优选为1050份。

本发明还提供了上述技术方案所述棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液的制备方法，包括以下步骤：

将柠檬酸、磷酸氢二钠、氢氧化钠、聚乙烯醇和注射用水混合，得到辅料混合液；

将所述辅料混合液与棕榈酸帕利哌酮纳米晶体混合，得到棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液。

本发明将柠檬酸、磷酸氢二钠、氢氧化钠、聚乙烯醇和注射用水混合，得到辅料混合液。本发明对于所述混合的方式没有特殊限定，能够将原料溶解于注射用水中即可，具体如搅拌混合。

得到辅料混合液后，本发明将所述辅料混合液与棕榈酸帕利哌酮纳米晶体混合，得到棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液。本发明对于所述混合的方式没有特殊限定，能够将原料混合均匀即可，具体如搅拌混合。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

将棕榈酸帕利哌酮10g溶于1000mL甲醇中，得到棕榈酸帕利哌酮溶液。打开超临界结晶装置，设置结晶釜温度为35℃，喷嘴温度为40℃；以1L/min的流速通入二氧化碳，调节背压阀使结晶釜的压力维持在15MPa。打开高压计量泵，设置棕榈酸帕利哌酮甲醇溶液的进样速率为30mL/min，将棕榈酸帕利哌酮溶液通过高压计量泵经结晶釜顶部的喷嘴喷入结晶釜中，待棕榈酸帕利哌酮甲醇溶液全部加入后，关闭高压计量泵，继续通入二氧化碳30min。停止通入二氧化碳，打开排气阀卸压至常压，打开结晶釜，收集得到8.5g白色棕榈酸帕利哌酮纳米晶体，经马尔文激光粒度仪检测其粒度分布为：D

实施例2

将棕榈酸帕利哌酮10g溶于100mL甲醇中，得到棕榈酸帕利哌酮溶液。打开超临界结晶装置，设置结晶釜温度为35℃，喷嘴温度为40℃；以1L/min的流速通入二氧化碳，调节背压阀使结晶釜压力维持在15MPa。打开高压计量泵，设置棕榈酸帕利哌酮甲醇溶液的进样速率为30mL/min，将棕榈酸帕利哌酮溶液通过高压计量泵经结晶釜顶部的喷嘴喷入结晶釜中，待棕榈酸帕利哌酮甲醇溶液全部加入后，关闭高压计量泵，继续通入二氧化碳30min。停止通入二氧化碳，打开排气阀卸压至常压，打开结晶釜，收集得到8.0g白色棕榈酸帕利哌酮纳米晶体，经马尔文激光粒度仪检测粒度分布：D

实施例3

将棕榈酸帕利哌酮10g溶于1000mL甲醇中，得到棕榈酸帕利哌酮溶液。打开超临界结晶装置，设置结晶釜温度为55℃，喷嘴温度为55℃；以2L/min的流速通入二氧化碳，调节背压阀使结晶釜压力维持在30MPa。打开高压计量泵，设置棕榈酸帕利哌酮甲醇溶液的进样速率为30mL/min，将棕榈酸帕利哌酮溶液通过高压计量泵经结晶釜顶部的喷嘴喷入结晶釜中，待棕榈酸帕利哌酮甲醇溶液全部加入后，关闭高压计量泵，继续通入二氧化碳30min。停止通入二氧化碳，打开排气阀卸压至常压，打开结晶釜，收集得到8.8g白色棕榈酸帕利哌酮纳米晶体，经马尔文激光粒度仪检测粒度分布：D

实施例4

将棕榈酸帕利哌酮10g溶于500mL甲醇中，得到棕榈酸帕利哌酮溶液。打开超临界结晶装置，设置结晶釜温度为45℃，喷嘴温度为45℃；以2L/min的流速通入二氧化碳，调节背压阀使结晶釜压力维持在20MPa。打开高压计量泵，设置棕榈酸帕利哌酮甲醇溶液的进样速率为60mL/min，将棕榈酸帕利哌酮溶液通过高压计量泵经结晶釜顶部的喷嘴喷入结晶釜中，待棕榈酸帕利哌酮甲醇溶液全部加入后，关闭高压计量泵，继续通入二氧化碳30min。停止通入二氧化碳，打开排气阀卸压至常压，打开结晶釜，收集得到8.6g白色棕榈酸帕利哌酮纳米晶体，经马尔文激光粒度仪检测粒度分布：D

实施例5

将棕榈酸帕利哌酮10g溶于500mL丙酮中，得到棕榈酸帕利哌酮溶液。打开超临界结晶装置，设置结晶釜温度为45℃，喷嘴温度为45℃；以2L/min的流速通入二氧化碳，调节背压阀使结晶釜压力维持在20MPa。打开高压计量泵，设置棕榈酸帕利哌酮甲醇溶液的进样速率为60mL/min，将棕榈酸帕利哌酮溶液通过高压计量泵经结晶釜顶部的喷嘴喷入结晶釜中，待棕榈酸帕利哌酮丙酮溶液全部加入后，关闭高压计量泵，继续通入二氧化碳30min。停止通入二氧化碳，打开排气阀卸压至常压，打开结晶釜，收集得到8.7g白色棕榈酸帕利哌酮纳米晶体，经马尔文激光粒度仪检测粒度分布：D

实施例6

将棕榈酸帕利哌酮10g溶于500mL丙酮中，得到棕榈酸帕利哌酮溶液。打开超临界结晶装置，设置结晶釜温度为35℃，喷嘴温度为40℃；以2L/min的流速通入二氧化碳，调节背压阀使结晶釜压力维持在10MPa。打开高压计量泵，设置棕榈酸帕利哌酮甲醇溶液的进样速率为30mL/min，将棕榈酸帕利哌酮溶液通过高压计量泵经结晶釜顶部的喷嘴喷入结晶釜中，待棕榈酸帕利哌酮丙酮溶液全部加入后，关闭高压计量泵，继续通入二氧化碳30min。停止通入二氧化碳，打开排气阀卸压至常压，打开结晶釜，收集得到8.8g白色棕榈酸帕利哌酮纳米晶体，经马尔文激光粒度仪检测粒度分布：D

实施例7

将棕榈酸帕利哌酮10g溶于500mL乙醇中，得到棕榈酸帕利哌酮溶液。打开超临界结晶装置，设置结晶釜温度为45℃，喷嘴温度为45℃；以1L/min的流速通入二氧化碳，调节背压阀使结晶釜压力维持在20MPa。打开高压计量泵，设置棕榈酸帕利哌酮甲醇溶液的进样速率为30mL/min，将棕榈酸帕利哌酮溶液通过高压计量泵经结晶釜顶部的喷嘴喷入结晶釜中，待棕榈酸帕利哌酮乙醇溶液全部加入后，关闭高压计量泵，继续通入二氧化碳30min。停止通入二氧化碳，打开排气阀卸压至常压，打开结晶釜，收集得到8.7g白色棕榈酸帕利哌酮纳米晶体，经马尔文激光粒度仪检测粒度分布：D

实施例8

将棕榈酸帕利哌酮10g溶于1000mL乙醇中，得到棕榈酸帕利哌酮溶液。打开超临界结晶装置，设置结晶釜温度为50℃，喷嘴温度为50℃；以2L/min的流速通入二氧化碳，调节背压阀使结晶釜压力维持在20MPa。打开高压计量泵，设置棕榈酸帕利哌酮甲醇溶液的进样速率为60mL/min，将棕榈酸帕利哌酮溶液通过高压计量泵经结晶釜顶部的喷嘴喷入结晶釜中，待棕榈酸帕利哌酮乙醇溶液全部加入后，关闭高压计量泵，继续通入二氧化碳30min。停止通入二氧化碳，打开排气阀卸压至常压，打开结晶釜，收集得到8.6g白色棕榈酸帕利哌酮纳米晶体，经马尔文激光粒度仪检测粒度分布：D

实施例9

向不锈钢材料的容器中加入注射用水80mL，依次加入柠檬酸0.20g、磷酸氢二钠0.20g、氢氧化钠0.11g和聚乙烯醇40001.20g，充分搅拌混合至完全溶解，得到辅料混合液。分别将实施例1～8制备的棕榈酸帕利哌酮纳米晶体8.0g加入到上述所述辅料混合液中充分混合，得到8种均匀分散的棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬液。罐装至注射器中，制备得到规格为100mg/mL的棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液。

实施例10

向不锈钢材料的容器中加入注射用水80mL，依次加入柠檬酸0.28g、磷酸氢二钠0.28g、氢氧化钠0.15g和聚乙烯醇40001.68g，充分搅拌混合至完全溶解，得到辅料混合液。分别将实施例1～8制备的棕榈酸帕利哌酮纳米晶体8.0g加入到上述所述辅料混合液中充分混合，得到8种均匀分散的棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬液。罐装至注射器中，制备得到规格为100mg/mL的棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。