高一致性的阿莫西林钠制备工艺

摘要

本发明涉及药品制备工艺控制领域，具体涉及一种高一致性的阿莫西林钠制备工艺。该方法通过历史数据中每个结晶系统每次结晶过程结晶罐的旋转速度序列和温度序列构建工作稳定性矩阵，通过工作稳定性矩阵之间的相关性识别出异常结晶系统和正常结晶系统，进而训练分类神经网络，通过实时数据利用分类神经网络判断目标结晶系统是否存在异常。通过异常目标结晶系统的异常特征描述子的距离邻域内的局部可达密度进一步判断异常程度，并控制异常目标结晶系统的终止。本发明通过采集制备工艺过程中的制备数据，通过数据之间的相关性判断异常结晶系统及其异常程度并进行控制，避免造成成本浪费，提高了制备效率，保证了整体产出的高一致性。

说明书

技术领域

本发明涉及药品制备工艺控制领域，具体涉及一种高一致性的阿莫西林钠制备工艺。

背景技术

药品生产企业对已经批准上市的仿制药，在生产过程中按照与原研药品质量和疗效一致性的原则，对仿制药进行质量评价，对于不达标的药品进行生产工艺改进，以提高药品质量。阿莫西林钠为一种常见的仿制药，在对阿莫西林钠进行生产中，影响药品质量的主要制备工艺为结晶工艺，结晶工艺会影响阿莫西林钠的结晶效率和结晶纯度，若在结晶工艺中药品的结晶质量不好，则会大大影响成品的药效。

为了保证阿莫西林钠的结晶质量，在生产中往往会在结晶系统的制备工艺中定期设置检测时间，检测晶体的质量。然而在工艺中定期检测晶体的质量会增加工艺工序，造成时间和成本的浪费，影响药品制备效率，并且无法及时判断出异常结晶系统。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种高一致性的阿莫西林钠制备工艺，所采用的技术方案具体如下：

本发明提出了一种高一致性的阿莫西林钠制备工艺，所述工艺的方法包括：

获得历史数据中每个结晶系统每次结晶过程中结晶罐的旋转速度和结晶罐的温度；

将时序上的旋转速度序列和温度序列组成工作稳定性矩阵；基于不同所述结晶系统之间所述工作稳定性特征矩阵的相关性识别出异常结晶系统和正常结晶系统；

根据所述异常结晶系统和所述正常结晶系统的所述工作稳定性矩阵训练分类神经网络；将目标结晶系统的实时工作稳定性矩阵输入所述分类神经网络中，判断所述实时结晶系统是否异常；

若所述目标结晶系统为异常目标结晶系统，则获取此时所有结晶系统中异辛酸钠溶解罐工作过程的溶解温度信息，将所述溶解温度信息、结晶罐结晶过程中的平均旋转速度和结晶罐结晶过程中的平均温度作为特征描述子；基于所述特征描述子利用K近邻算法获得所述异常目标结晶系统的异常特征描述子的距离邻域；根据所述异常特征描述子到所述距离邻域中所有样本的样本距离获得所述异常特征描述子的局部可达密度；控制所述异常目标结晶系统结晶罐继续执行结晶过程并不断更新所述局部可达密度，若所述局部可达密度在预设时间段内持续小于预设阈值，则终止结晶过程并提供预警信号。

进一步地，所述基于不同所述结晶系统之间所述工作稳定性特征矩阵的相关性识别出异常结晶系统和正常结晶系统包括：

以所述工作稳定性特征矩阵作为孤立森林算法中的训练数据，利用孤立森林异常检测算法识别出历史数据中的所述异常结晶系统和所述正常结晶系统。

进一步地，所述根据所述异常结晶系统和所述正常结晶系统的所述工作稳定性矩阵训练分类神经网络包括：

所述分类神经网络使用OneClass SVM算法结构，以历史数据中所述正常结晶系统的所述工作稳定性矩阵逐行展开后的高维向量作为训练输入数据，进行所述分类神经网络的训练。

进一步地，所述获取此时所有结晶系统中异辛酸钠溶解罐工作过程的溶解温度信息包括：

以异辛酸钠溶解罐工作过程中的温度最大值和温度最小值作为所述溶解温度信息。

进一步地，所述根据所述异常特征描述子到所述距离邻域中所有样本的样本距离获得所述异常特征描述子的局部可达密度包括：

以所述异常特征描述子到所述距离邻域中所有样本之间的余弦距离作为所述样本距离；以所述异常特征描述子与所述距离邻域中所有样本之间的平均样本距离的倒数作为所述局部可达密度。

本发明具有如下有益效果：

本发明实施例在阿莫西林钠的结晶系统的历史数据中对结晶罐产生的速度和温度进行制备数据采集，通过制备工艺中产生的制备数据分析当前工艺的异常性，进而在后续网络中实现自动对异常工艺的制备数据进行标签构建，加快了网络训练过程。通过分类神经网络对实时的结晶系统中的制备特征数据进行分析，判断当前目标结晶系统是否满足需求。进一步结合溶解工艺中的数据构建特征描述子，通过分析异常目标结晶系统的异常特征描述子与其他特征描述子之间的样本距离，获得局部可达密度，利用局部可达密度表征当前异常目标结晶系统的异常程度，根据局部可达密度控制当前工艺的启停，避免了因为无限制的持续执行结晶工艺造成的成本浪费。本发明实施例能根据制备工艺产生的制备数据及时识别出异常工艺，使得工作人员方便针对异常工艺进行维护或者终止，避免了异常工艺产出的残次品影响了整体产出的良品率，提高了阿莫西林钠仿制药品的制备效率，保证了整体产出的高一致性。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案和优点，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它附图。

图1为本发明一个实施例所提供的一种高一致性的阿莫西林钠制备工艺流程图。

具体实施方式

为了更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，以下结合附图及较佳实施例，对依据本发明提出的一种高一致性的阿莫西林钠制备工艺，其具体实施方式、结构、特征及其功效，详细说明如下。在下述说明中，不同的“一个实施例”或“另一个实施例”指的不一定是同一实施例。此外，一或多个实施例中的特定特征、结构或特点可由任何合适形式组合。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。

本发明实施例中所涉及的阿莫西林钠的制备工艺具体包括：

(1)异辛酸钠溶解罐内加入无水乙醇550L，降温至15～20℃，加入100-110Kg异辛酸钠，搅拌至澄清，加入767活性炭1.5Kg,搅拌15分钟，过滤至结晶罐。

(2)阿莫西林溶解罐内加入无水乙醇450L，二异丙胺76L，降温至0-5℃，加入阿莫西林150Kg，搅拌10分钟，至全部溶解，加入无水乙醇250L、767活性炭1.5Kg，脱色30分钟，过滤至结晶罐，结晶罐转速调节到30-35转/分，加入过滤的异辛酸钠溶液，控温0-5℃结晶6-7小时。

(3)抽滤，滤饼用200-250L无水乙醇洗涤，抽滤，滤饼用150-200L无水乙醇洗涤，抽干，70-85℃真空干燥。

因为本发明实施例针对的结晶工艺中的结晶质量，因此主要针对制备工艺第二步中结晶罐内的结晶过程进行信息采集及分析。

下面结合附图具体的说明本发明所提供的一种高一致性的阿莫西林钠制备工艺的具体方案。

请参阅图1，其示出了本发明一个实施例提供的高一致性的阿莫西林钠制备工艺流程图，该制备工艺方法包括：

步骤S1：获得历史数据中每个结晶系统每次结晶过程中结晶罐的旋转速度和结晶罐的温度。

结晶系统为制备阿莫西林钠所使用的所有器件组成的制备系统。

在本发明实施例中，在结晶罐的传动机构中设置测速传感设备，通过传感器数据获得结晶罐的旋转速度数据；在结晶罐内部安装温度传感设备，通过传感器数据获得结晶罐的温度数据。在工业系统中，各个制备工艺所产生的制备信息均可利用物联网技术存储至历史数据库中，方便数据分析时进行调用。

步骤S2：将时序上的旋转速度序列和温度序列组成工作稳定性矩阵；基于不同结晶系统之间工作稳定性特征矩阵的相关性识别出异常结晶系统和正常结晶系统。

时序上的数据信息能体现工艺中的工作稳定性，因此获得时序上的旋转速度序列和温度序列。

由于结晶罐控温结晶的温度范围是一定的，结晶罐温度下降后到上升前的制冷元件功率相同，那么当结晶罐的温度下降速度大时，由于超调的现象，温度上升速度一般会小；当结晶罐的温度下降速度小时，由于是控温结晶的温度范围为0-5℃，必然是外界温度较高导致制冷单元不容易稳定较低的温度，此时结晶罐的温度上升速度一般会大。正常的结晶工艺中的时间序列均会呈现这种规律性的变化。

对于结晶罐的旋转速度序列而言，在结晶过程中应保持速度保持不变，以实现平稳的结晶过程，因此对于正常的结晶工艺中的旋转速度序列中的元素应是平稳分布。

对于异常的结晶系统而言，工艺中的制备参数异常会导致结晶过程并不理想，从而影响药品质量，即异常的结晶系统会存在异常的结晶罐旋转速度变化或者温度变化。因此将旋转速度序列和温度序列组成工作稳定性矩阵K，表达式为：

导致结晶系统出现异常的原因是多元的，有可能是温控控制器环境导致的，也有可能是结晶罐隔层性能劣化，接缝处泄漏等。因此工作稳定性矩阵能够表示阿莫西林钠结晶罐中结晶过程的性能特征，异常结晶系统对应的工作稳定性矩阵相较于正常结晶系统的工作稳定性矩阵更具有特异性。因为异常结晶系统为小概率事件，即存在异常的结晶系统相较于正常的结晶系统的数量更少，因此可基于不同结晶系统之间工作稳定性特征矩阵的相关性识别出异常结晶系统和正常结晶系统，即相关性越强，说明有更多与其相似的工作稳定性矩阵，对应的结晶系统越正常；相关性越弱，说明该工作稳定性矩阵更具有特异性，对应的结晶系统越异常。优选的，以工作稳定性特征矩阵作为孤立森林算法中的训练数据，利用孤立森林异常检测算法识别出历史数据中的异常结晶系统和正常结晶系统。

需要说明的是，孤立森林算法为本领域技术人员熟知的技术手段，不再赘述，在此仅简述本发明实施例中的实现过程：

(1)将工作稳定性矩阵作为构建孤立森林的训练数据，随机选取训练数据集中的子样本作为孤立树中的根节点，然后随机指定一个维度，在当前节点数据中生成一个切割点p，切割点p是在当前节点的指定维度的最大值和最小值之间随机生成的。

(2)当前节点数据空间被切割点p划分为2个子空间：指定维度小于切割点p的数据被放在当前节点的左子树，大于或等于切割点p的数据被放在当前节点的右子树。

(3)在树的子节点中重复(1)和(2)的步骤，直至子节点中只有一个数据或者子节点到达预设定义的高度，完成孤立树的建立。

(4)计算每个样本点x的异常得分S

(5)设置门限值，门限值取值在0.4～0.6之间，若异常得分大于门限值，则认定对应的结晶系统为异常结晶系统。

步骤S3：根据异常结晶系统和正常结晶系统的工作稳定性矩阵训练分类神经网络；将目标结晶系统的实时工作稳定性矩阵输入分类神经网络中，判断实时结晶系统是否异常。

为了使得后续实施过程能够快速准确的识别出异常结果，根据异常结晶系统和正常结晶系统的工作稳定性矩阵训练分类神经网络。使得后续可直接将目标结晶系统的实时工作稳定性矩阵输入分类神经网络中，快速准确的判断出实时结晶系统是否异常。

优选的，分类神经网络使用OneClass SVM算法结构，以历史数据中正常结晶系统的工作稳定性矩阵逐行展开后的高维向量作为训练输入数据，进行分类神经网络的训练。

需要说明的是，OneClass SVM为一种经典的单分类算法网络，具通过训练OneClass SVM结构的分类神经网络，能使得网络学习到正常的结晶系统的工作特征，通过学习大多数常见输出的状态向量分布所代表的超平面，以此粗略拟合出能够区分独特状态的平面外区域的向量，从而在后期仅输入数据即可判别是否独特，而不再依赖大量的数据进行对比，实现了实际使用中快速准确的判断结晶系统工作是否存在异常。

步骤S4：若目标结晶系统为异常目标结晶系统，则获取此时所有结晶系统中异辛酸钠溶解罐工作过程的溶解温度信息，将溶解温度信息、结晶罐结晶过程中的平均旋转速度和结晶罐结晶过程中的平均温度作为特征描述子；基于特征描述子利用K近邻算法获得异常目标结晶系统的异常特征描述子的距离邻域；根据异常特征描述子到距离邻域中所有样本的样本距离获得异常特征描述子的局部可达密度；控制异常目标结晶系统结晶罐继续执行结晶过程并不断更新局部可达密度，若局部可达密度在预设时间段内持续小于预设阈值，则终止结晶过程并提供预警信号。

对于异常结晶系统而言，因为其结晶工艺效果较差，因此常规的工艺时间内无法形成达标的阿莫西林钠药品，需要及时对异常结晶系统进行终止并进行维护。但是对于一些影响较轻的异常因素，其形成的异常信息并不会导致制备出的药品质量存在严重的问题，并且在数据分析时避免不了会收到环境因素或者其他噪声因素对数据的影响，如果盲目的对存在异常信息的结晶系统进行终止，仍会影响整体制备效率。

因此若目标结晶系统判断为异常目标结晶系统，则获取此时所有结晶系统中异辛酸钠溶解罐工作过程的溶解温度信息，将溶解温度信息、结晶罐结晶过程中的平均旋转速度和结晶罐结晶过程中的平均温度作为特征描述子。基于实时的所有结晶系统的特征描述子，判断当前异常目标结晶系统的异常程度。基于特征描述子利用K近邻算法获得异常目标结晶系统的异常特征描述子的距离邻域。需要说明的是，K近邻算法为本领域技术人员数值的技术手段，在此不做赘述。

优选的，以异辛酸钠溶解罐工作过程中的温度最大值和温度最小值作为溶解温度信息。在本发明实施例中，同样利用温度传感器获得异辛酸钠溶解罐内的溶解温度信息。

若异常特征描述子对应的结晶系统的异常程度较高，则在对应的距离邻域中相对于其他样本分布较为稀疏；若异常特征描述子对应的结晶系统的异常程度较低，或者为数据波动产生的异常信息，则在对应的距离邻域中相对于其他样本分布较为集中。因此根据异常特征描述子到距离邻域中所有样本的样本距离获得异常特征描述子的局部可达密度，具体包括：

以异常特征描述子到距离邻域中所有样本之间的余弦距离作为样本距离。以异常特征描述子与距离邻域中所有样本之间的平均样本距离的倒数作为局部可达密度。即局部可达密度越大，说明距离邻域内样本越集中，对应的异常目标结晶系统异常程度越小；局部可达密度越小，说明距离邻域内样本越稀疏，对应的异常目标结晶系统异常程度越大。

控制异常目标结晶系统结晶罐继续执行结晶过程并不断更新局部可达密度，若局部可达密度在预设时间段内持续小于预设阈值，则说明该异常目标结晶系统的产物很难符合高一致性，药品质量无法达标，则需要提前终止结晶过程并提供预警信号，通知工作人员对异常目标结晶系统进行维护检修，保证整体生产批次的效率。在本发明实施例中，局部可达密度每5分钟更新一次，将预设时间段设置为30分钟，局部可达密度的阈值可根据具体实施场景具体设置，在此不做限定。

本发明实施例通过历史数据中每个结晶系统每次结晶过程结晶罐的旋转速度序列和温度序列构建工作稳定性矩阵，通过工作稳定性矩阵之间的相关性识别出异常结晶系统和正常结晶系统，进而训练分类神经网络，通过实时数据利用分类神经网络判断目标结晶系统是否存在异常。通过异常目标结晶系统的异常特征描述子的距离邻域内的局部可达密度进一步判断异常程度，并控制异常目标结晶系统的终止。本发明实施例通过采集制备工艺过程中的制备数据，通过数据之间的相关性判断异常结晶系统及其异常程度并进行控制，避免了造成成本浪费，提高了制备效率和生产良品率。

需要说明的是：上述本发明实施例先后顺序仅仅为了描述，不代表实施例的优劣。在附图中描绘的过程不一定要求示出的特定顺序或者连续顺序才能实现期望的结果。在某些实施方式中，多任务处理和并行处理也是可以的或者可能是有利的。

本说明书中的各个实施例均采用递进的方式描述，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。