一种氟苯尼考氟化剂四氟甲乙胺的制备方法

摘要

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种氟苯尼考氟化剂四氟甲乙胺的制备方法,本方法将四氟乙烯在‑10℃～10℃，100～400r/min转速条件下，通入到等摩尔数的甲乙胺或通入到含有0.7～2.08倍摩尔数有机溶剂的等摩尔数的甲乙胺中，通入完毕后继续保温3～5小时；然后将得到的产物于70℃蒸馏，得到馏分为四氟甲乙胺产物。本发明制备方法简单，反应条件温和，收率高，产品纯度高，氟化反应转化率高，具有良好的应用前景。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氟苯尼考氟化剂四氟甲乙胺的制备方法。

背景技术

氟苯尼考又称氟甲砜霉素、氯砜尼可等，为新一代的动物专用广谱抗菌药，世界上已有20多个国家批准并允许其销售使用。目前，国内外工业化生产氟苯尼考的方法主要有两种：1、D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与苄腈反应制备噁唑啉、Ishikawa试剂氟化反应、水解反应、二氯乙酰化反应得到氟苯尼考；2、D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与二氯乙腈反应生成噁唑啉、Ishikawa 试剂氟化反应、水解反应得到氟苯尼考。不管采用哪种路线，都需要利用氟化剂进行氟化反应。

目前，氟苯尼考生产中采用的氟化剂主要是氟代乙酸酯或六氟丙烯二乙胺，其中氟代乙酸酯包括二氟乙酸酯或二氟乙酸甲酯，但是利用上述氟化剂进行氟化反应具有成本高、收率低、三废处理复杂等缺陷。因此需要探索一种克服上述缺陷新的氟化剂，应用于氟苯尼考的生产中。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种氟苯尼考氟化剂四氟甲乙胺的制备方法，得到的四氟甲乙胺克服了现有技术中的缺陷，且制备方法简单，反应条件温和，收率高，产品纯度高，氟化反应转化率高，具有良好的应用前景。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种氟苯尼考氟化剂四氟甲乙胺的制备方法，包括以下步骤：

a.在高压釜内，-10℃～10℃条件下（反应过程中会产生压力，压力在0.5～1MPa），将四氟乙烯（气体）通入到等摩尔数的甲乙胺或通入到含有0.7～2.08倍摩尔数有机溶剂的等摩尔数的甲乙胺中，100～400rpm转速进行搅拌，通入完毕后继续保温3～5小时；

b.将步骤a中得到的产物于70℃蒸馏，得到馏分为四氟甲乙胺产物；

其中，步骤a中有机溶剂为二氯甲烷、乙醚或甲苯。

优选的，所述的步骤a中有机溶剂为二氯甲烷。

优选的，所述的步骤a中反应条件为0℃，有机溶剂的添加量为1.4倍四氟乙烯摩尔数，四氟乙烯气体的通入速度为1g/min，滴加完后继续保温4小时。

优选的，所述的步骤a中搅拌速度为150rpm。

由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

本发明采用甲乙胺与四氟乙烯反应得到四氟甲乙胺，而非采用二甲胺和二乙胺与四氟乙烯反应得到相应的氟化剂，是因为二甲胺和四氟乙烯合成过程中具有高选择性但无法对高级醇进行高选择性氟化，二乙胺虽然能对高级醇进行高选择性氟化，但二乙胺与四氟乙烯反应生成四氟乙烯二乙胺（氟苯尼考的氟化剂）的过程中具有低选择性；而甲乙胺同时兼备二甲胺和二乙胺的优点，可以高收率合成一种新型氟苯尼考氟化剂并且对高级醇进行高选择性氟化。

总之，本发明制备方法简单，反应条件温和，收率高，产品纯度高，氟化反应转化率高，具有良好的应用前景。

附图说明

图1是本发明实施例1产物的气液色谱图；

图2是本发明实施例2产物的气液色谱图；

图3是本发明实施例3产物的气液色谱图；

图4是本发明实施例4产物的气液色谱图；

图5是本发明实施例5产物的气液色谱图；

图6是本发明实施例6产物的气液色谱图；

图7是本发明实施例7产物的气液色谱图；

图8是本发明实施例8产物的气液色谱图；

图9是本发明应用例中用本发明氟化剂生产得到的产物的气液色谱图；

图10是本发明应用例中用现有技术氟化剂生产得到的产物的气液色谱图。

具体实施方式

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1

将59g甲乙胺（1.0 摩尔）加入高压釜中，降温至-10℃备用，将四氟乙烯100克（1.0摩尔）以1g/min的速度通入装有甲乙胺的高压釜中并控制通入温度在-10℃，同时以100rpm速度进行搅拌，通入完毕后，继续在-10℃下再保持 4小时；4小时后将产物转入到釜蒸馏，在70℃蒸馏，得到馏分为最终的四氟甲乙胺产物，产量为127.2g，收率为80%，GLC（气液色谱）分析纯度为87.34%（见图1）；其中含有12.66%的酰胺。该反应的转化率不足，反应速度较慢。

实施例2

将59g甲乙胺（1.0 摩尔）加入高压釜中，降温至0℃备用，将四氟乙烯100克（1.0摩尔）以1g/min的速度通入装有甲乙胺的高压釜中并控制通入温度在0℃，同时以400rpm速度进行搅拌，通入完毕后，继续在0℃下再保持 4小时；4小时后将产物转入到釜蒸馏，在70℃蒸馏，得到馏分为最终的四氟甲乙胺产物，产量为143.1g，收率为90%，GLC分析纯度为94.63%（见图2）；其中含有3.57%的酰胺。

实施例3

将59g甲乙胺（1.0 摩尔）加入高压釜中，降温至10℃备用，将四氟乙烯100克（1.0摩尔）以1g/min的速度通入装有甲乙胺的高压釜中控制通入温度在10℃，同时以150rpm速度进行搅拌，通入完毕后，继续在10℃下再保持 4小时；4小时后将产物转入到釜蒸馏，在70℃蒸馏，得到馏分为最终的四氟甲乙胺产物，产量为135.81g，收率为85%，GLC分析纯度为98.71%（见图3）；杂质主要为高分子的多聚物。

实施例4

将59g甲乙胺（1.0 摩尔）加入高压釜中，称量118g二氯甲烷作为溶剂加入高压釜中，降温至0℃备用，将四氟乙烯100克（1.0 摩尔）以1g/min的速度通入装有甲乙胺和二氯甲烷的高压釜中控制通入温度在0℃，同时以150rpm速度进行搅拌，通入完毕后，继续在0℃下再保持 4小时；4小时后将产物转入到釜蒸馏，在70℃蒸馏，得到馏分为最终的四氟甲乙胺产物，产量为151.05g，收率为95%，GLC分析纯度为99.20%（见图4）。

实施例5

将59g甲乙胺（1.0 摩尔）加入高压釜中，称量118g乙醚作为溶剂加入高压釜中，降温至0℃备用，将四氟乙烯100 克（1.0 摩尔）以1g/min的速度通入装有甲乙胺和乙醚的高压釜中控制通入温度在0℃，同时以150rpm速度进行搅拌，通入完毕后，继续在0℃下再保持3小时；3小时将产物转入到釜蒸馏，在70℃蒸馏，得到馏分为最终的四氟甲乙胺产物，产量为143.1g，收率为90%，GLC 分析纯度为98.51%（见图5）。

实施例6

将59g甲乙胺（1.0 摩尔）加入高压釜中，称量118g甲苯作为溶剂加入高压釜中，降温至0℃备用，将四氟乙烯100 克（1.0 摩尔）以1g/min的速度通入装有甲乙胺和甲苯的高压釜中控制通入温度在0℃ ，同时以150rpm速度进行搅拌，通入完毕后，继续在0℃下再保持 4小时；4小时后将产物转入到釜蒸馏，在70℃蒸馏，得到馏分为最终的四氟甲乙胺产物，产量为135.15g，收率为85%，GLC分析纯度为97.21%（见图6）。

实施例7

将59g甲乙胺（1.0 摩尔）加入高压釜中，称量59g二氯甲烷作为溶剂加入高压釜中，降温至0℃备用，将四氟乙烯100克（1.0 摩尔）以1g/min的速度通入装有甲乙胺和二氯甲烷的高压釜中控制通入温度0℃ ，同时以150rpm速度进行搅拌，通入完毕后，继续在0℃下再保持5小时；5小时后将产物转入到釜蒸馏，在70℃蒸馏，得到馏分为最终的四氟甲乙胺产物，产量为146.28g，收率为85%，GLC分析纯度为 90.58%（见图7）；其中含有1.90%的酰胺。

实施例8

 将59g甲乙胺（1.0 摩尔）加入高压釜中，称量177g二氯甲烷作为溶剂加入高压釜中，降温至0℃备用，将四氟乙烯100 克（1.0 摩尔）以1g/min的速度通入装有甲乙胺和二氯甲烷的高压釜中控制通入温度在0℃ ，同时以150rpm速度进行搅拌，通入完毕后，继续在0℃下再保持 4小时；4小时后将产物转入到釜蒸馏，在70℃蒸馏，得到馏分为最终的四氟甲乙胺产物，产量为144.69g，收率为91%，GLC分析纯度为 96.71%（见图8）；该反应中物料未反应完毕。

应用例

将实施例4得到的产物(四氟甲乙胺)和现有的氟化剂六氟丙烯二乙胺做对照同样条件下应用到氟苯尼考生产中，具体的生产条件如下：

将1.0摩尔的环合物（D-苏式-2-（二氯甲基）-4,5-二氢-5-[4-（甲基磺酰基）-苯基]-4-恶唑甲醇）与1.2摩尔的氟化剂在高压釜中进行高温高压反应，反应温度为90℃，反应压力为0.7MPa，反应时间为3h，反应结束后对产物进行水解，水解完成后分层，水层进行降温析晶，水解出的氟苯尼考进行精制，精制产物进行收率检测。

得到的结果分别如下：

本发明：采用实施例4得到的产物四氟甲乙胺作为氟化剂生产氟苯尼考，得到的氟苯尼考收率为91%，GLC分析纯度为99.64%（见图9）；其中含有0.36%的杂质。

现有技术：采用六氟丙烯二乙胺作为氟化剂生产氟苯尼考，得到的氟苯尼考收率为92%，GLC分析纯度为99.14%（见图10）。

结果分析：从上述实验数据中可以看出，实施例4为最佳反应条件设置，产率最好95%，纯度最高99.20%，实际应用到氟苯尼考的生产中，发现本发明氟化剂具有与现有氟化剂相当的收率，但纯度更好，且本发明氟化剂具有生产成本低，收率稳定的效果。

应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。