作为髓样细胞上表达的触发受体2激动剂的杂环化合物和使用方法

摘要

本公开提供了可用于髓样细胞上表达的触发受体2(“TREM2”)的活化的式(I)的化合物。本公开还提供了包含所述化合物的药物组合物、所述化合物的用途以及用于治疗例如神经退行性疾病的组合物。此外，本公开提供了可用于式(I)的化合物的合成的中间体。

说明书

相关申请的交叉引用

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技术领域

本公开提供了可用于髓样细胞上表达的触发受体2(“TREM2”)的活化的化合物。本公开还提供了包含所述化合物的药物组合物、所述化合物的用途以及用于治疗例如神经退行性疾病的组合物。此外，本公开提供了可用于式I的化合物的合成的中间体。

背景技术

小胶质细胞是大脑中驻留的先天免疫细胞，对于维持中枢神经系统中的稳态条件是重要的。Hickman等人2018,Li和Barres 2018。这些驻留的巨噬细胞表达多种受体，这些受体使巨噬细胞能够感知它们的微环境变化并且改变它们的表型，从而介导对入侵病原体、蛋白毒性应激、细胞损伤以及可在健康和疾病中发生的其他梗塞的反应。同上。小胶质细胞驻留于大脑和脊髓的实质中，它们在该处与神经元细胞体(Cserep等人2019)、神经突(Paolicelli等人2011,Ikegami等人2019)以及其他类型的神经胶质细胞(Domingues等人2016,Liddelow等人2017,Shinozaki等人2017)相互作用，在多种生理学过程中发挥作用。由于小胶质细胞能够响应于刺激而快速增殖，因此它们特征性地表现出髓样细胞功能，诸如吞噬作用、细胞因子/趋化因子释放、抗原呈递和迁移。Colonna和Butovsky 2017。小胶质细胞的更多特化功能包括修剪来自神经元的突触，以及与它们的高度树枝状细胞过程直接通信的能力，这些细胞过程监测神经元细胞体周围的区域。Hong等人2016,Sellgren等人2019。

通过单细胞RNASeq谱分析描述的小胶质细胞的可塑性及其不同状态被认为是通过整合来自多种细胞表面受体的信号传导而产生的。Hickman等人2013。这些受体被统称为小胶质细胞“感觉体”，负责转导活化或抑制活化的胞内信号传导，并且包括蛋白质家族，诸如唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素(“SIGLEC”)、Toll样受体(“TLR”)、Fc受体、核苷酸结合寡聚化结构域(“NOD”)和嘌呤能G蛋白偶联受体。Doens和Fernandez 2014，Madry和Attwell2015，Hickman和El Khoury 2019。与骨髓谱系的其他细胞类似，小胶质细胞感觉体的组成是动态调节的，并且作用于识别指导对中枢神经系统(“CNS”)的稳态变化的表型反应的分子模式。同上。大脑小胶质细胞选择性表达的受体中的一者是TREM2，它由单次跨膜结构域、胞外茎区和负责配体相互作用的胞外免疫球蛋白可变区(“IgV”)样结构域组成。Kleinberger等人2014。由于TREM2不具有胞内介导信号转导的结构域，因此生物化学分析表明，与衔接蛋白DAP10和DAP12的相互作用在配体识别后介导下游信号转导。Peng等人2010,Jay等人2017。TREM2/DAP12复合物尤其可作为信号传导单元，所述信号传导单元的特征可以在于对小胶质细胞表型以及外周巨噬细胞和破骨细胞进行前活化。Otero等人2012,Kobayashi等人2016,Jaitin等人2019。在CNS中，已经在配体(诸如磷脂、细胞碎片、载脂蛋白和髓磷脂)的背景下研究了通过TREM2的信号传导。Wang等人2015,Kober和Brett 2017,Shirotani等人2019)。在缺乏功能性TREM2表达或表达受体的突变形式的小鼠中，核心观察结果是小胶质细胞对损伤(诸如少突胶质细胞脱髓鞘、中风诱导的大脑组织损伤和体内Cantoni等人2015,Wu等人2017。

在人类全基因组关联研究中，TREM2基因座中的编码变体与迟发性阿尔茨海默病(“LOAD”)相关，这将受体功能丧失与疾病风险增加联系起来。Jonsson等人2013,Sims等人2017。在CNS中，小胶质细胞选择性表达的其他基因(例如CD33、PLCg2和MS4A4A/6A)的遗传变异由于它们与LOAD风险的关联已经达到全基因组意义。Hollingworth等人2011,Sims等人2017,Deming等人2019。总之，这些遗传发现在推定生物化学回路中联系在一起，这突出了小胶质细胞先天免疫功能在LOAD中的重要性。另外，人类受试者的脑脊液(CSF)中可溶性形式的TREM2(“sTREM2”)的增加或升高与疾病进展和LOAD的病理学标志(包括磷酸化的τ蛋白)的出现相关。Suarez-Calvet等人2019。此外，自然史和人类生物学研究表明，CSF中的基线sTREM2水平可以对纵向监测队列中的颞叶体积减少和情景记忆下降的速率进行分层。Ewers等人2019。

除支持TREM2在LOAD中的作用的人类遗传证据之外，TREM2中的纯合子功能丧失突变是称为多囊性脂膜样骨发育不良伴硬化性白质脑病(“PLOSL”)或那须-哈科拉(Nasu-Hakola)病(“NHD”)的早发性痴呆综合征的病因。Golde等人2013,Dardiotis等人2017。这种进行性神经退行性疾病通常在生命的第3个十年表现出来，该疾病的病理学特征在于大脑中的髓磷脂丧失，伴随着神经胶质增生、未消散的神经炎症和大脑萎缩。典型的神经精神病学表现通常先于骨异常，诸如骨囊肿和外周骨密度降低。Bianchin等人2004,Madry等人2007,Bianchin等人2010)。鉴于已知骨髓谱系的破骨细胞也表达TREM2，手腕和脚踝疼痛、肿胀和骨折的PLOSL相关症状表明，TREM2可以通过与CNS中的小胶质细胞平行的特定信号传导通路来作用于调节骨稳态。Paloneva等人2003,Otero等人2012。TREM2功能和PLOSL之间的相关性展示了受体在维持人体髓样细胞功能的关键生理学方面的重要性。

已经进行了如下工作：在小鼠中对TREM2的生物学进行模拟，从而促进TREM2敲除(“KO”)小鼠以及LOAD相关性TREM2 R47H功能丧失突变转基因小鼠的产生。Ulland等人2017,Kang等人2018。虽然无法重现PLOSL的神经表现，但是TREM2 KO小鼠显示出骨超微结构异常。Otero等人2012。当TREM2 KO或突变小鼠与家族性阿尔茨海默病转基因小鼠背景(诸如5XFAD淀粉样蛋白发生突变品系)杂交时，已经观察到明显的表型。Ulrich等人2017。CNS中的TREM2功能丧失的这些体内表型包括斑块负荷升高和分泌的小胶质细胞因子SPP1和骨桥蛋白水平降低，这是小胶质细胞对淀粉样蛋白病理学的反应的特征。Ulland,等人2017。其他啮齿动物研究表明，TREM2的丧失导致斑块周围的小胶质细胞聚类减少，并且在家族性AD淀粉样蛋白模型中出现不太紧凑的斑块形态。Parhizkar等人2019。关于在LOAD中观察到的τ蛋白病理学，小鼠中的家族性τ蛋白病模型表明，在TREM2 KO小鼠中，从注射点到小鼠大脑的病理性人类τ聚集体的扩散增强。Leyns等人2019。此外，老年情形的TREM2 KO小鼠、5XFAD家族性阿尔茨海默病模型小鼠和肌萎缩性侧索硬化SOD1突变小鼠背景的单细胞RNASeq研究表明，TREM2受体功能对于响应于CNS病理学的小胶质细胞群内的一组保守的表型转化是关键的。Keren-Shaul等人2017。

在TREM2表达水平升高的啮齿动物模型中，5XFAD转基因小鼠中的大脑淀粉样蛋白病理学显示出斑块体积减少和形态改变。Lee等人2018)。当TREM2过表达时，大脑淀粉样蛋白病理学相关性免疫组织学标志物的变化也伴随着营养不良性神经突的减弱。同上。所以，TREM2的药理学活化是所关注的用于治疗或预防神经、神经退行性和其他疾病的目标。虽然进行过很多通过抗淀粉样蛋白和抗τ蛋白疗法来靶向LOAD的病理学标志以改变疾病进展的尝试，但是仍需要TREM2的活化剂来解决例如LOAD的遗传学相关性神经免疫方面的问题。此类TREM2活化剂可以适合用作治疗剂，并且鉴于对于疾病(诸如阿尔茨海默病)仍未减轻的重大持续社会负担，仍然得以保留。

发明内容

第一，本文提供了式I的化合物

或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

环A和与其稠合的6元环系一起形成下式的双环环系

X

X

X

X

X

X

R

R

R

R

(1)所述C

(2)所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基基团任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C

分段(2)的所述C

分段(2)的所述C

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

R

R

n为0或1；前提条件是当X

第二，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

第三，本文提供了如上文所述的式I的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者药物组合物，它们可用于治疗或预防与人类TREM2的功能丧失相关的病症。

第四，本文提供了如上文所述的式I的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者药物组合物，它们可用于治疗或预防帕金森病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、Nasu-Hakola病、额颞叶痴呆、多发性硬化、朊病毒病或中风。

附图说明

附图显示了用于展示本发明目的的所公开的主题的实施方案。然而，应当理解，本申请不限于附图中所示的精确布置方式和实施方案。

图1是显示与对照相比，在实施例192的化合物或抗体13E7的施用后24小时，小鼠的右皮层中的MCP-1(CCL2)的测量浓度的图。误差棒显示为平均值的标准误差(SEM)。

图2是显示与对照相比，在实施例192的化合物或抗体13E7的施用后24小时，小鼠的右皮层中的IP-10(CXCL10)的测量浓度的图。误差棒显示为SEM。

图3是显示与对照相比，在实施例192的化合物或抗体13E7的施用后24小时，从小鼠采集的血浆样品中的IP-10(CXCL10)的测量浓度的图。误差棒显示为SEM。

现在将详细参考本公开的实施方案。虽然将描述本公开的某些实施方案，但是应当理解，并不旨在将本公开的实施方案限制为那些描述的实施方案。相反，对本公开的实施方案的参考旨在覆盖可以包括在由所附权利要求限定的本公开的实施方案的精神和范围内的替代物、修改和等同物。

具体实施方式

作为实施方案1，本文提供了式I的化合物

或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

环A和与其稠合的6元环系一起形成下式的双环环系

X

X

X

X

X

X

R

R

R

R

(1)所述C

(2)所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基基团任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C

分段(2)的所述C

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

R

R

n为0或1；前提条件是当X

作为实施方案2，本文提供了根据实施方案1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物不是

4-(3-氟-1-氮杂环丁烷基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(3,3-二氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-7-甲基-4-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-((顺式-3-(三氟甲基)环丁基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；或

2-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮。

作为实施方案3，本文提供了根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式II的化合物

作为实施方案4，本文提供了根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIA的化合物

作为实施方案5，本文提供了根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIB的化合物

作为实施方案6，本文提供了根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIC的化合物

作为实施方案7，本文提供了根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IID的化合物

作为实施方案8，本文提供了根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIE的化合物

作为实施方案9，本文提供了根据实施方案1至实施方案4中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

X

作为实施方案10，本文提供了根据实施方案1至实施方案4中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

X

作为实施方案11，本文提供了根据实施方案1至实施方案10中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

X

作为实施方案12，本文提供了根据实施方案1至实施方案10中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

X

作为实施方案13，本文提供了根据实施方案1至实施方案12中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

X

作为实施方案14，本文提供了根据实施方案1至实施方案12中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

X

作为实施方案15，本文提供了根据实施方案1至实施方案14中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

X

作为实施方案16，本文提供了根据实施方案1至实施方案14中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

X

作为实施方案17，本文提供了根据实施方案1至实施方案16中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

X

作为实施方案18，本文提供了根据实施方案1至实施方案16中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

X

作为实施方案19，本文提供了根据实施方案1至实施方案18中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

X

作为实施方案20，本文提供了根据实施方案1至实施方案18中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

X

作为实施方案21，本文提供了根据实施方案1至实施方案20中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案22，本文提供了根据实施方案1至实施方案20中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案23，本文提供了根据实施方案1至实施方案22中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案24，本文提供了根据实施方案1至实施方案22中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案25，本文提供了根据实施方案1至实施方案24中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案26，本文提供了根据实施方案1至实施方案24中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案27，本文提供了根据实施方案1至实施方案26中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案28，本文提供了根据实施方案1至实施方案26中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案29，本文提供了根据实施方案1至实施方案26中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案30，本文提供了根据实施方案1至实施方案26中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案31，本文提供了根据实施方案1至实施方案30中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

作为实施方案32，本文提供了根据实施方案1至实施方案30中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案33，本文提供了根据实施方案1至实施方案30中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案34，本文提供了根据实施方案1至实施方案33中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案35，本文提供了根据实施方案1至实施方案33中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案36，本文提供了根据实施方案1至实施方案33中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案37，本文提供了根据实施方案1至实施方案36中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案38，本文提供了根据实施方案1至实施方案36中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案39，本文提供了根据实施方案1至实施方案38中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案40，本文提供了根据实施方案1至实施方案39中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案41，本文提供了根据实施方案1至实施方案40中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

n为0。

作为实施方案42，本文提供了根据实施方案1至实施方案40中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

n为1。

作为实施方案43，本文提供了根据实施方案1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-7-甲基蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-(2-(四氢-3-呋喃基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基蝶啶；

4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)蝶啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基蝶啶；

4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)蝶啶；

7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-7-甲基-4-(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-7-甲基-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶；

7-甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-哒嗪基)-4-吗啉基)-4-(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶；

7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-4-(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶；

7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶；

4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(3,4,5-三氟苯基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(6-甲基-3-吡啶基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-6,7-二甲基蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-(2-(四氢-3-呋喃基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-((1R,5S)-6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(3-(三氟甲基)-1-氮杂环丁烷基)蝶啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-((3R)-四氢-3-呋喃基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-((3R)-四氢-3-呋喃基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-((3S)-四氢-3-呋喃基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基蝶啶；

4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(3,3,3-三氟丙基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-4-(3,3,3-三氟丙基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶；

4-(顺式-3-(二氟甲基)环丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(反式-3-(二氟甲基)环丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(顺式-3-(二氟甲基)环丁基)-6,7-二甲基蝶啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(反式-3-(二氟甲基)环丁基)-6,7-二甲基蝶啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-基)-6,7-二甲基蝶啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-6,7-二甲基-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-哒嗪基)-4-吗啉基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-哒嗪基)-4-吗啉基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶；

4-(顺式-3-(二氟甲基)环丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(反式-3-(二氟甲基)环丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶；

4-(6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-((1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙基)蝶啶；

4-(4-氯-2-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(2,3,4-三氟苯基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(2,4,5-三氟苯基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)蝶啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-4-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)蝶啶；

4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-((3R)-3-氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-((3S)-3-氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(3,3-二氟-1-吡咯烷基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(3,3-二甲基-1-吡咯烷基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

5-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪；

5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-5-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

7-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二甲基-5-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

2,3-二甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-5-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-哒嗪基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-哒嗪基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-7-甲基-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-4-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶基[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-哒嗪基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-哒嗪基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(((1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(((1S)-2,2-二甲基环丙基)甲氧基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-6,7-二甲基-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-哒嗪基)-4-吗啉基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-6-((2S)-2-甲基-4-吗啉基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2-(2-丙烷基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((3S)-4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)-6,7-二甲基蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((3R)-4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)-6,7-二甲基蝶啶；

4-(4,4-二氟-1-环己烯-1-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-((4R)-4-(三氟甲基)-1-环己烯-1-基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-((4S)-4-(三氟甲基)-1-环己烯-1-基)蝶啶；

4-(1-环戊烯-1-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-(3-氧杂环丁烷基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

4-(4,4-二甲基环己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(顺式-4-(三氟甲基)环己基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(反式-4-(三氟甲基)环己基)蝶啶；

4-(4,4-二氟环己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-环己基-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

6,7-二甲基-4-(顺式-4-甲基环己基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

6,7-二甲基-4-(反式-4-甲基环己基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(螺[2.5]辛烷-6-基)蝶啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(4,4-二氟环己基)-6,7-二甲基蝶啶；

4-(4,4-二氟环己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-环戊基-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(4,4-二氟环己基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(顺式-4-(三氟甲基)环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(4,4-二氟环己基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-7-甲基-4-(顺式-4-(三氟甲基)环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-7-甲基-4-(反式-4-(三氟甲基)环己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(3,3-二氟环丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

1-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基-3-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)异喹啉；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-1,6-萘啶；

5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-2-甲基-1,6-萘啶；

5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-2-甲基-1,6-萘啶；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)-1,6-萘啶；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-1,6-萘啶；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)喹唑啉；

5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)喹唑啉；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-1,8-萘啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-1,8-萘啶；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-1,8-萘啶；

8-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-b]吡嗪；

8-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-b]吡嗪；

8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-b]吡嗪；

8-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-b]吡嗪；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)喹喔啉；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)喹喔啉；

5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)喹喔啉；

4-(反式-4-氯环己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(2,4-二氟苯基)-7-乙基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(4,4-二氟环己基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(4,4-二氟环己基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S,4R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二甲基蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二甲基蝶啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

8-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪；

8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪；

8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪；

8-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪；

8-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-6-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪；

8-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

5-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S,4R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(反式-3-(三氟甲基))环丁基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(反式-3-(三氟甲基))环丁基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二甲基蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶；

6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；或

5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪。

作为实施方案44，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是

作为实施方案45，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是

作为实施方案46，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是

作为实施方案47，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是

作为实施方案48，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是

作为实施方案49，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是

作为实施方案50，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是

作为实施方案51，本文提供了根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是

作为实施方案52，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIa的化合物：

作为实施方案53，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIb的化合物：

作为实施方案54，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIc的化合物：

作为实施方案55，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIId的化合物：

作为实施方案56，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IVa的化合物：

作为实施方案57，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IVb的化合物：

作为实施方案58，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IVc的化合物：

作为实施方案59，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Va的化合物：

作为实施方案60，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Vb的化合物：

作为实施方案61，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Vc的化合物：

作为实施方案62，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式VIa的化合物：

作为实施方案63，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式VIb的化合物：

作为实施方案64，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式VIc的化合物：

作为实施方案65，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式VII的化合物：

作为实施方案66，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式VIIIa的化合物：

作为实施方案67，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式VIIIb的化合物：

作为实施方案68，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式VIIIc的化合物：

作为实施方案69，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IXa的化合物：

作为实施方案70，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IXb的化合物：

作为实施方案71，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IXc的化合物：

作为实施方案72，本文提供了根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式X的化合物：

作为实施方案73，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式XI的化合物：

作为实施方案74，本文提供了根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式XII的化合物：

作为实施方案75，本文提供了根据实施方案1至实施方案74中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案76，本文提供了根据实施方案1至实施方案74中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案77，本文提供了根据实施方案1至实施方案74中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案78，本文提供了根据实施方案1至实施方案77中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案79，本文提供了根据实施方案1至实施方案77中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案80，本文提供了根据实施方案1至实施方案77中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案81，本文提供了根据实施方案1至实施方案77中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案82，本文提供了根据实施方案1至实施方案77中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案83，本文提供了根据实施方案1至实施方案77中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案84，本文提供了根据实施方案1至实施方案77中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案85，本文提供了根据实施方案1至实施方案77中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案86，本文提供了根据实施方案1至实施方案77中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案87，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

在一些实施方案中，R

作为实施方案88，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案89，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案90，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案91，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案92，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案93，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案94，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案95，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案96，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案97，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案98，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案99，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案100，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案101，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案102，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案103，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案104，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案105，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案106，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案107，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案108，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案109，本文提供了根据实施方案1至实施方案86中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

R

作为实施方案110，本文提供了根据实施方案1至实施方案109中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案111，本文提供了根据实施方案1至实施方案109中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案112，本文提供了根据实施方案1至实施方案109中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案113，本文提供了根据实施方案1至实施方案109中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案114，本文提供了根据实施方案1至实施方案113中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案115，本文提供了根据实施方案1至实施方案113中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案116，本文提供了根据实施方案1至实施方案113中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案117，本文提供了根据实施方案1至实施方案113中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案118，本文提供了根据实施方案1至实施方案109中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案119，本文提供了根据实施方案1至实施方案109中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案120，本文提供了根据实施方案1至实施方案109中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案121，本文提供了根据实施方案1至实施方案109中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案122，本文提供了根据实施方案1至实施方案109中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案123，本文提供了根据实施方案1至实施方案109中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案124，本文提供了根据实施方案1至实施方案109中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案125，本文提供了根据实施方案1至实施方案109中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案126，本文提供了根据实施方案1至实施方案125125中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案127，本文提供了根据实施方案1至实施方案125中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案128，本文提供了根据实施方案1至实施方案125中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案129，本文提供了根据实施方案1至实施方案125中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案130，本文提供了根据实施方案1至实施方案125中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案131，本文提供了根据实施方案1至实施方案125中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案132，本文提供了根据实施方案1至实施方案125中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案133，本文提供了根据实施方案1至实施方案125中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案134，本文提供了根据实施方案1至实施方案125中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案135，本文提供了根据实施方案1至实施方案131中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物的至少一个氢原子是氘原子。

作为实施方案136，本文提供了根据实施方案1至实施方案131中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物的至少一个C

作为实施方案137，本文提供了根据实施方案1至实施方案109中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案138，本文提供了根据实施方案1至实施方案109中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案139，本文提供了根据实施方案1至实施方案109中任一项所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中R

作为实施方案140，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIa的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

前提条件是：

当R

当R

作为实施方案141，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIa的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

作为实施方案142，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIa的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

作为实施方案143，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIa的化合物

其中

R

R

R

R

R是甲基。

作为实施方案144，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIb的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

前提条件是：

当R

当R

当R

作为实施方案145，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIb的化合物

其中

R

R

R

R

R

前提条件是当R

作为实施方案146，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIb的化合物

其中

R

R

R

R

R

作为实施方案147，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIb的化合物

其中

R

R

R

R

R

作为实施方案148，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Va的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

前提条件是：

当R

当R

作为实施方案149，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Vb的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

前提条件是当R

作为实施方案150，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Va或Vb的化合物

其中

R

R

R

R

R

作为实施方案151，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Va或Vb的化合物

其中

R

R

R

R

R

作为实施方案152，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Va或Vb的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

作为实施方案153，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Vb的化合物

其中

R

R

R

R

R

前提条件是当R

作为实施方案154，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式VIIIa的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

前提条件是R

作为实施方案155，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式VIIIa的化合物

其中

R

R

R

R

R

作为实施方案156，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式VIIIb的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

作为实施方案157，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IVb的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

前提条件是当R

作为实施方案158，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIa的化合物：

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

前提条件是R

作为实施方案159，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIa的化合物：

其中

R

R

R

R

R

前提条件是R

作为实施方案160，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIa的化合物：

其中

R

R

R

R

R

作为实施方案161，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIb的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

前提条件是：

R

当R

作为实施方案162，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIb的化合物

其中

R

R

R

R

R

前提条件是：

当R

当R

作为实施方案163，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIb的化合物

其中

R

R

R

R

R

前提条件是：

当R

当R

作为实施方案164，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IVa的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

作为实施方案165，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IVa的化合物

其中

R

R

R

R

R

作为实施方案166，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IVa的化合物

其中

R

R

R

R

R

作为实施方案167，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Va的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

前提条件是R

作为实施方案168，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Va的化合物

其中

R

R

R

R

R

作为实施方案169，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Va的化合物

其中

R

R

R

R

作为实施方案170，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Vb的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

前提条件是R

作为实施方案171，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Vb的化合物

其中

R

R

R

R

R

前提条件是当R

作为实施方案172，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Vb的化合物

其中

R

R

R

R

R

作为实施方案173，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式VIIIa的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

R

前提条件是当R

作为实施方案174，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式VIIIa的化合物

其中

R

R

R

R

R

作为实施方案175，本文提供了根据实施方案1、实施方案2或实施方案3所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式VIIIa的化合物

其中

R

R

R

R

R

作为实施方案176，本文提供了根据实施方案1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式XII的化合物

其中

R

R

R

其中所述C

其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-OCH

R

作为实施方案177，本文提供了根据实施方案1所述的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是式XII的化合物

其中

R

R

R

R

本发明的示例性化合物在下表A中所示。在一些实施方案中，所述化合物是表A中所示的化合物。作为实施方案178，本文提供了表A中所描绘的化合物或其药学上可接受的盐。

表A.示例性化合物

在一些实施方案中，本发明提供了如表A所描绘的化合物或其药学上可接受的盐。

前述仅汇总了本公开的某些方面，并且不旨在也不应被解释为以任何方式限制本公开。

制剂和施用途径

虽然可以在所述用途中单独施用本文公开的化合物，但是通常施用的化合物将作为活性成分提供于药物组合物中。因此，在一个实施方案中，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂(诸如稀释剂、载剂、佐剂等等，以及，如果需要，其他活性成分的组合。参见，例如，Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第I卷和第II卷,第二十二版,Loyd V.Allen Jr.编,Philadelphia,PA,Pharmaceutical Press,2012；Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷),Liberman等人,编,Marcel Dekker,New York,NY,1992；Handbook of PharmaceuticalExcipients(第3版),Arthur H.Kibbe编,American Pharmaceutical Association,Washington,2000；Pharmaceutical Formulation:The Science and Technology ofDosage Forms(Drug Discovery),第一版,GD Tovey编,Royal Society of Chemistry,2018。在一个实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文公开的化合物。

本文公开的一种或多种化合物可以通过任何合适的途径以适合这种途径的药物组合物的形式和以对预期治疗有效的剂量施用。例如，本文提供的化合物和组合物可以在含有常规的药学上可接受的赋形剂的剂量单位制剂中，口服、粘膜、局部、经皮、直肠、肺部、肠胃外、鼻内、血管内、静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、皮下、舌下、肌肉内、胸骨内、阴道或通过输注技术施用。

药物组合物可以是例如片剂、咀嚼片剂、小片剂、小胶囊剂、丸剂、珠粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、明胶胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、锭剂、贴剂、霜剂、凝胶剂、小囊袋剂、微针阵列剂、糖浆剂、调味糖浆剂、果汁剂、滴剂、注射用溶液剂、乳剂、微乳剂、软膏剂、气雾剂、水性混悬剂或油性混悬剂形式。药物组合物通常以含有特定量活性成分的剂量单位形式制备。

作为实施方案179，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。

作为实施方案180，本文提供了根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物，它们被用作药物。

药学上可接受的组合物

根据一些实施方案，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物。本公开的组合物中的化合物的量使得它对可测量地活化生物学样品或患者中的TREM2蛋白或其突变体有效。在某些实施方案中，本公开的组合物中的化合物的量使得它对可测量地活化生物学样品或患者中的TREM2蛋白或其突变体有效。在某些实施方案中，本公开的组合物被配制用于施用于需要这种组合物的患者。在一些实施方案中，本公开的组合物被配制用于口服施用于患者。

本公开的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、经颊、阴道或通过移植的储库施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服、腹膜内或静脉内施用。本公开的组合物的无菌注射用形式可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射用制备物也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，按照惯例将无菌、固定油用作溶剂或悬浮介质。

为此目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成甘油一酯或甘油二酯。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，以及天然药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液剂或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常被用于药学上可接受的剂型包括乳剂和悬浮剂的制剂中。其他常用的表面活性剂诸如吐温(Tweens)、斯潘(Spans)以及通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用率增强剂也可以用于制剂的目的。

本公开的药学上可接受的组合物可以以任何口腔可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。在口服片剂的情况下，常用的载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要水性混悬剂时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

或者，本公开的药学上可接受的组合物可以以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但是在直肠温度下为液体，因此会在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本公开的药学上可接受的组合物也可以局部施用，尤其是当治疗的靶标包括通过局部施用容易接近的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道疾病。很容易为这些区域或器官中的每者制备合适的局部制剂。

可以在直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠剂制剂中实现下肠道的局部施用。还可以使用局部透皮贴剂。

对于局部施用，所提供的药学上可接受的组合物可以被配制为合适的软膏剂，所述软膏剂含有悬浮或溶解于一种或多种载剂中的活性组分。用于本公开的化合物的局部施用的载剂包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以被配制为合适的洗剂或霜剂，所述洗剂或霜剂含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载剂中的活性组分。合适的载剂包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

对于眼科用途，所提供的药学上可接受的组合物可以在存在或不存在防腐剂诸如苯扎氯铵的情况下，被配制为在等渗的、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地被配制为在等渗的、pH调节的无菌盐水中的溶液。或者，对于眼科用途，药学上可接受的组合物可以被配制为软膏诸如凡士林。

本公开的药学上可接受的组合物也可以通过鼻腔气雾剂或吸入施用。此类组合物根据药物制剂领域中熟知的技术来制备，并且可以采用苄醇或其他合适的防腐剂、增加生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂制备为在盐水中的溶液。

最优选地，本公开的药学上可接受的组合物被配制用于口服施用。此类制剂可以在存在或不存在食物的情况下施用。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物在不存在食物的情况下施用。在其他实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物与食物一起施用。

可以与载剂材料组合以产生单一剂型的组合物的本公开的化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定施用方式而变化。优选地，所提供的组合物应当被配制为使得可以将在0.01-100毫克/千克体重/天之间的化合物的剂量施用于接受这些组合物的患者。

还应当理解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用的时间、排泄率、药物组合、以及主治医生的判断和正在治疗的特定疾病的严重度。组合物中的本公开的化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。

使用方法

如本文所讨论(参见，标题为“定义”的章节)，本文所述的化合物应当被理解为包括前述物质中的任一者的所有立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或者前述物质中的任一者的溶剂化物。因此，本公开中提供的方法和用途的范围应当被理解为另外涵盖采用所有这些形式的方法和用途。

除可用于人类治疗之外，本文提供的化合物还可以用于伴侣动物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等等的兽医治疗。例如，可以用本文提供的化合物治疗包括马、狗和猫在内的动物。

不希望受任何特定理论的束缚，应注意以下内容：TREM2与若干髓样细胞过程相关，包括吞噬作用、增殖、存活和炎症细胞因子产生的调节。Ulrich和Holtzman 2016。在过去几年中，TREM2与若干疾病相关。例如，TREM2和DAP12二者的突变与常染色体隐性遗传病Nasu-Hakola病相关，Nasu-Hakola病的特征在于骨囊肿、肌肉萎缩和脱髓鞘表型。Guerreiro等人2013。最近，TREM2基因的变体与阿尔茨海默病(AD)和其他形式的痴呆(包括额颞叶痴呆)的风险增加相关。Jonsson等人2013,Guerreiro,Lohmann等人2013，和Jay,Miller等人2015。具体而言，R47H变体已经在全基因组研究中被鉴定为与迟发性AD的风险增加相关，总调整优势率(针对所有年龄的群体)为2.3，仅次于ApoE与阿尔茨海默病的强遗传关联性。R47H突变位于TREM2蛋白的胞外lg V-set结构域上，已经显示出影响凋亡细胞和Abeta的脂质结合和摄取(Wang等人2015；Yeh等人2016)，这暗示与疾病相关的功能丧失。此外，在存在和不存在R47H突变的AD患者大脑的死后比较支持突变携带者的新的小胶质细胞屏障功能丧失，R47H携带者小胶质细胞推定显示出压缩斑块的能力降低并且限制斑块传播。Yuan等人2016。已经在朊病毒病、多发性硬化和中风的动物模型中报告了小胶质细胞增生的损伤，这表明TREM2可以在支持响应于中枢神经系统的病理学或损伤的小胶质细胞增生方面发挥重要作用。Ulrich和Holtzman 2016。此外，已经显示TREM2的敲低在体外会加重a-syn诱导的炎症反应，并且加剧体内响应于AAV-SYN的多巴胺能神经元损失(帕金森病模型)，这表明受损的小胶质细胞TREM2信号传导通过调节小胶质细胞活化状态来加剧神经退化。Guo等人2019。许多动物模型还表明，Toll样受体(TLR)信号传导通过巨噬细胞进行的促炎性细胞因子的持续表达在类风湿性关节炎(RA)的发病机理方面发挥重要作用。通过TREM2/DAP12的信号传导通过减少MAPK(Erk1/2)活化来抑制TLR反应，这表明TREM2活化可以作为TLR驱动的RA发病机理的负调节因子。Huang和Pope 2009。

鉴于表明TREM2活性的缺陷影响巨噬细胞和小胶质细胞功能的数据，本文公开的化合物特别适用于障碍，诸如上文和随后的实施方案所述的那些障碍以及更普遍的神经退行性疾病。

作为实施方案181，本文提供了根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物，它们被用于治疗或预防与人类TREM2的功能丧失相关的病症。

作为实施方案182，本文提供了根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物，它们被用于治疗或预防帕金森病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、Nasu-Hakola病、额颞叶痴呆、多发性硬化、朊病毒病或中风。

作为实施方案183，本文提供了根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与人类TREM2的功能丧失相关的病症。

作为实施方案184，本文提供了根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防帕金森病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、Nasu-Hakola病、额颞叶痴呆、多发性硬化、朊病毒病或中风。

作为实施方案185，本文提供了一种治疗或预防有需要的受试者的与人类TREM2的功能丧失相关的病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物施用于所述受试者。

作为实施方案186，本文提供了一种治疗或预防有需要的受试者的帕金森病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、Nasu-Hakola病、额颞叶痴呆、多发性硬化、朊病毒病或中风的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物施用于所述受试者。

在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是帕金森病。在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是阿尔茨海默病。在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是Nasu-Hakola病。在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是额颞叶痴呆。在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是多发性硬化。在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是朊病毒病。在一些实施方案中，与人类TREM2的功能丧失相关的病症是中风。

CSF1R

CSF1R是主要针对细胞因子集落刺激因子1(CSF-1)的细胞表面受体，直到最近才被称为巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，它调节单个核吞噬细胞包括中枢神经系统的小胶质细胞的存活、增殖、分化和功能。CSF1R由高度糖基化的胞外配体结合结构域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。CSF-1与CSF1R的结合导致受体同源二聚体的形成和随后的胞质结构域中的若干酪氨酸残基，特别是Syk的自磷酸化。在大脑中，CSF1R主要在小胶质细胞中表达。已经发现，CSF1R+/-患者中的小胶质细胞已经被剔除，并且显示出细胞凋亡增加(Oosterhof等人,2018)。

本发明涉及以下出乎意料的发现，TREM2激动剂的施用可以挽救具有CSF1R突变的细胞中的小胶质细胞的丧失。此前的研究已经显示，当培养基中的M-CSF水平降低至5ng/mL时，TREM2激动剂抗体4D9以剂量依赖性方式增加ATP发光(细胞数量和活性的度量)(Schlepckow等人,EMBO Mol Med.,2020)，并且当M-CSF被从培养基中完全移除时，TREM2激动剂AL002c增加ATP发光(Wang等人,J.Exp.Med.；2020,217(9):e20200785)。这一发现表明，TREM2激动作用可以补偿由其配体的浓度降低导致的CSF1R信号传导的缺陷。在淀粉样蛋白病理学的5xFAD鼠科动物阿尔茨海默病模型中，几乎完全消除野生型动物大脑中的小胶质细胞的CSF1R抑制剂的剂量显示，存活的小胶质细胞聚集在淀粉样蛋白斑块周围(Spangenberg等人,Nature Communications 2019)。过去已经证明，斑块淀粉样蛋白是TREM2的配体，并且已经表明，小胶质细胞与淀粉样蛋白的接合依赖于TREM2(Condello等人,Nat Comm.,2015)。本发明涉及以下出乎意料的发现，在存在CSF1R抑制剂的情况下TREM2的活化挽救了小胶质细胞，并且在由于CSF1R突变而遭受小胶质细胞丧失的患者中也观察到这种作用。在现有技术中，此前未教导或提出这一发现。

迄今为止，此前研究未表明，在CSF1R激酶结构域的突变，而不是CSF1R抑制剂的存在或CSF1R配体的缺陷降低CSF1R活性的情况下，TREM2激动剂可以挽救细胞中的小胶质细胞的丧失。此外，此前的研究未教导或提出，通过TREM2激动作用逆转由于CSF1R突变而导致的小胶质细胞的丧失可以用于治疗由CSF1R突变导致和/或与CSF1R突变相关的疾病或障碍。

成人发病的白质脑病伴轴索球样变和色素性胶质细胞(ALSP)，此前被认为是遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变(HDLS)或色素性正染色性脑白质营养不良(POLD)，是常染色体显性中枢神经系统遗传病，患有该疾病的患者的行为、认知和运动功能变化以可变的形式表现出来。ALSP的特征在于通过磁共振成像可见的斑片状大脑白质异常。然而，临床症状和MRI变化不是ALSP特有的，在其他神经系统疾病中也很常见，包括Nasu-Hakola病(NHD)和AD，这使得ALSP的诊断和治疗非常困难。

最近研究发现，ALSP是一种孟德尔遗传病，其中患者在CSF1R的激酶结构域中携带杂合的功能丧失突变，这表明巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)/CSF1R轴上的信号传导水平降低(Rademakers等人,Nat Genet 2012；Konno等人,Neurology 2018)。在一个方面，本发明涉及以下出乎意料的发现，TREM2途径的活化可以挽救CSF1R+/-ALSP患者中的小胶质细胞的丧失，防止小胶质细胞凋亡，从而治疗ALSP病症。

作为实施方案187，本文提供了根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者根据实施方案179所述的药物组合物，它们被用于治疗或预防与集落刺激因子1受体(CSF1R，也称为巨噬细胞集落刺激因子受体/M-CSFR，或分化簇115/CD115)的功能障碍相关的病症。

作为实施方案188，本文提供了根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者根据实施方案179所述的药物组合物，它们被用于治疗或预防成人发病的白质脑病伴轴索球样变和色素性胶质细胞(ALSP)、遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变(HDLS)、色素性正染色性脑白质营养不良(POLD)、儿童发病的白质脑病、先天性小胶质细胞缺失或大脑异常神经退化和骨硬化(BANDDOS)。

作为实施方案189，本文提供了根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与CSF1R的功能障碍相关的病症。

作为实施方案190，本文提供了根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防成人发病的白质脑病伴轴索球样变和色素性胶质细胞(ALSP)、遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变(HDLS)、色素性正染色性脑白质营养不良(POLD)、儿童发病的白质脑病、先天性小胶质细胞缺失或大脑异常神经退化和骨硬化(BANDDOS)。

作为实施方案191，本文提供了一种治疗或预防有需要的受试者的与CSF1R的功能障碍相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，基于诊断选择受试者进行治疗，所述诊断包括CSF1R基因中存在影响CSF1R的功能的突变。在一些实施方案中，CSF1R基因中的突变是导致CSF1R活性降低或CSF1R活性停止的突变。在一些实施方案中，疾病或障碍是由杂合的CSF1R突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由纯合的CSF1R突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由csf1r基因中的剪接突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由csf1r基因中的错义突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由CSF1R的催化激酶结构域中的突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由CSF1R的免疫球蛋白结构域中的突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由CSF1R的胞外结构域中的突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由CSF1R活性的改变(例如增加、减少或停止)导致的疾病或障碍。在一些实施方案中，疾病或障碍是由CSF1R活性的减少或停止导致的疾病或障碍。在疾病或障碍中发生改变的CSF1R相关活性包括但不限于：小胶质细胞功能减少或丧失；小胶质细胞凋亡增加；Src信号传导减少；Syk信号传导减少；小胶质细胞增殖减少；小胶质细胞对细胞碎片的反应减少；吞噬作用减少；以及响应于刺激的细胞因子的释放减少。在一些实施方案中，疾病或障碍是由CSF1R中的功能丧失突变导致的。在一些实施方案中，功能丧失突变导致CSF1R功能的完全停止。在一些实施方案中，功能丧失突变导致CSF1R功能的部分丧失，或CSF1R活性的减少。

作为实施方案192，本文提供了一种治疗或预防有需要的受试者的成人发病的白质脑病伴轴索球样变和色素性胶质细胞(ALSP)、遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变(HDLS)、色素性正染色性脑白质营养不良(POLD)、儿童发病的白质脑病、先天性小胶质细胞缺失或大脑异常神经退化和骨硬化(BANDDOS)的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述方法治疗或预防ALSP，ALSP是HDLS和POLD二者的涵盖性和替代性名称。在一些实施方案中，疾病或障碍是CSF1R中的纯合突变。在一些实施方案中，所述方法治疗或预防儿童发病的白质脑病。在一些实施方案中，所述方法治疗或预防先天性小胶质细胞缺失。在一些实施方案中，所述方法治疗或预防大脑异常神经退化和骨硬化(BANDDOS)。

作为实施方案193，本文提供了一种治疗或预防Nasu-Hakola病、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、多发性硬化、吉兰-巴雷(Guillain-Barre)综合征、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、帕金森病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、朊病毒病、中风、骨质疏松症、骨硬化症、骨样硬化、骨骼发育异常、骨发育异常、派尔(Pyle)病、大脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病、大脑常染色体隐性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病、大脑视网膜血管病或异染性脑白质营养不良的方法，其中前述疾病或障碍中的任一者存在于表现出CSF1R功能障碍或具有影响CSF1R的功能的基因突变的患者中，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物施用于所述受试者。

ABCD1

ABCD1基因提供了产生肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP)的指令。ABCD1(ALDP)标绘于Xq28。ABCD1是ATP结合盒(ABC)转运蛋白超家族的成员。该超家族含有可以将多种底物易位到胞外和胞内膜上的膜蛋白，包括代谢产物、脂质和甾醇以及药物。ALDP定位于称为过氧化物酶体的细胞结构的膜中。过氧化物酶体是细胞内处理很多类型分子的小囊。ALDP将一组称为极长链脂肪酸(VLCFA)的脂肪带入过氧化物酶体，在该处使它们分解。由于ABCD1在小胶质细胞中高表达，因此小胶质细胞功能障碍及其与其他细胞类型的密切相互作用可以积极参与神经退行性过程(Gong等人,Annals of Neurology.2017；82(5):813-827.)。研究已经表明，严重小胶质细胞丧失和损伤是具有携带ABCD1突变的X连锁ALD的大脑形式(cALD)患者的早期特征(Bergner等人,Glia.2019；67:1196–1209)。研究还表明，ABCD1缺陷导致骨髓谱系细胞的可塑性受损，这反映在抗炎反应的不完全建立上，因此可能有助于大脑肾上腺脑白质营养不良中的破坏性快速进行性脱髓鞘(Weinhor等人,BRAIN 2018:141；2329–2342)。这些发现强调了小胶质细胞/单核细胞/巨噬细胞是预防或阻止X连锁肾上腺脑白质营养不良患者中的髓鞘破坏的关键治疗靶标。

本发明涉及以下出乎意料的发现，TREM2激动剂的施用可以挽救具有ABCD1基因突变的细胞中的小胶质细胞的丧失。此前的研究已经显示，当培养基中的M-CSF水平降低至5ng/mL时，TREM2激动剂抗体4D9以剂量依赖性方式增加ATP发光(细胞数量和活性的度量)(Schlepckow等人,EMBO Mol Med.,2020)，并且当M-CSF被从培养基中完全移除时，TREM2激动剂AL002c增加ATP发光(Wang等人,J.Exp.Med.；2020,217(9):e20200785)。这一发现表明，TREM2激动剂可以补偿ABCD1功能的缺陷，从而导致小胶质细胞的持续活化、增殖、趋化性，维持抗炎环境并且减少由ABCD1减少和VLCFA积聚导致的星形细胞增多。本发明涉及以下出乎意料的发现，在存在ABCD1突变和VLCFA增加的情况下TREM2的活化可以挽救小胶质细胞，并且在由于ABCD1突变而遭受小胶质细胞丧失的患者中也可以观察到这种作用。在现有技术中，此前未教导或提出这一发现。

迄今为止，此前研究未表明，在存在ABCD1突变和VLCFA增加的情况下，TREM2激动作用可以挽救细胞中的小胶质细胞的丧失。此前的研究未教导或提出，通过TREM2激动作用逆转由于ABCD1突变而导致的小胶质细胞的丧失可以用于治疗由ABCD1突变导致和/或与ABCD1突变相关的疾病或障碍。

作为实施方案194，本文提供了根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物，它们被用于治疗或预防与ATP结合盒转运蛋白1(ABCD1)的功能障碍相关的病症。

作为实施方案195，本文提供了根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者根据实施方案179所述的药物组合物，它们被用于治疗或预防X连锁肾上腺脑白质营养不良(x-ALD)、球状细胞脑白质营养不良(也称为克拉伯(Krabbe)病)、异染性脑白质营养不良(MLD)、大脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)、白质消失病(VWM)、亚历山大(Alexander)病、脆性X相关震颤共济失调综合征(FXTAS)、成人发病的常染色体显性脑白质营养不良(ADLD)和X连锁夏柯-马利-杜斯氏(Charcot-Marie-Tooth)病(CMTX)。

作为实施方案196，本文提供了根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与ABCD1的功能障碍相关的病症。

作为实施方案197，本文提供了根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防X连锁肾上腺脑白质营养不良(x-ALD)、球状细胞脑白质营养不良(也称为克拉伯(Krabbe)病)、异染性脑白质营养不良(MLD)、大脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)、白质消失病(VWM)、亚历山大(Alexander)病、脆性X相关震颤共济失调综合征(FXTAS)、成人发病的常染色体显性脑白质营养不良(ADLD)和X连锁夏柯-马利-杜斯氏(Charcot-Marie-Tooth)病(CMTX)。

作为实施方案198，本文提供了一种治疗或预防有需要的受试者的与ABCD1的功能障碍相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，基于诊断选择患者进行治疗，所述诊断包括ABCD1基因中存在影响ABCD1的功能的突变。在一些实施方案中，ABCD1基因中的突变是导致ABCD1活性降低或ABCD1活性停止的突变。在一些实施方案中，疾病或障碍是由杂合的ABCD1突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由纯合的ABCD1突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1基因中的剪接突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1基因中的错义突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1活性的改变(例如增加、减少或停止)导致的疾病或障碍。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1活性的减少或停止导致的疾病或障碍。在疾病或障碍中发生改变的ABCD1相关活性包括但不限于：脂肪酸和/或脂肪酰基CoA的过氧化物酶体输入和肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP)的产生。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1中的功能丧失突变导致的。在一些实施方案中，功能丧失突变导致ABCD1功能的完全停止。在一些实施方案中，功能丧失突变导致ABCD1功能的部分丧失，或ABCD1活性的减少。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1中的纯合突变导致的。在一些实施方案中，疾病或障碍是神经退行性疾病。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1功能障碍导致和/或与ABCD1功能障碍相关的神经退行性疾病。在一些实施方案中，疾病或障碍是免疫障碍。在一些实施方案中，疾病或障碍是由ABCD1功能障碍导致和/或与ABCD1功能障碍相关的免疫障碍。

作为实施方案199，本文提供了一种治疗或预防有需要的受试者的X连锁肾上腺脑白质营养不良(x-ALD)、球状细胞脑白质营养不良(也称为克拉伯(Krabbe)病)、异染性脑白质营养不良(MLD)、大脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)、白质消失病(VWM)、亚历山大(Alexander)病、脆性X相关震颤共济失调综合征(FXTAS)、成人发病的常染色体显性脑白质营养不良(ADLD)和X连锁夏柯-马利-杜斯氏(Charcot-Marie-Tooth)病(CMTX)的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，前述疾病中的任一者存在于表现出ABCD1功能障碍或具有影响ABCD1的功能的基因突变的患者中。在一些实施方案中，所述方法治疗或预防X连锁肾上腺脑白质营养不良(x-ALD)。在一些实施方案中，X连锁ALD的大脑形式(cALD)。在一些实施方案中，所述方法治疗或预防艾迪生(Addison)病，其中已经发现患者在影响ABCD1功能的一个或多个ABCD1基因中具有突变。在一些实施方案中，所述方法治疗或预防艾迪生病，其中患者在ABCD1中具有功能丧失突变。

作为实施方案200，本文提供了一种治疗或预防Nasu-Hakola病、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、多发性硬化、吉兰-巴雷综合征、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森病的方法，其中前述疾病或障碍中的任一者存在于表现出ABCD1功能障碍或具有影响ABCD1的功能的基因突变的患者中，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物施用于所述受试者。

自闭症谱系障碍

已经发现，TREM2缺陷小鼠表现出表示自闭症谱系障碍(ASD)的症状(Filipello等人,Immunity,2018,48,979-991)。还发现，自噬Aatg7基因的小胶质细胞剔除导致突触修剪缺陷并且导致树突棘密度增加，以及表示ASD的社会相互作用和重复行为异常(Kim等人,Molecular Psychiatry,2017,22,1576-1584.)。另外的研究表明，在死后ASD大脑中检测到的树突棘密度增加，可能是突触修剪缺陷导致的，导致回路低连接性和行为缺陷，并且是许多神经发育疾病的潜在来源(Tang等人,Neuron,2014,83,1131-1143)。不旨在受任何特定理论的限制，这些发现表明，TREM2活化可以逆转小胶质细胞剔除，从而校正对神经发育疾病诸如ASD至关重要的突触修剪缺陷。本发明涉及以下出乎意料的发现，使用本发明的化合物进行的TREM2活化可以挽救患有ASD的受试者的小胶质细胞。在现有技术中，此前未教导或提出这一发现。

作为实施方案201，本文提供了根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物，它们被用于治疗自闭症或自闭症谱系障碍。

作为实施方案202，本文提供了根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗自闭症或自闭症谱系障碍。

作为实施方案203，本文提供了一种治疗有需要的受试者的自闭症或自闭症谱系障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据实施方案1至实施方案178中任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或者根据实施方案179所述的药物组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述方法治疗自闭症。在一些实施方案中，所述方法治疗阿斯伯格(Asperger)综合征。

在一些实施方案中，本公开提供了一种增加TREM2的活性的方法，所述方法包括使本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触TREM2。在一些实施方案中，所述接触体外发生。在一些实施方案中，所述接触体内发生。在一些实施方案中，TREM2是人类TREM2。

组合疗法

取决于待治疗的特定病症或疾病，通常施用以治疗该病症的另外的治疗剂可以与本公开的化合物和组合物组合施用。如本文所用，通常施用以治疗特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或病症”。

在某些实施方案中，所提供的组合或它们的组合物与另一种治疗剂组合施用。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗所公开的疾病或病症的方法，所述方法包括将有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐施用于有需要的患者，并且同时或按顺序共施用有效量的一种或多种另外的治疗剂，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，所述方法包括共施用一种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述方法包括共施用两种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所公开的化合物和另外的一种或多种治疗剂的组合协同作用。

可以与本公开的组合进行组合的药剂的实例包括但不限于：帕金森病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、Nasu-Hakola病、额颞叶痴呆、多发性硬化、朊病毒病或中风的治疗。

如本文所用，术语“组合(combination、combined)”和相关的术语是指根据本公开的治疗剂的同时或按顺序施用。例如，本公开的组合可以与另一种治疗剂同时或按顺序以单独的单位剂型施用或者以单一的单位剂型一起施用。

本公开的组合物中存在的另外的治疗剂的量将不超过在包含作为唯一活性剂的该治疗剂的组合物中通常施用的量。优选地，本发明公开的组合物中的另外的治疗剂的量将在通常存在于组合物中的量的约50％至100％的范围内，所述组合物包含作为唯一治疗活性剂的该药剂。

一种或多种其他治疗剂可以与本公开的化合物或组合物分开施用，作为多剂量方案的一部分。或者，一种或多种其他治疗剂可以是单一剂型的一部分，与本公开的化合物一起混合于单一组合物中。如果作为多剂量方案施用，则一种或多种其他治疗剂以及本公开的化合物或组合物可以同时、按顺序或在一段时间内彼此施用，例如在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内彼此施用。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂以及本公开的化合物或组合物作为多剂量方案在大于24小时内分次施用。

在一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种另外的治疗剂。治疗剂可以与所提供的化合物或其药学上可接受的盐一起施用，或者可以在所提供的化合物或其药学上可接受的盐的施用之前或之后施用。合适的治疗剂在下文中进一步详细描述。在某些实施方案中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可以在治疗剂之前施用长达5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时。在其他实施方案中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可以在治疗剂之后施用长达5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时。

定义

提供以下定义以帮助理解本公开的范围。

除非另外指明，否则在说明书或权利要求中使用的所有表示成分的数量、反应条件等等的数字都应被理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，否则在以下说明书和所附权利要求中示出的数值参数是近似值，这些近似值可以根据在它们各自的测试测量中存在的标准偏差而变化。

如本文所用，如果任何变量在化学式中出现多于一次，则它在每次出现时的定义独立于它在每隔一次出现时的定义。如果化学结构和化学名称有冲突，则以化学结构决定化合物的身份。

如本文所用，除非另外指明，否则应适用以下定义。出于本公开的目的，化学元素根据元素周期表,CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第101

立体异构体

本公开的化合物可以含有例如双键、一个或多个不对称碳原子以及具有受阻旋转的键，所以，可以作为立体异构体，诸如双键异构体(即，几何异构体(E/Z))、对映异构体、非对映异构体和阻转异构体存在。因此，除非立体化学得到具体鉴定，否则本公开的范围应被理解为涵盖所展示的化合物的所有可能的立体异构体，包括本文公开的任何化学结构(全部或部分)的立体异构体纯形式(例如，几何纯、对映异构体纯、非对映异构体纯和阻转异构体纯)和立体异构体混合物(例如，几何异构体、对映异构体、非对映异构体和阻转异构体的混合物，或前述中的任一者的混合物)。

如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗体或虚线表示，则所述结构或结构的一部分将被解释为涵盖它的所有立体异构体。如果结构或结构的一部分的立体化学用例如粗体或虚线指示，则结构或结构的一部分将被解释为仅涵盖所指示的立体异构体。例如，(1R)-1-甲基-2-(三氟甲基)环己烷意味着涵盖(1R,2R)-1-甲基-2-(三氟甲基)环己烷和(1R,2S)-1-甲基-2-(三氟甲基)环己烷。用波浪线绘制的键表示涵盖两种立体异构体。这不应与垂直于键的波浪线相混淆，所述波浪线表示基团与分子的其余部分的连接点。

如本文所用，术语“立体异构体”或“立体异构纯”化合物是指化合物的一种立体异构体(例如，几何异构体、对映异构体、非对映异构体和阻转异构体)，这种立体异构体基本上不含该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的镜像对映异构体，而具有两个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的其他对映异构体和非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和等于或小于约20重量％的该化合物的其他立体异构体、大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和等于或小于约10重量％的该化合物的其他立体异构体、大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和等于或小于约5重量％的该化合物的其他立体异构体、或者大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和等于或小于约3重量％的该化合物的其他立体异构体。

本公开还涵盖包含立体异构纯形式的药物组合物以及本文公开的任何化合物的立体异构纯形式的用途。此外，本公开还涵盖包含本文公开的任何化合物的立体异构体的混合物的药物组合物以及所述药物组合物或立体异构体的混合物的用途。这些立体异构体或其混合物可以根据本领域熟知的方法和本文公开的方法来合成。可以使用标准技术诸如手性色谱柱或手性拆分剂来拆分立体异构体的混合物。参见，例如，Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron33:2725；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions,第268页(Eliel编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。

互变异构体

如本领域的技术人员所知，本文公开的某些化合物可以一种或多种互变异构形式存在。因为一种化学结构可以仅用于表示一种互变异构体形式，所以应当理解，为方便起见，提及具有给定结构式的化合物包括所述结构式的其他互变异构体。例如，以下是式I的化合物的互变异构体的示例，其中环A与其稠合的6元环系一起形成下式的双环环系

因此，本公开的范围应当被理解为涵盖本文公开的化合物的所有互变异构形式。

同位素标记的化合物

此外，本公开的范围包括本文公开的化合物的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，诸如式I的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数的原子取代，但是原子质量或质量数不同于自然界中通常存在的原子质量或质量数。适合包含在本文公开的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如

溶剂化物

如上文所讨论，本文公开的化合物及其立体异构体、互变异构体和同位素标记形式或者前述中的任一者的药学上可接受的盐可以以溶剂化或非溶剂化形式存在。

如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及化学计量数量或非化学计量数量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物被称为“水合物”。

因此，本公开的范围应当被理解为涵盖本文公开的化合物的所有溶剂以及它们的立体异构体、互变异构体和同位素标记形式或者前述中的任一者的药学上可接受的盐。

杂项定义

本节将定义用于描述本文公开的化合物、组合物和用途的范围的另外的术语。

如本文所用，术语“C

如本文所用，术语“C

如本文所用，术语“C

如本文所用，术语“二C

如本文所用，术语“C

如本文所用，术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。

术语“卤代”，如本文中用作化学基团的另一个术语的前缀，是指化学基团的修饰，其中一个或多个氢原子被如本文所定义的卤素取代。在每次出现时独立地选择卤素。例如，术语“C

如本文所用，术语“5元杂芳基”或“6元杂芳基”是指具有两个或三个双键的5元碳环或6元碳环，所述碳环含有一个选自N、S和O的环杂原子和任选地一个或两个另外的环N原子，而不是一个或多个环碳原子。5元杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噁唑基。6元杂芳基的代表性实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡唑基和哒嗪基。

如本文所用，术语“C

如本文所用，术语“C

如本文所用，术语“C

单独使用或用作“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的较大部分的一部分的术语“芳基”是指具有总共4至14个环成员的单环系或双环环系，其中系统中的至少一个环是芳族，并且其中系统中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。在本公开的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系，它包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等等，可以携带一个或多个取代基。如本文所用，稠合至一个或多个非芳环的芳环，诸如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等等也被包括在术语“芳基”的范围内。

单独使用或用作较大部分的一部分例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的术语“杂芳基”和“杂芳基-”是指具有5至10个环原子，优选地5、6或9个环原子的基团；在环状阵列中共有6、10或14个π电子的基团；以及除碳原子之外，还具有一至五个杂原子的基团。在“杂芳基”的语境中，术语“杂原子”特别包括但不限于氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基基团包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳基-”还包括其中杂芳环稠合至一个或多个芳基、脂环族或杂环基环的基团，其中自由基或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基基团可以是单环的或双环的。杂芳基环可以包括一个或多个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”、“杂芳基族”或“杂芳族”互换使用，这些术语中的任一者包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基族，其中烷基和杂芳基部分独立地被任选取代。

如本文所述，本公开的化合物可以含有“取代”部分。通常，术语“取代”意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另外指明，否则“任选取代的”基团可以在该基团的一个或多个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被多于一个选自指定基团的取代基取代时，该取代基在每个位置可以是相同的或不同的。本公开设想的取代基的组合优选地是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指当经受允许化合物的产生、检测以及在某些实施方案中化合物的回收、纯化的条件以及用于本文公开的目的中的一个或多个的用途时，化合物基本上未改变。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指普遍认可可用于受试者，尤其是人类。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所期望的药理学活性的化合物的盐。此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸等等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代或与有机碱配位时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、二环己胺等等。此类盐的另外的实例可见于Berge等人,J.Pharm.Sci.66(1):1-19(1977)。另外参见Stahl等人,Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,第2

如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指可以与本文公开的化合物或盐组合以制备药物组合物或制剂的广泛成分。通常，赋形剂包括但不限于稀释剂、着色剂、媒介物、抗粘附剂、助流剂、崩解剂、调味剂、包衣剂、粘合剂、甜味剂、润滑剂、吸附剂、防腐剂等等。

如本文所用，术语“受试者”是指人类和哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠和小鼠。在一个实施方案中，受试者是人类。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指将引起研究者、兽医、医生或其他临床医生正在寻找的组织、系统或受试者的生物学或医学反应的本文公开的化合物的量。

本公开包括实施例A3和A4，其中与抗TREM2抗体相比，本发明的化合物与TREM2靶标接合得以测试。示例性抗TREM2抗体包括在PCT申请公开WO2018/195506A1中公开的那些，该申请以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，抗TREM2抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，所述重链包含包含可变区(VH)，所述轻链包含可变区(VL)，所述可变区(VH)具有三个在本文中称为VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3的互补决定区(CDR)，所述可变区(VL)具有三个在本文中称为VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3的互补决定区。在一些实施方案中，抗TREM2抗体的CDR的氨基酸序列包含具有氨基酸序列SYWIG(SEQ ID NO:1)的VH-CDR1、具有氨基酸序列IIYPGDADARYSPSFQG(SEQ ID NO:2)的VH-CDR2、具有氨基酸序列RRQGIFGDALDF(SEQ ID NO:3)的VH-CDR3、具有氨基酸序列RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:4)的VL-CDR1、具有氨基酸序列GASTRAT(SEQ ID NO:5)的VL-CDR2和具有氨基酸序列LQDNNFPPT(SEQ ID NO:6)的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗TREM2抗体包含对应于SEQ ID NO:7的序列的VH链；和对应于SEQ IDNO:8的序列的VL链。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是抗体Ab-1，所述抗体Ab-1包含根据SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列，和根据SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列。

表B.抗TREM2抗体序列

一般合成程序

本文提供的化合物可以根据本节和以下章节中描述的程序来合成。如本领域的普通技术人员所理解，本文所述的合成方法仅仅是示例性的，并且本文公开的化合物也可以通过利用替代性合成策略的替代性路线来合成。应当理解，本文提供的一般合成程序和具体实施例仅仅是说明性的，不应被解释为以任何方式限制本公开的范围。

一般而言，式I的化合物可以根据以下方案来合成。除非另外说明，否则以下方案中使用的任何变量均为式I定义的变量。所有起始物质均可商购获得，例如，从MerckSigma-Aldrich Inc.和Enamine Ltd.商购获得，或者是本领域已知的，并且可以由普通技术通过采用已知的程序来合成。起始物质也可以通过本文公开的程序来合成。对于本节中讨论的方案，合适的反应条件，诸如溶剂、反应温度和试剂，可见于本文提供的实施例中。如下文所用，Z是离去基团，它可以包括但不限于卤素(例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物)、磺酸盐(例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、硝基苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐)、重氮基等等。如下文所用，在某些实施方案中，Y是有机金属偶联剂基团，它可以包括但不限于硼酸和酯、有机锡和有机锌试剂。

方案1

如本领域的技术人员所理解，上述合成方案和代表性实施例不旨在包括可以合成本申请中描述和要求保护的化合物的所有手段的综合列表。另外的方法对于本领域的普通技术人员将是显而易见的。另外，上文所述的各种合成步骤可以以交替的序列或顺序进行，以得到所期望的化合物。

用于本文所述的化合物的纯化方法是本领域已知的并且包括例如结晶、色谱(例如液相和气相)、萃取、蒸馏、研碎和反相HPLC。

本公开还涵盖“中间”化合物，它们包括在获得最终所期望的化合物之前从所描述的合成程序产生的结构，无论是分离的还是原位产生的以及未分离的。这些中间体被包括在本公开的范围内。此类中间体化合物的示例性实施方案在以下实施例中示出。

实施例

本节提供了式I的化合物的具体实施例以及它们的制备方法。

缩写列表

一般分析和纯化方法

本节提供了用于制备本文提供的特定化合物的一般分析和纯化方法的描述。

色谱：

除非另外指明，否则含粗产物的残留物通过以下步骤来纯化：使粗物质或浓缩物通过预填充有快速二氧化硅(SiO

制备性HPLC方法：

在所示情况下，本文所述的化合物通过反相HPLC，使用Waters Fractionlynx半制备性HPLC-MS系统，利用以下两种HPLC色谱柱中的一者来纯化：(a)Phenominex Gemini色谱柱(5微米,C18,150x30 mm)或(b)Waters X-select CSH色谱柱(5微米,C18,100x30 mm)。

典型的仪器运行包括：在10分钟内，以10％(v/v)至100％ MeCN(0.1％v/v甲酸)水溶液(0.1％甲酸)的线性梯度，以45mL/min的流速洗脱；可以改变条件以实现最佳分离。

制备性手性超临界流体色谱(SFC)方法：

在所示情况下，本文所述的化合物通过手性SFC，使用以下两种手性SFC色谱柱中的一者来纯化：(a)Chiralpak IG 2x25 cm,5μm或(b)Chiralpak AD-H2x15 cm,5μm。

典型的仪器运行包括：使用在30％和80％之间的在超临界CO

或者，一些CP分析性-SFC实验在SFC方法工作站(Thar,Waters)上运行，条件如下：柱温：40℃，流动相：CO

在其他运行中，一些CP制备性SFC实验在SFC-80(Thar,Waters)上运行，条件如下：柱温：35℃，流动相(实例)：CO

质子NMR波谱：

除非另外指明，否则所有

质谱(MS)

除非另外指明，否则起始物质、中间体和/或示例性化合物的所有质谱数据均报告为质量/电荷(m/z)，具有[M+H]

化合物名称

本文公开和描述的化合物已经使用Biovia Pipeline Pilot或ChemDrawProfessional 17.0提供的IUPAC命名函数进行命名。

具体实施例

本节提供了合成本文提供的化合物的具体实施例的程序。除非另外指明，否则所有起始物质均可从Sigma-Aldrich Inc.商购获得、或者是本领域已知的，并且可以由普通技术通过采用已知的程序来合成。

实施例的合成

方法1

实施例1：4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶

向2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基蝶啶(中间体13)(0.0754g,0.244mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.063g,0.085mL,0.488mmol)的DMSO溶液(0.813mL)中添加(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(Enamine,Monmouth Jct.,NJ,USA)(0.049g,0.293mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。在冷却后，使混合物在DCM和H

表1如下所述，按照方法1中所述的程序制备化合物2至128：

方法2

实施例129：5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-(3-氧杂环丁烷基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[3,4-b]吡嗪

向10mL小瓶中添加7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(中间体32)(0.154g,0.5mmol)、(S)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉(Enamine,Inc.)(0.128g,0.600mmol)和二异丙基乙胺(0.323g,0.437mL,2.500mmol)以及DMSO(1.5mL)，在100℃下搅拌反应混合物5小时，冷却至室温，然后在EtOAc和H

方法3

实施例130：4-(4,4-二甲基环己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶

步骤1：(S)-4-(4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基蝶啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基))吗啉。向50-mL圆底烧瓶中添加2-氯-4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基蝶啶(中间体54,270mg,0.892mmol)和DIEA(0.3mL,1.76mmol)的DMSO溶液(8mL)。然后添加(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(164mg,0.98mmol)，并将反应物质在100℃下继续搅拌2小时。反应混合物用H

步骤2：4-(4,4-二甲基环己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶和(2S)-4-(4-(4,4-二甲基环己基)-6,7-二甲基-7,8-二氢蝶呤-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉。向100-mL圆底烧瓶中添加(S)-4-(4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基蝶啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(0.27g,0.623mmol)的EtOH溶液(20mL)，然后是10％ Pd/C(0.265g,2.491mmol)，将反应混合物在室温下在氢气气氛(球囊压力)下搅拌5小时。混合物通过硅藻土床过滤并减压浓缩，得到所期望的产物和过量还原的副产物((2S)-4-(4-(4,4-二甲基环己基)-6,7-二甲基)-7,8-二氢蝶啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)的约1:1混合物，该混合物无需纯化即可用于下一步。

步骤3：4-(4,4-二甲基环己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶。向50-mL圆底烧瓶中添加4-(4,4-二甲基环己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶和(2S)-4-(4-(4,4-二甲基环己基)-6,7-二甲基-7,8-二氢蝶啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(0.23g,0.526mmol)的约1:1混合物的CH

表2如下所述，按照方法3中所述的程序制备化合物131至145：

方法4

实施例146：4-(3,3-二氟环丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶。

步骤1：S)-4-(6,7-二甲基-4-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-基)蝶啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉。向20mL小瓶中添加粗2-氯-6,7-二甲基-4-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-基)蝶啶(中间体68,1.07g,3.5mmol)、(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(Enamine,Monmouth Jct.,NJ,USA)(0.736g,4.40mmol)和DIPEA(1.706g,2.306mL,13.20mmol,Sigma)的5mL DMF溶液。将混合物在90℃下加热12小时。混合物用EtOAc(200mL)稀释并用盐水洗涤2次。有机层用MgSO

步骤2：(S)-3-(6,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)蝶啶-4-基)环丁烷-1-酮。向40mL小瓶中添加(S)-4-(6,7-二甲基-4-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-基)蝶啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(285mg,0.651mmol,126290-50)和THF(3257μL)。然后添加1.5mL 2N HCl。将红色悬浮液在65℃下搅拌5小时。反应用NaHCO

步骤3：4-(3,3-二氟环丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶。在N

方法5

实施例147：1-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基-3-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)异喹啉。

向10mL小瓶中添加3-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基异喹啉(中间体11)(77mg,0.250mmol)、(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(ii)(20.91mg,0.025mmol,Combi-Blocks Inc.)、2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯(11.67mg,0.025mmol)、2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吗啉(41.8mg,0.042mL,0.250mmol,Enamine)和叔丁醇钠(72.1mg,0.750mmol)。添加甲苯(2mL)，并将反应在100℃下搅拌1小时。反应混合物用H

表3如下所述，按照方法5中所述的程序制备化合物148至154：

方法6

实施例155：4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-1,8-萘啶。

在含有(S)-4-(4-氯-1,8-萘啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(中间体99)(0.1g,0.303mmol)、碳酸钠(0.096g,0.910mmol,JT Baker)、(4-氯-2-氟苯基)硼酸(0.058g,0.334mmol,combi-blocks)、四三苯基膦钯(0.018g,0.015mmol)的小瓶中添加1,4-二噁烷(0.809mL)和H

表4如下所述，按照方法6中所述的程序制备化合物156至164：

方法7

实施例165：4-(反式-4-氯环己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶

步骤1：(2S)-4-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基蝶啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉。向50-mL圆底烧瓶中添加4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)-2-氯-6,7-二甲基蝶啶(中间体50)(0.35g,0.864mmol)和(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(Enamine,Monmouth Jct.,NJ,USA)(0.159g,0.951mmol)的DMSO溶液(20mL)以及N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.223g,1.728mmol)。将反应在100℃下搅拌2小时(通过TLC监测)，然后用H

步骤2：(S)-4-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-6,7-二甲基蝶啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉。向10-mL圆底烧瓶中添加(2S)-4-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基蝶啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(0.05g,0.093mmol)的1-丁醇溶液(1.5mL)。将反应物质在N

步骤3：(S)-4-(6,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)蝶啶-4-基)环己烷-1-醇。向50-mL圆底烧瓶中添加(S)-4-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基)环己基)-6,7-二甲基蝶啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(0.28g,0.521mmol)的THF溶液(5mL)。将反应混合物冷却至0℃并滴加HCl的二噁烷溶液(1.302mL,5.21mmol)。使反应加热至室温并搅拌1.5小时(通过LCMS监测)。在反应完成后，添加H

步骤4：4-(反式-4-氯环己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶。向100-mL圆底烧瓶中添加(S)-4-(6,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)蝶啶-4-基)环己-1-醇(0.150g,0.354mmol)和全氯乙烷(1.677g,7.08mmol)，然后添加四丁基碘化铵(0.654g,1.771mmol)和三苯基膦(0.464g,1.771mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(20mL)。将反应在60℃下搅拌5小时(通过LCMS监测)。在完成后，将反应混合物冷却至室温，倒入H

方法8

实施例166：4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶和

实施例167：4-(2,4-二氟苯基)-7-乙基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶

向5mL小瓶中添加(S)-4-氨基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)嘧啶-5-羰醛(中间体105)(2,0.164g,0.410mmol,125891-11-1)、甲基乙基酮(0.410mL)和研磨的KOH(0.023g,0.410mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加H

4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(0.0502g,0.115mmol,28.0％收率)。

4-(2,4-二氟苯基)-7-乙基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(0.0447g,0.102mmol,24.9％收率)。

表5如下所述，按照方法8中所述的程序制备化合物168至169：

方法9

实施例170：4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基蝶啶

步骤1：4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基蝶啶。向50mL圆底烧瓶中添加2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基蝶啶(中间体13)(600mg,1.857mmol)和1-环丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(中间体80)(881mg,2.79mmol)的二噁烷溶液；H

步骤2：4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基蝶啶。向圆底烧瓶(25mL)中添加4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基蝶啶(20mg,0.043mmol)和1,1'-双(二异丙基膦基)二茂铁(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(20mg,0.043mmol)的THF溶液(10mL)。将反应混合物在14psi压力下搅拌并通过TLC(EtOAc/石油醚混合物)监测。在反应完成后，混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(10ml)洗涤。将滤液减压浓缩得到粗物质，该粗物质通过硅胶色谱纯化，并用80％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到顺式异构体和反式异构体4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基蝶啶(10mg,0.022mmol,49.8％收率)的混合物棕色胶状物。外消旋混合物通过手性SFC(Chiralpak AD-H2x15 cm,5μm色谱柱,30％ EtOH,F＝120mL/min)纯化，得到标题化合物(第一洗脱峰)4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基蝶啶(6mg,0.013mmol,14％收率；绝对立体化学结构任意指定；相对立体化学结构(顺式/反式)由NMR测定)，以及其他(不纯的)异构体。

表6如下所述，按照方法9中所述的程序制备化合物171至203：

方法10

实施例204：6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶；和

实施例205：6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶

向10mL小瓶中添加xantphos Pd G3(1.46mg,0.023mmol)和2-氯-6,7-二甲基-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶(中间体59)(89.6mg,0.283mmol)。抽空小瓶并用N

峰1：6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶(3.45mg,ee>99％)。

峰2：6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶(9.83mg,ee>99％)

表7如下所述，按照方法10中所述的程序制备化合物206至230：

实施例231：(S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(7-甲基-4-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)蝶啶-2-基)吗啉

将2-氯-7-甲基-4-(3-三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)蝶啶(43.4mg,0.138mmol,中间体108)和(S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吗啉(32.0mg,0.165mmol,中间体109)称入1达兰小瓶中。小瓶配备有搅拌棒，添加乙腈(690μL)，然后添加N,N-二异丙基乙胺(53.5mg,72.3μL,0.414mmol,Sigma-Aldrich Corporation)。将混合物在24℃下搅拌并随时间推移通过LCMS监测。在观察到充分转化后，终止反应并如方法1所述分离和纯化粗产物，得到(S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(7-甲基-4-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)蝶啶-2-基)吗啉(22.5mg,0.0478mmol,35％收率)

实施例232：(S)-4-(7-甲基-4-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)蝶啶-2-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)吗啉

将2-氯-7-甲基-4-(3-三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)蝶啶(43.4mg,0.138mmol,中间体108)和(S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)吗啉(29.5mg,0.165mmol,Syngene)称入1达兰小瓶中。小瓶配备有搅拌棒，添加乙腈(690μL)，然后添加N,N-二异丙基乙胺(53.5mg,72.3μL,0.414mmol,Sigma-Aldrich Corporation)。将混合物在24℃下搅拌并随时间推移通过LCMS监测。在观察到充分转化后，终止反应并如方法1所述分离和纯化粗产物，得到(S)-4-(7-甲基-4-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1])戊烷-1-基)蝶啶-2-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)吗啉(11.7mg,0.0256mmol,收率18.5％)。

方法37

实施例309：6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)蝶啶

在氩气下火焰干燥的微波小瓶中装入2-氯-6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)蝶啶(105mg,308μmol)、CPhos(25.8mg,59.0μmol)和THF(2.70mL)。将反应混合物用氩气脱气5分钟，然后滴加((2S,4S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)溴化锌(II)(1.54mL,384μmol)。将反应小瓶密封并浸入60℃的预热油浴中。将反应在60℃下搅拌过夜。当通过LCMS判断转化完成时，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(5mL)稀释并通过硅胶垫(1cm)。用EtOAc(10mL)冲洗硅胶，然后用10％ MeOH的CH

方法38

实施例394：4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶

在火焰干燥的50mL微波小瓶中，添加2-氯-4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-7-甲基-蝶啶(100mg,0.306mmol)、乙酸钯(6.9mg,0.0306)、C-Phos(0.200当量,27mg,0.0611mmol)和THF(3.5mL)。将反应混合物在N

方法39

实施例392：7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3二甲基-5-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪

步骤1：向7-氯-2,3-二甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]吡啶并[3,4-b]吡嗪(490mg,1.50mmol,中间体114)和1-环丙基-4-[(6R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(520mg,1.64mmol)的1,4-二噁烷溶液(10mL)中添加碳酸铯(1461mg,4.49mmol)、水(1mL)和Pd(dppf)Cl

步骤2：在氩气气氛下向含有2,3-二甲基-7-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-5-[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]吡啶并[3,4-b]吡嗪(1.00当量,254mg,0.528mmol)的乙醇溶液(8mL)的烧瓶中添加PtO

步骤3：在氩气氛下向含有2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-5-[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]-1,2,3,4-四氢吡啶[3,4-b]吡嗪(1.00当量,254mg,0.521mmol)的DCE溶液(5mL)的烧瓶中添加MnO

方法40

实施例346：4-(5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-1,6-萘啶-7-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)吗啉

步骤1：在50mL微波小瓶中装入(2,4-二氟苯基)硼酸(556mg,3.52mmol)、5,7-二氯-2,3-二甲基-1,6-萘啶(800mg,3.52mmol)、碳酸铯(3.44g,10.6mmol)、1,4-二噁烷(16mL)和水(4.8mL)。将反应混合物用氮气脱气10分钟。添加Pd(dppf)Cl

步骤2：使10mL微波小瓶中的7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-1,6-萘啶(50mg,0.164mmol)、2-(2-甲基-4-吡啶基)吗啉-4-氯化铵(36mg,0.169mmol)、叔丁醇钠(63mg,0.658mmol)和Pd(amphos)Cl

方法41

实施例389和实施例390：4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-6,7-二甲基-2-[(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢吡喃-4-基]蝶啶和4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-6,7-二甲基-2-[(2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢吡喃-4-基]蝶啶

步骤1：在100mL圆底烧瓶中装入2,4-二氯-6,7-二甲基-蝶啶(3.00g,13.1mmol)和THF(40mL)。将溶液冷却至-10℃并滴加NaSMe(1.01g,14.4mmol)在水(5mL)中的悬浮液。将反应混合物加热至室温并搅拌17小时。将混合物用DCM(50mL)和水(10mL)稀释。水层用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用Na

步骤2：在50mL微波小瓶中装入2-氯-6,7-二甲基-4-甲基硫烷基-蝶啶(600mg,2.49mmol)、Pd

步骤3：在火焰干燥的50mL微波小瓶中，添加6,7-二甲基-2-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢吡喃-4-基]-4-甲基硫烷基-蝶啶(122mg,0.320mmol)、Pd(OAc)

方法42

实施例341：2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]吗啉

向7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-吡啶并[3,4-b]吡嗪(90mg,0.309mmol)、2-(1-环丙基吡唑-4-基)吗啉-4-氯化铵(85mg,0.370mmol)和叔丁醇钠(26mg,0.269mmol)在甲苯(2.5mL)中的混合物添加XPhos Pd G4(19mg,0.022mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌过夜。将反应冷却至室温，并添加水。固体用硅藻土过滤并用EtOAc冲洗。产物用EtOAc从滤液中萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，Na

方法44

实施例402：8-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪

步骤1：向6,8-二氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(1g,4.4mmol)的二噁烷(20mL)和H

步骤2：向250mL圆底烧瓶中添加4-氯-2-氟-1-碘苯(2.2g,8.6mmol)的THF溶液(40mL)。将混合物冷却至-40℃并滴加iPrMgCl(4.7mL,9.5mmol)(2M THF溶液)并在-40℃下搅拌30分钟，然后将反应混合物冷却至-78℃。然后滴加ZnCl

在N

步骤3：向8-(4-氯-2-氟苯基)-6-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(400mg,0.84mmol)的THF溶液(8mL)添加Rh(cod)dppf.BF

表8实施例1至实施例232的分析数据

表8A.其他化合物

下表8A中公开的化合物通过本公开的方法或类似方法来制备。合成表8A的化合物所需的合适的试剂、起始物质和条件对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。

表8B.其他化合物

下表8B中公开的化合物通过本公开的方法或类似方法来制备。合成表8B的化合物所需的合适的试剂、起始物质和条件对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。标有“(+/-)”的化合物被分离为共有相同的相对立体化学结构(即顺式或反式)的非对映异构体的混合物。标有“(rac)”的化合物被分离为所示的化合物的所有可能的立体异构体的混合物。使用所示的特定立体化学分离缺少任一名称的化合物，以使得所示的特定立体异构体占分离的产物的至少90％。

表8C.表8B的化合物的分析数据

中间体的合成

方法11

中间体1：5,7-二氯-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪

在500mL圆底烧瓶中装入3,4-二氨基-2,6-二氯吡啶(27g,152mmol)和2,3-丁二酮(15.99mL,182mmol)。将EtOH(152mL)添加至烧瓶中并将混合物加热至70℃。在5小时后，混合物通过烧结漏斗过滤，将洗脱液减压浓缩至约75mL。向溶液中添加H

方法12

中间体2：6,8-二氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪

将4,6-二氯吡啶-2,3-二胺(30g,169mmol)和丁烷-2,3-二酮(16.12mL,185mmol)在1L圆底烧瓶中合并。添加EtOH(600mL)，并将混合物加热至80℃保持5小时。在冷却后，减压除去溶剂。将所得的固体与乙醚一起研碎并过滤，得到6,8-二氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪浅棕色固体(36.5g,160mmol)。LC/MS(ESI

方法13

中间体3：2,4-二氯-6,7-二甲基蝶啶

在100mL圆底烧瓶中，将2,6-二氯嘧啶-4,5-二胺(5g,27.9mmol)和丁烷-2,3-二酮(2.91mL,33.5mmol)在EtOH(27.9mL)中合并，然后将混合物在30℃下搅拌18小时。在冷却后，减压除去溶剂。将所得的固体与乙醚一起研碎并过滤，得到2,4-二氯-6,7-二甲基蝶啶(6.02g,26.3mmol)浅棕色固体。LC/MS(ESI

方法14

中间体4：5,7-二氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪

使用20g和25g的2,6-二氯吡啶-3,4-二胺(45g,共252mmol)分两批进行反应。向50mL圆底烧瓶中添加2,6-二氯吡啶-3,4-二胺(25g,140mmol)和2-氧代丙醛(30.4g,169mmol)的EtOH溶液(250mL)。在85℃下加热反应混合物2小时。将反应烧瓶冷却至室温。混合物用H

方法15

中间体5：5,7-二氯-2,3-二甲基-1,8-萘啶和

中间体6：2,4-二氯-7-乙基-1,8-萘啶

在螺旋盖小瓶中装入2-氨基-4,6-二氯烟醛(0.5g,2.62mmol)和甲基乙基酮(2.62mL)。向该溶液中添加KOH(0.147g,2.62mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。添加H

方法16

中间体7：5,7-二氯-2-甲基-1,6-萘啶

向50mL小瓶中添加4-氨基-2,6-二氯烟醛(1.91g,10mmol,JW Pharmlab)和KOH(0.84g,15.0mmol)的丙酮溶液(10mL)。将反应在室温下搅拌30分钟并形成沉淀。将反应混合物用EtOAc稀释、干燥并浓缩。粗物质通过色谱(0-30％EtOAc的DCM溶液)纯化，得到1.65g(71％)5,7-二氯-2-甲基-1,6-萘啶灰白色固体。

方法17

中间体8：2,4-二氯-7-甲基-1,8-萘啶

向50mL小瓶中添加2-氨基-4,6-二氯烟醛(0.3507g,1.836mmol)和丙酮(1.836mL)。向该溶液中添加KOH(0.155g,2.75mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。添加H

方法18

中间体9：7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,6-萘啶

在50mL小瓶中合并5,7-二氯-2-甲基-1,6-萘啶(中间体7,0.852g,4mmol)、(1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁)二氯钯(0.146g,0.200mmol)、(4-氯-2-氟苯基)-硼烷二醇(0.697g,4.00mmol)和Cs

表9如下所述，按照方法18中所述的程序制备中间体10至中间体58

方法19

中间体59：2-氯-6,7-二甲基-4-((反式)-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶和

中间体60：2-氯-6,7-二甲基-4-((顺式)-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶

步骤1：(3-(三氟甲基)环丁基)氯化锌(II)。用碘晶体清洁镁(0.190g,7.82mmol)，然后在N

步骤2：2-氯-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶。在N

峰1：2-氯-6,7-二甲基-4-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-蝶啶(0.864g,2.73mmol,54.6％收率)黄色固体。

峰2：2-氯-6,7-二甲基-4-(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)蝶啶，19％黄色固体。

表10如下所述，按照方法19中所述的程序制备中间体61至中间体70和中间体110至中间体113：

方法20

中间体71：2-氯-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)蝶啶

步骤1：(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氯化锌(II)。向烘干的40mL小瓶中添加镁(122mg,5.04mmol)和一小块I

步骤2：2-氯-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)蝶啶。向40mL小瓶中添加双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)-二氯钯(ii)(49.6mg,0.070mmol)和2,4-二氯-6,7-二甲基蝶啶(中间体3)(160mg,0.700mmol,Syngene)。抽空小瓶并用N

表11如下所述，按照方法20中所述的程序制备中间体72和中间体114至中间体116：

中间体108：2-氯-7-甲基-4-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)蝶啶

基本上如方法20中所述制备中间体108。向40mL小瓶中添加双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)-二氯钯(ii)(99mg,0.140mmol)和2,4-二氯-7-二甲基蝶啶(300mg,1.395mmol,WuXi)。抽空小瓶并用N

方法21

中间体73：4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶

步骤1：4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下向100-mL圆底烧瓶中添加3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g,1.647mmol)的DCM溶液(40mL)和DAST(2.2mL,16.47mmol)。将反应混合物加热至室温，搅拌48小时，用10％碳酸氢钠(50mL)淬灭并用DCM(30mL)萃取。有机萃取物用Na

步骤2：4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶盐酸盐。向10-mL圆底烧瓶中添加4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.199mmol)的DCM溶液(4mL)。将混合物冷却至0℃并添加HCl的二噁烷溶液(0.5mL,2.000mmol)。将反应混合物加热至室温，搅拌2小时，然后在真空中浓缩，得到粗产物，该粗产物用乙醚洗涤，得到4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基))哌啶盐酸盐(25mg,0.124mmol,62.4％收率)白色固体(吸湿性)。

方法22

中间体74：(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)溴化锌(II)

步骤1：4-(4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑。向100mL烧瓶中添加1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.03g,9.35mmol)、3-丁烯-1-醇(0.708g,0.842mL,9.82mmol)和DCM(18.7mL)。向烧瓶中添加一份溴化氢-乙酸(6.88g,5.08mL,28.1mmol)。在1小时后，粗反应用饱和NaHCO

主要非对映异构体(顺式异构体)：

次要非对映异构体(反式异构体)：

步骤2：(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)溴化锌(II)。向烘干的50mL烧瓶中添加Zn(0.320g,4.90mmol)，将烧瓶抽空并用N

表12如下所述，按照方法22中所述的程序制备中间体75至中间体77

方法23

中间体79：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

步骤1：向20mL闪烁小瓶中添加1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(200mg,1.816mmol)，用N

步骤2：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。向20mL闪烁小瓶中添加6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(227mg,0.727mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(ii)与DCM(59.4mg,0.073mmol)、双(频哪醇)二硼(277mg,1.09mmol)和乙酸钾(285mg,2.91mmol)的复合物。烧瓶用N

表13如下所述，按照方法23中所述的程序制备中间体80至中间体82

方法24

中间体83：2-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二甲基蝶啶

向含有3-甲氧基氮杂环丁烷(0.026g,0.3mmol)的DMF溶液(1mL)的10mL小瓶中添加2,4-二氯-6,7-二甲基蝶啶(中间体3)(0.069g,0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.209mL,1.200mmol)。将混合物加热至95℃保持7小时，然后冷却至室温。所期望的产物的转化率(LCMS分析)很高，混合物无需纯化即可使用。

表14如下1所述，按照方法24中所述的程序制备中间体84至中间体92

方法25

中间体93：2-氯-4-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶

向10mL小瓶中添加2,4-二氯-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(49.8mg,0.218mmol)和(3,3-二氟环丁基)甲醇(32.0mg,0.262mmol)的四氢呋喃溶液(1091μL)。将混合物冷却至0℃并添加叔丁醇钾溶液(262μL,0.262mmol)。在搅拌1小时后，用H

表15如下所述，按照方法25中所述的程序制备中间体94至中间体96

方法26

中间体97：(S)-4-(4-氯-6,7-二甲基-1,8-萘啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉

向5,7-二氯-2,3-二甲基-1,8-萘啶(中间体5,0.234g,1.030mmol)和DIEA(0.266g,0.359mL,2.061mmol)的DMSO溶液(3.4mL)中添加(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(Enamine,Monmouth Jct.,NJ,USA)(0.207g,1.237mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌7h。在冷却后，混合物用H

表16如下所述，按照方法26中所述的程序制备中间体98至中间体102

方法27

中间体103：(S)-4-(8-氯-2,3-二甲基喹喔啉-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)吗啉

向25-mL反应小瓶中添加7-溴-5-氯-2,3-二甲基喹喔啉(0.200g,0.737mmol)和(S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)吗啉(0.131g,0.737mmol)的甲苯溶液(8mL)，然后添加叔丁醇钠(0.106g,1.105mmol)。将反应混合物用氮气脱气5分钟，然后添加RuPhos-Pd-G3(0.062g,0.074mmol)和RuPhos(0.034g,0.074mmol)，然后将反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物用H

表17如下所述，按照方法27中所述的程序制备中间体104

方法28

中间体105：(S)-4-氨基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)嘧啶-5-甲醛

步骤1：4-氨基-2-氯-6-(4-氯-2-氟苯基)嘧啶-5-甲醛。在100mL圆底烧瓶中添加二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽]钯(ii)(0.150g,0.198mmol)、(4-氯-2-氟苯基)硼酸(1.73g,9.90mmol)、4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲醛(1.9g,9.90mmol)，然后添加2-甲基四氢呋喃(24.7mL)和磷酸钾(5.57ml,22.27mmol)。将小瓶在氮气下冲洗(3x)，并将反应在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，添加水，过滤沉淀物并用水和乙醚洗涤若干次。粗产物4-氨基-2-氯-6-(4-氯-2-氟苯基)嘧啶-5-甲醛(1.3g,4.54mmol,45.9％收率)无需进一步纯化即可直接用于下一步。m/z(ESI,+ive离子):270.1(M+H)

步骤2：(S)-4-氨基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)嘧啶-5-甲醛。向4-氨基-2-氯-6-(2,4-二氟苯基)嘧啶-5-甲醛(0.2g,0.742mmol)和DIEA(0.192g,0.258mL,1.48mmol)的DMSO溶液(2.47mL)中添加(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉(Enamine,Monmouth Jct.,NJ,USA)(0.149g,0.890mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时，冷却至室温并添加水。过滤沉淀，用水洗涤若干次，然后用少量乙醚洗涤。将所得的固体在真空中干燥。粗产物(S)-4-氨基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉)嘧啶-5-甲醛(0.177g,0.441mmol,59.5％收率)无需进一步纯化即可使用。m/z(ESI,+ive离子):401.0(M+H)

表18如下所述，按照方法28中所述的程序制备中间体106和中间体107：

方法29

中间体117：2,4-二氯-7-甲基蝶啶

向2,6-二氯嘧啶-4,5-二胺(5.00g,27.9mmol)的DCE(250mL)悬浮液中添加硫酸钙(10.0g,73.5mmol)，然后滴加2-氧代丙醛(40％水溶液,5.0mL,32.1mmol)。将反应在25℃下搅拌过夜，然后通过硅藻土塞过滤并减压蒸发，得到所期望的材料浅黄色固体。(5.3g,88％)。MS(m/z+):215.0[M+1]

表19如下所述，按照方法29中所述的程序制备中间体118

方法30

中间体119：4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1-环丙基-1H-吡唑

步骤1：1-苄基-1H-吡唑-4-乙酸乙酯。向1H-吡唑-4-乙酸乙酯(11.0g,78.5mmol)的DMF溶液(105mL)添加碳酸铯(51.2g,157mmol)，然后添加苄基溴(9.3mL,78.4mmol)。将反应在室温搅拌3天。添加水，产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用H

步骤2：(1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲醇。在0℃下向1-苄基-1H-吡唑-4-乙酸乙酯(6.37g,27.7mmol)的THF溶液(69mL)中缓慢添加氢化铝锂(2M THF溶液,28mL,56.0mmol)。将溶液加热至室温并搅拌1小时。将反应冷却至0℃，滴加水(2.2mL)，然后滴加1M NaOH(6.0mL)和水(2.2mL)。固体通过硅藻土过滤，滤饼用EtOAc冲洗。在真空中浓缩滤液，得到(1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲醇(4.43g,22.8mmol,85％收率)无色浓缩液。

步骤3：1-苄基-1H-吡唑-4-甲醛。向(1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲醇(4.43g,22.8mmol)的DCM溶液(40mL)中分批添加活化的氧化锰(IV)(20.7g,235mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。固体通过硅藻土过滤并用DCM冲洗。在真空中浓缩滤液，粗物质通过硅胶色谱纯化，用0-40％ EtOAc的己烷溶液洗脱，得到1-苄基-1H-吡唑-4-羰醛-1(3.41g,18.3mmol,76％收率)无色浓缩液。

步骤4：1-苄基-4-(4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。在0℃下向1-苄基-1H-吡唑-4-甲醛(3.05g,16.4mmol)和3-丁烯-1-醇(1.5mL,17.0mmol)的DCM溶液(41mL)中滴加33％氢溴酸的乙酸溶液(8.1mL,49.1mmol)。将溶液缓慢加热至室温过夜。然后将溶液冷却至0℃并用饱和NaHCO

步骤5：1-苄基-4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。外消旋产物通过手性SFC，在ChiralART Cel-SB色谱柱上，通过5至60％ MeOH的NH

步骤6：4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。通过氩气气球吹扫1-苄基-4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(400mg,1.25mmol)的EtOH(6.5mL)和乙酸溶液(2.2mL)和出口10分钟。迅速添加碳载氢氧化钯(70mg,0.25mmol)，通过氩气气球吹扫溶液，出口再吹扫10分钟。将氩气气球更换为氢气气球，并将反应在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤除去催化剂并用乙醇洗涤若干次。在真空中浓缩滤液。粗物质通过硅胶色谱纯化，用30-100％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(160mg,0.692mmol,56％收率)白色固体。

步骤7：4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1-环丙基-1H-吡唑。在70℃下向4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(150mg,0.649mmol)和环丙基硼酸(112mg,1.30mmol)的二氯乙烷溶液(4.3mL)中添加一份乙酸铜(II)(119mg,0.649mmol)和2,2'-联吡啶(101mg,0.649mmol)的混合物。将混合物在氧气气氛下于70℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，添加饱和NaHCO3。产物用DCM萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，用10-60％ EtOAc的乙烷溶液洗脱，得到4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1-环丙基-1H-吡唑(160mg,0.561mmol,86％收率)黄色油状物。

方法31

中间体120：4-((2R,4S,6R)-4-溴-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-1-环丙基-1H-吡唑

在0℃下在N2中，在配备有氩气搅拌棒的火焰干燥的40mL压力小瓶中向溴化铁(iii)(3.20g,10.8mmol)添加1-环丙基吡唑-4-甲醛(1.23g,9.03mmol)和(2

方法32

中间体121：4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑

向4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(25mg,0.108mmol)的DMF溶液(2.2mL)添加碳酸铯(88mg,0.270mmol)，然后添加碘甲烷(0.0081mL,0.130mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。添加水，产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用H

方法33

中间体122：2-(2-甲基吡啶-4-基)吗啉

步骤1：4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基吡啶。在250mL压力容器中装入4-溴-2-甲基吡啶(6.90mL,58.1mmol)、1-乙氧基乙烯基三丁基锡(21.6mL,63.9mmol,1.1当量)和甲苯(100mL)，并在室温下用N

步骤2：1-(2-甲基吡啶-4-基)乙烷-1-酮。将5-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基吡啶(7.46g,45.7mmol)的3M HCl(30.5mL,91.4mmol,2当量)悬浮液在室温下搅拌30分钟。当通过LCMS判断反应完成时，将反应混合物用水(60mL)稀释，用5M NaOH碱化至pH 11并用EtOAc(3x60 mL)萃取。将有机层干燥(Na

步骤3：2-溴-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙烷-1-酮。在100mL圆底烧瓶中装入1-(2-甲基吡啶-4-基)乙烷-1-酮(5.00g,37.0mmol)和HBr(33％ AcOH溶液，21mL)。使用冰/水浴将反应混合物冷却至0℃，并滴加溴(1.9mL,37.0mmol,1.0当量)的HBr溶液(33％ AcOH溶液,7ml)。将反应混合物在40℃下搅拌1小时，然后在80℃下进一步搅拌1小时。当通过LCMS判断反应完成时，将反应混合物冷却至室温，倒入Et

步骤4：2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙烷-1-酮。在0℃下，向2-溴-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙烷-1-酮乙酸酯(10.7g,39.0mmol)的THF溶液(182mL)中缓慢添加N-苄基乙醇胺(5.54mL,39.0mmol,1.0当量)，然后添加DIPEA(13.6mL,78.1mmol)。将反应缓慢加热至室温过夜，然后形成沉淀。真空除去溶剂。然后向反应混合物中添加水，水相用EtOAc(3x100 mL)萃取。将合并的有机相用Na

步骤5：2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙烷-1-酮。向500mL圆底烧瓶中添加2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙烷-1-酮(11.10g,39.0mmol,1当量)的甲醇溶液(390mL)并冷却至0℃。分批添加硼氢化钠(2.95g,78.1mmol,2.0当量)，然后在12小时内将反应逐渐加热至室温。当通过LCMS判断反应完成时，将溶液冷却至0℃，并添加水(250mL)。产物用EtOAc(3x100 mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na

步骤6：2-(2-甲基吡啶-4-基)吗啉盐酸盐。在氮气下向火焰干燥的50mL圆底烧瓶中添加4-苄基-2-(2-甲基-4-吡啶基)吗啉(1.00当量,1.35g,5.03mmol)、Pd/C(0.252当量,135mg,1.27mmol)和HCl(4M二噁烷溶液,1.00当量,5.03mmol)。用N

方法34

中间体123：2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吗啉

步骤1：在室温下在N

步骤2：在室温下向1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(3.9g,19.47mmol)的1,4-二噁烷溶液(40mL)中添加CuBr

步骤3：在室温下在N

步骤4：在0℃下向化合物2-(苄基(2-羟丙基)氨基)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(2.8g,7.70mmol)的甲醇溶液(28mL)分批添加四氢硼酸钠(0.58g,15.40mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。滴加冰冷的水(20mL)以淬灭反应。用EA(50mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机层用无水Na

步骤5：在室温下向化合物1-(苄基(2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-羟乙基)氨基)丙-2-醇(2.8g,7.66mmol)的1,4-二噁烷溶液(15mL)中缓慢添加6M HCl(15ml)。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。滴加15％ KOH以淬灭反应，将pH调节至8-9。用EA(100mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机层用无水Na

步骤6：向4-苄基-2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吗啉(2.39g,6.88mmol)的甲醇(12mL)和2.4mL HCl(6M)溶液中添加Pd(OH)

步骤7：向步骤6的水/1,4-二噁烷(10mL/10mL)溶液中添加Na

步骤8：在室温下向2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.77g,6.62mmol)的DMF溶液(35mL)中添加环丙基硼酸(1.71g,19.9mmol)、Cu(OAc)

步骤9：向2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.6g,5.20mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中添加TFA(3mL)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将滤液在真空中浓缩，得到2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吗啉(1.02g,4.93mmol)黄色液体。LCMS:(M+H)+＝208；保留时间＝1.14min。

方法35

中间体124：2-氯-4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶

向20mL微波小瓶中添加2,4-二氯-6,7-二甲基-蝶啶(500mg,2.18mmol)、(4-氯-2,3-二氟-苯基)硼酸(420mg,2.18mmol)、碳酸钠(694mg,6.55mmol)、1,4-二噁烷(10mL)和水(3mL)。将反应混合物用氮气脱气10分钟。添加Pd(PPh

表20使用所示的起始物质按照方法35中所述的程序制备中间体125：

方法36

中间体126：2-氯-6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)蝶啶

向20mL密封管中添加2,4-二氯-6,7-二甲基蝶啶(2当量,1.2g,5.24mmol)和2-三氟甲基-吡啶-5-硼酸(1当量,500mg,2.62mmol)、1,4-二噁烷(24.0mL)和水(4.0mL)。添加碳酸钾(6当量,2.18g,15.8mmol)，并将反应混合物用氮气脱气10分钟。添加RuPhos Pd G3(0.1当量,200mg,283μmol)，并将反应混合物在50℃下加热1小时。将混合物冷却至室温，用水(50.0mL)稀释并用EtOAc(3x 100mL)萃取。有机萃取物用Na

方法43

中间体109：(S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吗啉

步骤1：向3-L圆底烧瓶中添加1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(70.0g,350mmol)的二氯甲烷(2000mL)和乙醇(550mL)溶液，并在室温下分批添加三溴化吡啶鎓(117g,367mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后将反应混合物用1N硫酸钠溶液(1.5升)稀释，并用CH

步骤2：向3-L圆底烧瓶中添加1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙烷-1-酮(203.0g,727mmol)的四氢呋喃溶液(2000mL)，将反应混合物冷却至0℃，然后添加2-(苄基氨基)乙烷-1-醇(176g,1164mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌5小时。将反应混合物用水(1500mL)稀释，并用EtOAc(2x 1500mL)萃取，有机萃取物用Na

步骤3：向3-L圆底烧瓶中添加2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(240.0g,687mmol)的甲醇溶液(2500mL)，并将反应混合物冷却至0℃。分批添加硼氢化钠(52.0g,1374mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌，然后加热至室温并搅拌3小时。减压蒸发溶剂，粗物质用水(700mL)稀释并用CH

步骤4：在室温下向3-L圆底烧瓶中添加2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-醇(236.0g,672mmol)的6N HCl溶液(2000mL,1.20E+04mmol)，将反应混合物在110℃下加热3小时，然后冷却至室温。减压蒸发溶剂，得到粗物质。将粗物质溶解于水(300mL)中，用10％碳酸氢钠溶液碱化至pH 9，并用乙酸乙酯(2x 800mL)萃取，有机萃取物用Na

步骤5：手性分离。通过超临界流体色谱来分离对映异构体。(S)-4-苄基-2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吗啉作为第一个洗脱产物收集。

步骤6：向50-mL圆底烧瓶中添加(S)-4-苄基-2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吗啉(70g,210mmol)的乙醇(7mL)和HCl(12.76mL,420mmol)溶液，并添加10％碳载氢氧化钯(36.9g,52.5mmol)，在5kg氢气气氛下搅拌反应混合物。混合物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将滤液浓缩，得到(S)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉二盐酸盐(40g,177mmol,84％收率)。

步骤7：向1-L圆底烧瓶中添加(S)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉二盐酸盐(40.0g,177mmol)的二氯甲烷(800mL)溶液，然后在室温下滴加三乙胺(99mL,708mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后在0℃下滴加Boc-酸酐(41.1mL,177mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠(150mL)稀释，并用CH

步骤8：向100-mL密封管中添加(S)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.50g,9.87mmol)和环丙基硼酸(1.865g,21.71mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(40mL)，然后添加碳酸钠(2.301g,21.71mmol)、2,2'-联吡啶(1.696g,10.86mmol)和乙酸铜(II)(1.972g,10.86mmol)。将反应混合物在65℃下加热18小时，然后冷却至室温，溶液通过硅藻土床过滤并用DCM(200mL)洗涤，有机层用1NHCl(50mL)洗涤，然后减压蒸发溶剂，得到粗物质。将粗物质吸收到硅胶塞上，通过预填充的硅胶色谱柱(40g)通过色谱纯化，用5％至80％ EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到(S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.65g,5.62mmol,57.0％收率)无色油状物。

步骤9：向100-mL圆底烧瓶中添加(S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.650g,5.62mmol)的甲醇溶液(10mL)。在室温下滴加HCl的甲醇溶液(14.06mL,56.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压蒸发溶剂，得到(S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吗啉盐酸盐(1.28g,5.57mmol,99％收率)无色油状物。然后在甲醇中搅拌盐，并添加MP碳酸盐。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤并浓缩，得到游离碱(S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吗啉。

生物学评估

本节提供了本文提供的具体实施例的生物学评估。参见实施例A1-A4、表19-22和图1-3。

实施例A1.

使用实施例1至实施例305所用的脾酪氨酸激酶(“Syk”)测定法的细胞磷酸化进行髓样细胞上表达的触发受体2活性的体外测量

通过DAP12的TREM2信号传导的药理学测量使用过表达TREM2和DAP12的HEK293细胞的稳定细胞系来进行，这些细胞系已经被单细胞克隆化(“TREM2/DAP12-HEK”)。TREM2信号传导的读数利用Perkin Elmer AlphaScreen/AlphaLISA技术，该技术监测Syk激酶的磷酸化水平。TREM2/DAP12-HEK细胞系在补充有1X青霉素/链霉素(Corning 30-002-CI)、1XGlutaMAX(Gibco 35050-061)和10％胎牛血清(Life Technologies 10099)的DMEM-F12(Corning 10-092-CM)(称为“HEK培养基”)中培养。TREM2/DAP12-HEK细胞的悬浮液在HEK培养基中制备，并使用Multidrop Combi蠕动微孔板分配器(Thermo)以20,000个细胞/孔的密度分配到384孔聚-D-赖氨酸涂层微孔板(Corning 354661)中，25μL体积的细胞悬浮液/孔。然后将含有细胞的平板在加湿细胞培养箱(Thermo)中在37℃和5％ CO

在读取微孔板的每个孔的AlphaScreen信号后，以逐个平板的方式，使用以下公式将每个原始供试品孔值(x)归一化为对照的百分比(“POC”)值：POC＝((x-μ

对于天然表达TREM2的细胞系统中的TREM2信号传导的药理学评估，使用人类单核细胞源性巨噬细胞。CD14

在冷冻保存巨噬细胞后，在“巨噬细胞pSyk测定法培养基”中制备100,000个细胞/毫升的活细胞悬浮液，该培养基由补充有10％胎牛血清(Gibco 10082139)、10mM HEPES(Gibco 15630080)、1X青霉素-链霉素(Gibco 15140122)、1X非必需氨基酸(Gibco11140050)、1mM丙酮酸钠(Gibco 11360070)和10ng/mL M-CSF(Promocell C-60442A)的RPMI-1640与GlutaMAX培养基(Gibco 61870036)组成。使用Multidrop Combi蠕动液体处理仪器(Thermo)将50μL/孔的细胞悬浮液(5,000个细胞/孔)分配到多聚-d-赖氨酸涂覆的384孔板(Corning 354661)中。在室温下温育30分钟后，将平板在加湿细胞培养箱(Thermo)中在37℃和5％ CO

在读取含有巨噬细胞的微孔板的每个孔的AlphaScreen信号后，以逐个平板的方式，将每个原始供试品孔值(x)，从给定平板的平均阴性对照孔信号进行背景扣除。每个平板含有12-24个阴性对照孔，这些阴性对照孔用于生成背景扣除的平均值。对于在不同浓度下测试的供试品的浓度响应曲线分析，使用GraphPad Prism 7(Graphpad Software,Inc.)利用4参数逻辑曲线拟合对值进行分析。每个供试品的效力以EC50表示，它对应于能够将经背景扣除的磷酸化Syk AlphaScreen信号活化至最大响应的50％的供试品浓度。

表19中提供的结果是通过上文针对实施例1至实施例305所述的体外测定法生成的。该测定法可用于测试本文所述的化合物中的任一者，以评估和表征化合物作为TREM2的激动剂的能力。

标有“A”的化合物表现出EC50≤0.05μM。标有“B”的化合物表现出EC50>0.05μM且≤0.5μM。标有“C”的化合物表现出EC50>0.5μM且≤3.0μM。标有“D”的化合物表现出EC50>3.0μM且≤100μM。标有“-”的化合物在本申请提交时尚未进行测试，但是可以使用本文所述的方法进行测试。

标有“++++”的化合物表现出Emax>250。标有“+++”的化合物表现出Emax>150且≤250。标有“++”的化合物表现出Emax>100且≤150。标有“+”的化合物表现出Emax>45且≤100。标有“-”的化合物在本申请提交时尚未进行测试，但是可以使用本文所述的方法进行测试。

表19.本文提供的实施例1至实施例305的hTREM2 EC50数据(HEK293细胞)。

实施例A2.

使用实施例306至实施例429所用的脾酪氨酸激酶(“Syk”)测定法的细胞磷酸化进行髓样细胞上表达的触发受体2活性的体外测量

使用表达人类TREM2和DAP12的HEK细胞系(HEK293T-hTREM2细胞)来进行TREM2激动剂效力的测量。小分子与TREM2的结合和TREM2的活化增加了Syk的磷酸化。使用商业化AlphaLisa试剂盒来测量所得的Syk磷酸化水平。为了进行测定法，将HEK-hTREM2细胞在25μL完全生长培养基中，以每孔14,000个细胞铺板于384孔板中，并在37℃、5％ CO

表20中提供的结果是通过上文针对实施例306至实施例429所述的体外测定法生成的。该测定法可用于测试本文所述的化合物中的任一者，以评估和表征化合物作为TREM2的激动剂的能力。

标有“A”的化合物表现出EC50≤0.05μM。标有“B”的化合物表现出EC50>0.05μM且≤0.5μM。标有“C”的化合物表现出EC50>0.5μM且≤3.0μM。标有“D”的化合物表现出EC50>3.0μM且≤100μM。标有“-”的化合物在本申请提交时尚未进行测试，但是可以使用本文所述的方法进行测试。

表20.本文提供的实施例306至实施例429的hTREM2 EC50数据(HEK293细胞)。

实施例A3.

在实施例192和TREM2激动性抗体的施用后小鼠大脑和血浆中的IP-10表达

为了在急性给药范例中使用实施例192的化合物(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R，4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪)来测试TREM2靶标接合，使用口服管饲法(PO)向hTREM2-CV敲入转基因小鼠给予每天两次(0和10小时)，然后在24小时收集样品。6的动物接受50mg/kg实施例192的化合物，6只动物只接受媒介物(2％羟丙基甲基纤维素，1％Tween-80的PBS溶液)。在同一实验中，抗hTREM2抗体Ab-1以100mg/kg腹膜内(IP)给予(对照是非结合匹配的IgG同种型对照)。Ab-1是人类TREM2激动性抗体的鼠科动物源化形式，在PCT申请公开WO2018/195506A1中首次描述为抗体13E7的经工程化的变体。Ab-1具有根据SEQ ID NO:9的HC、根据SEQ ID NO:10的LC，并且是具有根据SEQ ID NO:1-6的CDR的抗TREM2抗体的示例。在零小时剂量后二十四小时，在用PBS进行心脏灌注和大脑收获之前，对小鼠进行人道安乐死并采集血液。大脑被显微解剖为所关注的左右区域(包括皮层和海马体)，以独立处理细胞因子和mRNA表达谱。将全血收集到含有EDTA的小瓶中以防止凝血，并离心分离血浆血浆，然后在-80℃下储存。将左右半球皮层在液氮中快速冷冻并储存在-80℃下，然后进行裂解和匀浆。

根据制造商的方案，使用Meso Scale Discovery(MSD)多阵列读取器和V-PLEX试剂盒来分析血浆和大脑裂解物的IP-10(CXCL10)和CCL2(MCP1)表达。IP-10和CCL2都是涉及单核细胞浸润调控的趋化性细胞因子，并且二者似乎都响应于小胶质细胞中的TREM2接合而上调。

与媒介物处理的动物相比，实施例192的化合物和Ab-1二者均在皮层裂解物中诱导IP-10和CCL2的上调(图1和2)。IP-10的上调更为强烈，因此在同一实验的血浆中对IP-10水平进行分析。血浆级分中的外周IP-10水平的这种分析显示，细胞因子无明显的上调，这表明了实施例192的化合物的大脑区室特异性作用。这些结果表明，CNS TREM2负责IP-10的增加(图3)，排除了外周IP-10的增加和向大脑的转移。这些结果展示了在使用实施例192的化合物的情况下的体内TREM2大脑靶标接合。

实施例A4.

在小鼠模型中施用实施例192和TREM2激动性抗体后的基因表达谱的纳米串(Nanostring)分析

为了评估TREM2激动作用对细胞过程和通路的影响，根据如实施例A3中所述的实施例192的化合物和Ab-1的急性给药，对右半球海马体进行基因表达变化分析。将来自冷冻海马体的细胞裂解，并分离RNA。使用与CNS炎症相关的770个基因的nCounter鼠科动物神经炎症基因包来分析关键基因表达谱。相对于若干管家基因的平均值，单个基因表达变化的结果，被分入所关注的通路组中，并且使用nSolver分析软件来给它们分配相对评分。

Nanostring nSolver软件包括细胞类型谱分析模块，它在实验中将基因鉴定为与细胞类型相关。使用该模块进行的分析显示，用实施例192的化合物和Ab-1处理的小胶质细胞评分(小胶质细胞相关基因)增加，但是神经元或星形胶质细胞评分无变化，这表明两种处理均产生TREM2激动作用的小胶质细胞特异性作用，正如TREM2活化所预期的那样。表21报告了小胶质细胞、神经元和星形胶质细胞基因的细胞类型谱分析评分，表明小胶质细胞基因通过实施例192的化合物和Ab-1处理而上调。还进行了通路分析。在来自实施例192的化合物和Ab-1处理的动物的海马体中，与适应性免疫反应、先天免疫反应、小胶质细胞功能、细胞因子信号传导和细胞周期相关的基因均增加。表22报告了实施例192的化合物和Ab-1对这些基因的影响，其中数值反映了来自基因集合的主要组分分析的PC1得分。这些结果支持了使用实施例192的化合物和Ab-1进行的针对小胶质细胞的TREM2靶标接合的结果。

表21在治疗后细胞类型谱分析评分

显示的数据是平均评分(标准偏差)。*＝p<0.005，斯氏t检验，双尾。

表22在治疗后细胞类型谱分析评分

显示的数据是平均评分(标准偏差)。*＝p<0.005，斯氏t检验，双尾。

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Deerlin,L.J.Van Eldik,H.V.Vinters,J.P.Vonsattel,S.Weintraub,K.A.Welsh-Bohmer,K.C.Wilhelmsen,J.Williamson,T.S.Wingo,R.L.Woltjer,C.B.Wright,C.E.Yu,L.Yu,F.Garzia,F.Golamaully,G.Septier,S.Engelborghs,R.Vandenberghe,P.P.De Deyn,C.M.Fernadez,Y.A.Benito,H.Thonberg,C.Forsell,L.Lilius,A.Kinhult-Stahlbom,L.Kilander,R.Brundin,L.Concari,S.Helisalmi,A.M.Koivisto,A.Haapasalo,V.Dermecourt,N.Fievet,O.Hanon,C.Dufouil,A.Brice,K.Ritchie,B.Dubois,J.J.Himali,C.D.Keene,J.Tschanz,A.L.Fitzpatrick,W.A.Kukull,M.Norton,T.Aspelund,E.B.Larson,R.Munger,J.I.Rotter,R.B.Lipton,M.J.Bullido,A.Hofman,T.J.Montine,E.Coto,E.Boerwinkle,R.C.Petersen,V.Alvarez,F.Rivadeneira,E.M.Reiman,M.Gallo,C.J.O'Donnell,J.S.Reisch,A.C.Bruni,D.R.Royall,M.Dichgans,M.Sano,D.Galimberti,P.StGeorge-Hyslop,E.Scarpini,D.W.Tsuang,M.Mancuso,U.Bonuccelli,A.R.Winslow,A.Daniele,C.K.Wu,C.A.E.Gerad/Perades,O.Peters,B.Nacmias,M.Riemenschneider,R.Heun,C.Brayne,D.C.Rubinsztein,J.Bras,R.Guerreiro,A.Al-Chalabi,C.E.Shaw,J.Collinge,D.Mann,M.Tsolaki,J.Clarimon,R.Sussams,S.Lovestone,M.C.O'Donovan,M.J.Owen,T.W.Behrens,S.Mead,A.M.Goate,A.G.Uitterlinden,C.Holmes,C.Cruchaga,M.Ingelsson,D.A.Bennett,J.Powell,T.E.Golde,C.Graff,P.L.De Jager,K.Morgan,N.Ertekin-Taner,O.Combarros,B.M.Psaty,P.Passmore,S.G.Younkin,C.Berr,V.Gudnason,D.Rujescu,D.W.Dickson,J.F.Dartigues,A.L.DeStefano,S.Ortega-Cubero,H.Hakonarson,D.Campion,M.Boada,J.K.Kauwe,L.A.Farrer,C.Van Broeckhoven,M.A.Ikram,L.Jones,J.L.Haines,C.Tzourio,L.J.Launer,V.Escott-Price,R.Mayeux,J.F.Deleuze,N.Amin,P.A.Holmans,M.A.Pericak-Vance,P.Amouyel,C.M.van Duijn,A.Ramirez,L.S.Wang,J.C.Lambert,S.Seshadri,J.Williams and G.D.Schellenberg(2017).“Rare coding variants inPLCG2,ABI3,and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity inAlzheimer's disease.”Nat Genet 49(9):1373-1384.

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本文引用的所有参考文献，例如科学出版物或专利申请公开，以引用的方式整体并入本文，并且用于所有目的，以达到如同每个参考文献被具体地和单独地指示为以引用的方式整体并入用于所有目的的程度。

序列表

<110> Amgen Inc.

Vigil Neuroscience, Inc.

<120> 作为髓样细胞上表达的触发受体2激动剂的杂环化合物和使用方法

<130> A-2616-WO / 403433-183058

<150> US 63/019,772

<151> 2020-05-05

<160> 10

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗TREM2抗体VH-CDR1

<400> 1

Ser Tyr Trp Ile Gly

1 5

<210> 2

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗TREM2抗体VH-CDR2

<400> 2

Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ala Asp Ala Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 3

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗TREM2抗体VH-CDR3

<400> 3

Arg Arg Gln Gly Ile Phe Gly Asp Ala Leu Asp Phe

1 5 10

<210> 4

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗TREM2抗体VL-CDR1

<400> 4

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala

1 5 10

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗TREM2抗体VL-CDR2

<400> 5

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr

1 5

<210> 6

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗TREM2抗体VL-CDR3

<400> 6

Leu Gln Asp Asn Asn Phe Pro Pro Thr

1 5

<210> 7

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗TREM2抗体VH链

<400> 7

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ala Asp Ala Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Arg Gln Gly Ile Phe Gly Asp Ala Leu Asp Phe Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 8

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 抗TREM2抗体VL链

<400> 8

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Asn Asn Phe Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 9

<211> 445

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> Ab-1 HC

<400> 9

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ala Asp Ala Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Arg Gln Gly Ile Phe Gly Asp Ala Leu Asp Phe Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser

115 120 125

Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val

130 135 140

Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro

195 200 205

Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly

210 215 220

Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile

225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln

260 265 270

Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Gly Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu

290 295 300

Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg

305 310 315 320

Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro

340 345 350

Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr

355 360 365

Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly

385 390 395 400

Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu

405 410 415

Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn

420 425 430

His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 10

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> Ab-1 LC

<400> 10

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Asn Asn Phe Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala

100 105 110

Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly

115 120 125

Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile

130 135 140

Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu

145 150 155 160

Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr

180 185 190

Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Asn Glu Cys

210