柳氮磺胺吡啶的新用途

摘要

本发明公开了柳氮磺胺吡啶的新用途，所述新用途是指以柳氮磺胺吡啶作为活性成分用于制备预防或治疗新月体肾小球肾炎的药物。实验结果表明：柳氮磺胺吡啶可以显著降低小鼠血清尿素氮和肌酐的水平，改善受损的肾功能；同时可显著上调血清蛋白，表明柳氮磺胺吡啶对新月体肾小球肾炎小鼠的肾小球滤过损伤具有治疗作用。同时，药物未明显影响小鼠的肝脏功能。

说明书

技术领域

本发明涉及柳氮磺胺吡啶的一种新用途。更具体地说，本发明涉及柳氮磺胺吡啶在制备预防或治疗新月体肾小球肾炎的药物的新用途。

背景技术

新月体肾小球肾炎是以大量新月体形成为主要特点的肾小球肾炎。临床多表现为急性肾损伤，起病急，数日至数周内出现少尿、无尿、肾功能下降。病理改变特征为肾小囊内细胞增生、纤维蛋白沉积，50％以上的肾小球有新月体形成。新月体肾小球肾炎在临床上可分为三型：I型(抗GBM抗体型)、Ⅱ型(免疫复合物型)和Ⅲ型(寡免疫复合物型)。不同类型的新月体肾小球肾炎的临床特征和疾病转归亦不相同，据研究显示，I型新月体肾小球肾炎的肾脏存活率最低，Ⅱ型新月体肾小球肾炎肾功能预后最好，Ⅲ型新月体肾小球肾炎对治疗的反应最好；I型、Ⅱ型、Ⅲ型新月体肾炎5年累计存活率分别为17.6％、70.1％、44.3％。在新月体肾小球肾炎中，导致肾单位功能丧失的主要原因是肾小球新月体的产生，与新月体形成和进展相关的主要因素有：纤维蛋白、组织因子、巨噬细胞、T细胞、肾小球壁层上皮细胞、肾小球脏层上皮细胞(足细胞)。其中，防止肾小球壁层上皮细胞在新月体肾小球肾炎中的持续增殖是抑制新月体形成的关键，而壁层上皮细胞的增殖通常被足细胞损伤和免疫细胞的浸润所继发引起。新月体肾小球肾炎病变严重、进展快、预后差。但早期明确诊断后，并根据病因通过靶向干预对壁层上皮细胞的刺激信号对防止新月体的产生进行治疗，可明确改善预后。

柳氮磺胺吡啶属于磺胺类抗菌药，是Mesalazine的衍生物，是一种有效的、特异性的nuclear factor kappa B(NF-κB)、TGF-β和COX-2的抑制剂。其分子式如下：

柳氮磺胺吡啶在肠微生物作用下分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。5-氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用，如减少大肠埃希菌和梭状芽孢杆菌，同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成，一般用于溃疡性结肠炎的治疗。近年的研究也表明，柳氮磺胺吡啶还能抑制免疫复合物及类风湿因子的合成，对类风湿关节炎的免疫病理损伤产生影响，可用于治疗类风湿关节炎。

但是，迄今为止，未见关于柳氮磺胺吡啶在预防或治疗新月体肾小球肾炎方面的任何研究报道。

发明内容

本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是提供一种柳氮磺胺吡啶的新用途法，以柳氮磺胺吡啶作为活性成分用于制备预防或治疗新月体肾小球肾炎的药物。

为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，本发明提供了一种柳氮磺胺吡啶的新用途，以柳氮磺胺吡啶作为活性成分用于制备预防或治疗新月体肾小球肾炎的药物，其中，所述柳氮磺胺吡啶具有以下化学结构式：

在上述技术方案中，具体的，柳氮磺胺吡啶作为活性成分用于制备预防或治疗新月体肾小球肾炎的药物时，可以制备成口服用药或者非口服用药；其中，口服用药可以制成任何常规剂型，如片剂(如肠溶片)、胶囊剂(如肠溶胶囊)、散剂、颗粒剂等；非口服用药可制成栓剂等。可适用于各种应用场景，具有广阔的市场前景。

在上述技术方案中所述新月体肾小球肾炎是指具有壁层上皮细胞增殖的肾小球肾炎，其包括但不限于抗基底膜肾炎、狼疮肾小球肾炎、ANCA相关肾小球肾炎。

优选的是，所述药物是以柳氮磺胺吡啶作为活性成分、加上药学上可接受的载体或辅助性成分制备而成的药物制剂。

优选的是，所述用于制备预防或治疗新月体肾小球肾炎的药物制备成口服剂。

本发明至少包括以下有益效果：

第一、本发明首次提出了柳氮磺胺吡啶用于制备预防或治疗新月体肾小球肾炎的药物上的新用途，并明确了柳氮磺胺吡啶改善新月体肾小球肾炎的方式是通过减少肾小球新月体的产生从而保护了肾单位，同时明确了其作用机制是通过抑制足细胞和免疫细胞对壁层上皮细胞的刺激信号实现的，扩大了柳氮磺胺吡啶临床适应症的范围，对柳氮磺胺吡啶进一步的研究和应用具有重要意义；

第二、本发明首次提出了柳氮磺胺吡啶用于制备预防或治疗新月体肾小球肾炎的药物上的新用途，拓宽了新月体肾小球肾炎治疗和预防的手段，避免了强化血浆置换疗法、甲泼尼龙冲击伴环磷酰胺治疗以及透析治疗带来的昂贵医疗费用和不良反应；

第三、本发明提出柳氮磺胺吡啶作为活性成分用于制备预防或治疗新月体肾小球肾炎的药物时，可以制备成口服用药或者非口服用药；其中，口服用药可以制成任何常规剂型，如片剂(如肠溶片)、胶囊剂(如肠溶胶囊)、散剂、颗粒剂等；非口服用药可制成栓剂等。可适用于各种应用场景，具有广阔的市场前景。

本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。

附图说明

图1为本发明一个技术方案中所述血清尿素氮值(mg/dl)的柱状图；

图2为本发明另一个技术方案中所述血清肌酐值(mg/dl)的柱状图；

图3为本发明另一个技术方案中所述血清白蛋白值(g/L)的柱状图；

图4为本发明另一个技术方案中所述血清谷丙转氨酶值(U/L)的柱状图；

图5为本发明另一个技术方案中所述血清谷草转氨酶值(U/L)的柱状图；

图6为本发明另一个技术方案中所述新月体肾小球占全部肾小球的比例(％)的柱状图；

图7为本发明另一个技术方案中所述小鼠肾脏PAS染色结果图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。

需要说明的是，下述实施例所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

本发明提供了一种柳氮磺胺吡啶的新用途，以柳氮磺胺吡啶作为活性成分用于制备预防或治疗新月体肾小球肾炎的药物，其中，所述柳氮磺胺吡啶具有以下化学结构式：

在上述技术方案中，具体的，柳氮磺胺吡啶作为活性成分用于制备预防或治疗新月体肾小球肾炎的药物时，可以制备成口服用药或者非口服用药；其中，口服用药可以制成任何常规剂型，如片剂(如肠溶片)、胶囊剂(如肠溶胶囊)、散剂、颗粒剂等；非口服用药可制成栓剂等。可适用于各种应用场景，具有广阔的市场前景。

在上述技术方案中所述新月体肾小球肾炎是指具有壁层上皮细胞增殖的肾小球肾炎，其包括但不限于抗基底膜肾炎、狼疮肾小球肾炎、ANCA相关肾小球肾炎。

在其中一个技术方案中，所述药物是以柳氮磺胺吡啶作为活性成分、加上药学上可接受的载体或辅助性成分制备而成的药物制剂。

在其中一个技术方案中，所述用于制备预防或治疗新月体肾小球肾炎的药物制备成口服剂。

实施例1

柳氮磺胺吡啶的活性测试实验

测试方法：

用绵羊抗鼠GBM血清(Probetex，美国)诱导小鼠新月体肾小球肾炎。所述绵羊抗鼠C57BL/6J(7～8周龄)购自北京维通利华实验动物科技有限公司。小鼠饲养在温度控制的无特异性病原体的环境中，进行12小时的明暗循环(07:00开灯，19:00关灯)。动物实验由北京中医药大学动物保护与使用委员会审核通过(伦理编号：BUCM-4-2022062705-2069)。7～8周龄小鼠单次腹腔注射0.4ml混合正常绵羊血清(自制)和完全弗氏佐剂(Sigma，美国)体积1:1的乳剂。6天后，以每20g体重的绵羊抗鼠GBM血清或正常绵羊血清0.4ml腹腔注射作为空白对照，诱导小鼠新月体肾小球肾炎。

实验小鼠共25只，分为空白对照组5只，模型对照组和药物治疗组小鼠数量各10只。为了评估靶向抑制足细胞和PECs之间的信号干扰对PECs增殖和肾小球月牙形成的影响，在造模当天开始，药物治疗组对新月体肾小球肾炎小鼠每天灌胃柳氮磺胺砒啶(200mg/kg)(Sigma，美国)。以1％羧甲基纤维素钠(CMC)(Selleck，美国)作为柳氮磺胺砒啶的溶剂，模型对照组对新月体肾小球肾炎小鼠每天以1％ CMC灌胃，空白组为健康小鼠。注射血清7天后采集血清标本，并取肾脏进行组织学检查。

测试结果：

1、血清尿素氮值(mg/dl)的结果如图1所示；

2、血清肌酐值(mg/dl)的结果如图2所示；

3、血清白蛋白值(g/L)的结果如图3所示；

4、血清谷丙转氨酶值(U/L)的结果如图4所示；

5、血清谷草转氨酶值(U/L)的结果如图5所示。

6、新月体肾小球占全部肾小球的比例(％)如图6所示：

从图1、图2数据可以看出，药物治疗组相对于空白对照组和模型对照组，小鼠血清尿素氮值、血清肌酐水平均有显著降低，尿素氮(BUN)和肌酐(Scr)在一定程度上可反映肾小球滤过功能的损害程度，其中肌酐主要取决于肾小球的滤过能力，因此，可以推断柳氮磺胺吡啶可以改善受损的肾功能。如图3所示，药物治疗组相对于模型对照组，小鼠血清白蛋白表现出显著的上调，新月体肾小球肾炎会引起血清白蛋白值降低，由此可以推断柳氮磺胺吡啶对新月体肾小球肾炎的肾小球滤过损伤具有治疗作用。如图4和图5所示，药物治疗组相对于模型对照组，小鼠血清谷丙转氨酶值、血清谷草转氨酶值水平均无明显变化，血清谷丙转氨酶值、血清谷草转氨酶值可以反映肝脏功能的情况，因此可以推断药物治疗组小鼠没有出现肝功能的明显损伤。如图6所示，药物治疗组相对于模型对照组，新月体肾小球占全部肾小球的比例明显降低，这表明柳氮磺胺吡啶可显著减少新月体肾小球肾炎小鼠的新月体肾小球的产生，改善病理损伤。对小鼠肾脏进行PAS染色，其结果如图7所示，也能得到相同的结论：柳氮磺胺吡啶可显著减少新月体肾小球肾炎小鼠的新月体肾小球的产生，改善病理损伤。需要说明的是，本申请所述新月体肾小球肾炎不同于非甾体类抗炎药的副作用肾炎，长期大量使用柳氮磺胺吡啶会导致血管收缩，肾脏会相应缺血，引起副作用肾炎，副作用肾炎主要会导致肾间质小管的缺血性损伤，本申请所述的新月体肾小球肾炎主要会导致肾小球新月体的产生。

如上所述，根据本发明，本发明至少包括以下有益效果：

第一、本发明首次提出了柳氮磺胺吡啶用于制备预防或治疗新月体肾小球肾炎的药物上的新用途，并明确了柳氮磺胺吡啶改善新月体肾小球肾炎的方式是通过减少肾小球新月体的产生从而保护了肾单位，同时明确了其作用机制是通过抑制足细胞和免疫细胞对壁层上皮细胞的刺激信号实现的，扩大了柳氮磺胺吡啶临床适应症的范围，对柳氮磺胺吡啶进一步的研究和应用具有重要意义；

第二、本发明首次提出了柳氮磺胺吡啶用于制备预防或治疗新月体肾小球肾炎的药物上的新用途，拓宽了新月体肾小球肾炎治疗和预防的手段，避免了强化血浆置换疗法、甲泼尼龙冲击伴环磷酰胺治疗以及透析治疗带来的昂贵医疗费用和不良反应；

第三、本发明提出柳氮磺胺吡啶作为活性成分用于制备预防或治疗新月体肾小球肾炎的药物时，可以制备成口服用药或者非口服用药；其中，口服用药可以制成任何常规剂型，如片剂(如肠溶片)、胶囊剂(如肠溶胶囊)、散剂、颗粒剂等；非口服用药可制成栓剂等。可适用于各种应用场景，具有广阔的市场前景。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。