一种溴吡斯的明的制备装置及方法

摘要

本发明公开了一种溴吡斯的明的制备装置，包括沿物料移动方向依次连接的第一原料供给系统、第一微通道反应器、水洗萃取罐、干燥罐、过滤器、第二原料供给系统、第二微通道反应器和结晶罐，第一原料供给系统包括多个第一原料罐和多个与第一原料罐连接的第一控温模块，第一控温模块通过管路连接第一微通道反应器，第二原料供给系统包括第二原料罐和第三原料罐，第二原料罐的进口端通过管路连接过滤器，第二原料罐的出口端和第三原料罐的出口端分别通过管路连接第二控温模块，第二控温模块通过管路连接第二微通道反应器。本发明可提高反应效率，降低原料的单耗，且操作简单、使用安全。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成应用技术领域，具体涉及一种溴吡斯的明的制备装置及方法。

背景技术

溴吡斯的明是制备原料药和人药的重要化工原料，也是一种重要的有机中间体，在溴吡斯的明的工业化生产中面临着生产工艺落后，高温精馏的苛刻条件，原料转化率低，溴甲烷过量，产品质量需进一步提升以及市场竞争剧烈等诸多难题。目前工业上溴吡斯的明的主要生产工艺是采用釜式反应的方式，但是由于其合成工艺的难度大，一般常规的制备工艺均需要用到高温、高真空设备，操作繁琐并且收率低，鉴于此，有必要研究一种溴吡斯的明的制备装置及方法。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种溴吡斯的明的制备装置及方法，提高反应效率，降低原料的单耗，且操作简单、使用安全。

为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：

一种溴吡斯的明的制备装置，包括沿物料移动方向依次连接的第一原料供给系统、第一微通道反应器、水洗萃取罐、干燥罐、过滤器、第二原料供给系统、第二微通道反应器和结晶罐，第一原料供给系统包括多个第一原料罐和多个与第一原料罐连接的第一控温模块，第一控温模块通过管路连接第一微通道反应器，第二原料供给系统包括第二原料罐和第三原料罐，第二原料罐的进口端通过管路连接过滤器，第二原料罐的出口端和第三原料罐的出口端分别通过管路连接第二控温模块，第二控温模块通过管路连接第二微通道反应器。

优选地，前述第一原料罐与第一控温模块之间、第二原料罐与第二控温模块之间以及第三原料罐与第二控温模块之间的连接管路上均设置有计量泵和压力表。

利用上述制备装置制备溴吡斯的明的方法，包括以下具体步骤：

S1、将3-羟基吡啶的醇溶液、三乙胺和二甲氨基甲酰氯分别置于三个第一原料罐中，然后按一定配比分别通入第一控温模块中进行控温，控温后通入第一微通道反应器中进行反应，得到溴吡斯的明培司反应液；

S2、将溴吡斯的明培司反应液送入水洗萃取罐，萃取后得到溴吡斯的明培司溶液；

S3、将溴吡斯的明培司溶液送入干燥罐进行干燥处理，干燥后，经过滤器过滤进入第二原料罐；

S4、将溴甲烷的醇溶液置于第三原料罐中，然后将溴吡斯的明培司溶液和溴甲烷的醇溶液按一定比例分别通入第二控温模块中进行控温，控温后通入第二微通道反应器中进行反应，得到溴吡斯的明溶液；

S5、将溴吡斯的明溶液送入结晶釜，在结晶釜中将溶液中的醇蒸发后，结晶、过滤、烘干，得到溴吡斯的明。

优选地，前述步骤S1中，3-羟基吡啶的醇溶液的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，溶剂与3-羟基吡啶的重量比为(2～5)：1。

优选地，前述步骤S1中，3-羟基吡啶、三乙胺和二甲氨基甲酰氯的摩尔比为1：(1.1～ 1.5)：(1.0～1.1)。

优选地，前述步骤S2中，溴吡斯的明培司反应液的萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯或甲苯中的一种。

优选地，前述步骤S2中，溴吡斯的明培司反应液中的3-羟基吡啶与水、萃取溶剂的重量比为1：(1～3)：(1～5)。

优选地，前述步骤S4中，溴甲烷的醇溶液的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，溴甲烷与溶剂的重量比为1：(2～3)。

优选地，前述步骤S4中，溴吡斯的明培司溶液中培司的摩尔数以3-羟基吡啶摩尔数计算，溴吡斯的明培司与溴甲烷的摩尔比为1：(1.00～1.05)。

优选地，前述第一控温模块控温的温度为50～70℃，第一微通道反应器的反应时间为 30～180s，反应压力为0～5bar；第二控温模块控温的温度为20～30℃，第一微通道反应器的反应时间为50～200s，反应压力为0～5bar。

本发明的有益之处在于：

(1)本发明采用连续流的微通道反应器，大大缩短了反应时间，两步反应的总收率达到 95～99％，显著提高了反应效率，降低了原料的单耗，且操作简单、使用安全、生产成本低廉、工艺环保、避免了高温的风险；

(2)各原料在微通道中的混合效果极佳，避免了放大效应，反应温度精确控制，提高了反应转化率，减少原料的浪费，适合工业化生产溴吡斯的明；

(3)本发明中使用的微通道反应器材质为特种玻璃，耐腐蚀性优良，且在微通道反应器中的进料、混合、反应等过程为连续流反应，有效避免了溴甲烷过滤及泄露的严重问题，安全环保。

附图说明

图1是本发明的反应流程图。

图中附图标记的含义：1、第一微通道反应器，2、水洗萃取罐，3、干燥罐，4、过滤器，5、第二微通道反应器，6、结晶罐，7、第一原料罐，8、第一控温模块，9、第二原料罐，10、第三原料罐，11、第二控温模块，12、计量泵，13、压力表。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。

参见图1，本发明的一种溴吡斯的明的制备装置，包括沿物料移动方向依次连接的第一原料供给系统、第一微通道反应器1、水洗萃取罐2、干燥罐3、过滤器4、第二原料供给系统、第二微通道反应器5和结晶罐6，第一原料供给系统包括多个第一原料罐7和多个与第一原料罐7连接的第一控温模块8，第一控温模块8通过管路连接第一微通道反应器1，第二原料供给系统包括第二原料罐9和第三原料罐10，第二原料罐9的进口端通过管路连接过滤器4，第二原料罐9的出口端和第三原料罐10的出口端分别通过管路连接第二控温模块11，第二控温模块11通过管路连接第二微通道反应器5。

第一原料罐7与第一控温模块8之间、第二原料罐9与第二控温模块11之间以及第三原料罐10与第二控温模块11之间的连接管路上均设置有计量泵12和压力表13。其中第一控温模块8与第二控温模块11的设定稳定由外部换热器进行控制，换热介质为硅油。

在本发明中，使用了3-羟基吡啶的醇溶液、三乙胺和二甲氨基甲酰氯三种原料，故第一原料供给系统中的第一原料罐7和第一控温模块8的数量均为三个。

优选地，本发明的微通道反应器中各模块为单晶硅、特种玻璃、陶瓷、耐腐蚀的合金、特氟龙等组成。

利用本发明的制备装置制备溴吡斯的明的方法，包括以下具体步骤：

S1、将3-羟基吡啶的醇溶液、三乙胺和二甲氨基甲酰氯分别置于三个第一原料罐7中，然后按一定配比分别通入第一控温模块8中进行控温，控温后通入第一微通道反应器1中进行反应，得到溴吡斯的明培司反应液；3-羟基吡啶的醇溶液的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，溶剂与3-羟基吡啶的重量比为(2～5)：1，3-羟基吡啶、三乙胺和二甲氨基甲酰氯的摩尔比为1：(1.1～1.5)：(1.0～1.1)。

S2、将溴吡斯的明培司反应液送入水洗萃取罐2，萃取后得到溴吡斯的明培司溶液；溴吡斯的明培司反应液的萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯或甲苯中的一种，溴吡斯的明培司反应液中的3-羟基吡啶与水、萃取溶剂的重量比为1：(1～3)：(1～5)；

S3、将溴吡斯的明培司溶液送入干燥罐3进行干燥处理，干燥后，经过滤器4过滤进入第二原料罐9；

S4、将溴甲烷的醇溶液置于第三原料罐10中，然后将溴吡斯的明培司溶液和溴甲烷的醇溶液按一定比例分别通入第二控温模块11中进行控温，控温后通入第二微通道反应器5中进行反应，得到溴吡斯的明溶液；溴甲烷的醇溶液的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，溴甲烷与溶剂的重量比为1：(2～3)；溴吡斯的明培司溶液中培司的摩尔数以3-羟基吡啶摩尔数计算，溴吡斯的明培司与溴甲烷的摩尔比为1：(1.00～1.05)；

S5、将溴吡斯的明溶液送入结晶釜，在结晶釜中将溶液中的醇蒸发后，结晶、过滤、烘干，得到溴吡斯的明。

优选地，第一控温模块8控温的温度为50～70℃，第一微通道反应器1的反应时间为 30～180s，反应压力为0～5bar；第二控温模块11控温的温度为20～30℃，第一微通道反应器1 的反应时间为50～200s，反应压力为0～5bar。

实施例1

利用本发明的制备装置制备溴吡斯的明的方法，包括以下具体步骤：

S1、将质量分数为30％的3-羟基吡啶的甲醇溶液、三乙胺和二甲氨基甲酰氯分别置于三个第一原料罐7中，对应计量泵12的流速比分别为300g(0.95mol)：106g(1.05mol，1.10eq)： 104g(0.97mol，1.02eq)，分别通入对应的第一控温模块8中进行控温，温度为50℃，反应时间为70s，控温后通入第一微通道反应器1中进行反应，得到溴吡斯的明培司反应液；

S2、将溴吡斯的明培司反应液送入水洗萃取罐2，在水洗萃取罐2中加入水100g和乙酸乙酯200g，萃取后得到溴吡斯的明培司-乙酸乙酯溶液；

S3、将溴吡斯的明培司-乙酸乙酯溶液送入干燥罐3，加入15g无水硫酸镁干燥，干燥后，经过滤器4过滤进入第二原料罐9，称重，得溴吡斯的明-乙酸乙酯溶液355g(摩尔数以3羟基吡啶计，0.95mol)；

S4、将质量分数为35％溴甲烷的甲醇溶液置于第三原料罐10中，然后将溴吡斯的明培司溶液和溴甲烷的醇溶液按流速比为355g(0.95mol)：260g(0.96mol，1.01eq)，分别通入第二控温模块11中进行控温，温度为25℃，控温后通入第二微通道反应器5中进行反应，反应时间为90s，得到溴吡斯的明溶液；

S5、将溴吡斯的明溶液送入结晶釜，在结晶釜中将溶液中的醇蒸发后，结晶、过滤、烘干，得到溴吡斯的明。

实施例2

利用本发明的制备装置制备溴吡斯的明的方法，包括以下具体步骤：

S1、将质量分数为33％的3-羟基吡啶的甲醇溶液、三乙胺和二甲氨基甲酰氯分别置于三个第一原料罐7中，对应计量泵12的流速比分别为450g(1.56mol)：195g(1.93mol，1.24eq)： 177g(1.65mol，1.06eq)，分别通入对应的第一控温模块8中进行控温，温度为62℃，反应时间为110s，控温后通入第一微通道反应器1中进行反应，得到溴吡斯的明培司反应液；

S2、将溴吡斯的明培司反应液送入水洗萃取罐2，在水洗萃取罐2中加入水200g和甲苯250g，萃取后得到溴吡斯的明培司-甲苯溶液；

S3、将溴吡斯的明培司-甲苯溶液送入干燥罐3，加入25g无水硫酸镁干燥，干燥后，经过滤器4过滤进入第二原料罐9，称重，得溴吡斯的明-甲苯溶液504g(摩尔数以3羟基吡啶计，1.56mol)；

S4、将质量分数为35％溴甲烷的乙醇溶液置于第三原料罐10中，然后将溴吡斯的明培司-甲苯溶液和溴甲烷的乙醇溶液按流速比为504g(1.56mol)：423g(1.56mol，1.00eq)，分别通入第二控温模块11中进行控温，温度为22℃，控温后通入第二微通道反应器5中进行反应，反应时间为130s，得到溴吡斯的明溶液；

S5、将溴吡斯的明溶液送入结晶釜，在结晶釜中将溶液中的醇蒸发后，结晶、过滤、烘干，得到溴吡斯的明。

实施例3

利用本发明的制备装置制备溴吡斯的明的方法，包括以下具体步骤：

S1、将质量分数为32％的3-羟基吡啶的甲醇溶液、三乙胺和二甲氨基甲酰氯分别置于三个第一原料罐7中，对应计量泵12的流速比分别为350g(1.18mol)：171g(1.69mol，1.1.43eq)：132g(1.23mol，1.04eq)，分别通入对应的第一控温模块8中进行控温，温度为67℃，反应时间为60s，控温后通入第一微通道反应器1中进行反应，得到溴吡斯的明培司反应液；

S2、将溴吡斯的明培司反应液送入水洗萃取罐2，在水洗萃取罐2中加入水150g和乙酸丙酯300g，萃取后得到溴吡斯的明培司-乙酸丙酯溶液；

S3、将溴吡斯的明培司-乙酸丙酯溶液送入干燥罐3，加入19g无水硫酸镁干燥，干燥后，经过滤器4过滤进入第二原料罐9，称重，得溴吡斯的明-乙酸丙酯溶液493g(摩尔数以3羟基吡啶计，1.18mol)；

S4、将质量分数为34％溴甲烷的异丙醇溶液置于第三原料罐10中，然后将溴吡斯的明培司-乙酸丙酯溶液和溴甲烷的异丙醇溶液按流速比为493g(1.18mol)：344g(1.23mol， 1.04eq)，分别通入第二控温模块11中进行控温，温度为28℃，控温后通入第二微通道反应器5中进行反应，反应时间为170s，得到溴吡斯的明溶液；

S5、将溴吡斯的明溶液送入结晶釜，在结晶釜中将溶液中的醇蒸发后，结晶、过滤、烘干，得到溴吡斯的明。

对比例

向反应瓶中加入3-羟基吡啶100g(1.05mol)、乙酸乙酯350g和碳酸钠67g(0.63mol)，搅拌混合均匀，升温至50℃，滴加二甲氨基甲酰146g(1.36mol)，滴加结束后，保温反应3h，过滤，滤液进行蒸馏，收集145～150℃/-0.09MPa的馏分，得到溴吡斯的明培司147g(0.88mol)，溴吡斯的明培司中加入乙酸乙酯300g，在25℃下，在10～12h通入溴甲烷气体250g(2.63mol)，通气结束后，保温反应24h，过滤，减压烘干，得到溴吡斯的明。

实验结果分析：

(1)对实施例1～3和对比例中得到的产物分别进行称量并计算收率，计算结果见表1。

表1实施例1～3和对比例中溴吡斯的明的质量和收率

通过表1可以看出，实施例1～3中得到产物的收率明显高于对比例中的传统制备方法，说明本发明的制备方法可以提高溴吡斯的明的收率。

(2)分别采用实施例1和对比例的方法生产1000g溴吡斯的明产品，计算3-羟基吡啶、二甲氨基甲酰氯和溴甲烷的消耗量，计算结果见表2。

表2 3-羟基吡啶、二甲氨基甲酰氯和溴甲烷的消耗量

通过表2可见，实施例1中3-羟基吡啶、二甲氨基甲酰氯和溴甲烷的消耗量远远小于对比例，这是由于在对比例中，制备溴吡斯的明的过程中反应不完全，而且高温蒸馏溴吡斯的明培司的过程会导致产物在高温下部分分解，导致溴吡斯的明培司收率较低，3-羟基吡啶及二甲氨基甲酰氯的用量增加，这是因为在制备溴吡斯的明的过程中，由于通入溴甲烷气体时，溴甲烷不能与溴吡斯的明培司充分接触，需要长时间通入溴甲烷并且长时间的保温反应后才能完成反应，导致溴甲烷用量及时间成本增加，因此本发明的制备装置和方法可以减少对原料的消耗，反应完全，收率高。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。