治疗血管渗漏综合征的方法

摘要

本发明公开了用于治疗血管渗漏综合征的方法。还公开了用于治疗由炎性疾病引起的血管渗漏的方法，所述炎性疾病尤其是脓毒症、狼疮、肠易激病。本发明还公开了用于治疗肾细胞癌和黑素瘤的方法。本发明还公开了用于减少恶性细胞转移和/或预防经由血管渗漏引起的扩散进行的癌细胞增殖的方法。

说明书

本申请是2010年01月12日提交的发明名称为“治疗血管渗漏综合征的方法”的第201080011867.7号(国际申请号PCT/US2010/020817)中国专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年1月12日提交的序列号为61/144,022的临时申请和2009年6月8日提交的序列号为61/184,985的临时申请的优先权。这两篇引用申请的整个公开文本都通过引用的方式纳入本文。

技术领域

本文公开了用于治疗血管渗漏综合征的方法。本文另外公开了用于治疗由炎性疾病(尤其是脓毒症、狼疮、肠易激病)引起的血管渗漏的方法。本文还公开了用于治疗由存在病原体引起的血管渗漏的方法。本发明又进一步公开了用于治疗转移性肾细胞癌和转移性黑素瘤的方法。

背景技术

血管渗漏的特征在于低血压、外周性水肿和血白蛋白减少(hypoalbuminemia)。血管渗漏可作为疾病的副作用发生，尤其是由病原体(尤其是病毒和细菌)引起的疾病。血管渗漏使愈合过程恶化并且其自身可为某些治疗方法的直接结果。例如，对患有恶性肾癌的患者给予白细胞介素-2以帮助增强其免疫系统；然而，该治疗必须在许多患者中取消，因为在给予整个治疗过程之前可发生的严重血管渗漏。因此，癌症治疗的取消比所需更早并且经常在治疗方法有最大效果之前。VLS限制了可给予人的IL-2的剂量，并且在一些情况下需要停止治疗。

VLS的特征在于血管渗透性的增加，其伴随体液和蛋白质外渗，导致间质性水肿和器官衰竭。VLS的表观包括液体潴留、体重增加、外周性水肿、胸腔积液和心包积液、腹水、全身性水肿和严重形式的肺和心血管衰竭的征兆。症状在患者中是高度可变的并且对诱因的了解很少。内皮细胞修饰或损伤被认为是重要的血管渗漏。内皮细胞(EC)损伤的发病机理复杂，并且可能涉及EC8和白细胞的活化和损伤、细胞因子和炎症介导物的释放、细胞-细胞和细胞-基质粘附的改变和细胞骨架功能的改变。

在抗病毒和抗细菌感染过程中，患者可发展为由于最初感染导致的血管渗漏。目前长期需要一种预防由于病毒和细菌感染引起的血管渗漏的方法，并因此提供一种增加感染一种或多种病原体的人或其它哺乳动物的存活率的方法。此外，长期需要一种预防由于某些抗癌药或其他抗癌疗法引起的血管渗漏，使得可对人或其他哺乳动物给予抗癌药或抗癌疗法，用于更长时程的治疗或疗法。

发明内容

本文公开了抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶β(PTP-β)分子的细胞内催化位点的化合物。已知PTP-β仅在血管内皮细胞中表达。抑制PTP-β可减少Tie-2受体酪氨酸激酶的去磷酸化速率。该抑制可导致血管生成素1(Ang-1)信号通过Tie-2放大，并有效地抵消血管生成素2(Ang-2)对Tie-2的抑制作用。因为Tie-2对于维持血管内皮完整性是关键的，所以所公开的PTP-β抑制剂可提供一种用于在人和哺乳动物中提供血管稳定的方法。因此，所公开的PTP-β抑制剂可提供Tie-2信号放大。血管去稳定的一个重要表现是血管渗漏综合征(VLS)，其具有多种诱因，例如人或哺乳动物被病原体感染。血管渗漏综合征的另一常见诱因是使用某种化疗药物，尤其是用于治疗某些形式癌症的IL-2。

本文公开了用于稳定人和哺乳动物血管结构的方法。在由于存在病原体(尤其是细菌、病毒、酵母和真菌)而引起的感染的患者中稳定的血管结构可提供一种预防由感染引起的并发症(例如脓毒症、肺水肿等)的方法。对患有或诊断为某些癌症的受试者给予化学治疗剂，其导致血管渗漏综合征作为最初的副作用，造成在所需的全部疗程完成之前终止治疗。对于虚弱的人和哺乳动物，由于一种或多种危害事件引起的血管渗漏综合征的发病可通过所公开的方法而避免，所述方法用于监测Ang-2的水平并给予适量的PTP-β抑制剂，所述方法可单独使用或作为预防性联合疗法的一部分使用。

附图说明

图1描述了4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐(抑制剂)在低剂量和高剂量IL-2下在IL-2诱导VLS的过程中对鼠血压的效应。如所述，缺乏Tie-2信号放大物下高剂量IL-2导致了死亡。A描述了对照样本；B描述了用180,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠；C描述了用180,000IU的IL-2处理持续5天，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg的D91处理的小鼠；D描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠；E描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg处理的小鼠。

图2描述了4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐——Tie-2信号放大物——对IL-2诱导的小鼠休克的效应。A描述了对照样本；B描述了用180,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠；C描述了用180,000IU的IL-2处理持续5天，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg的D91处理的小鼠；D描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠；E描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg处理。

图3描述了4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐——Tie-2信号放大物——对IL-2诱导的鼠类死亡率的效应。A描述了对照样本；B描述了用180,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠；C描述了用180,000IU的IL-2处理持续5天，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg处理的D91的小鼠；D描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠；E描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg处理。

图4描述了在用有或无Tie-2信号放大物——4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐——的情况下以高剂量IL-2处理后每组动物的状态。A描述了对照样本；B描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠的状态；C描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠的状态，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg处理。

图5描述了自IL-2诱导的低血压和死亡中拯救小鼠。A代表用载体对照处理的C3H/HeN雌性小鼠的收缩压。B代表用400,000IU的IL-2处理的C3H/HeN雌性小鼠的收缩压。C代表用400,000IU的IL-2和40mg/kg的化合物D91处理的C3H/HeN雌性小鼠的收缩压。在处理5天后进行测量。

图6描述了用400,000IU的IL-2结合多种剂量的D91处理5天的小鼠(4/组)。A代表0mg/kg D91，B代表1mg/kg D91，C代表3mg/kg D91，D代表10mg/kg D91，E代表30mg/kg D91。

图7描述了在0小时以每25g体重0.2mg大肠杆菌(E.coli)脂多糖的量进行腹膜内注射的雄性C57BL6小鼠的血尿氮(BUN)水平。线(o)代表仅接受LPS的小鼠，线(·)代表在0、8和16小时接受LPS和50mg/kg的D91的小鼠。

图8描述了在0小时以每25g体重0.2mg大肠杆菌脂多糖的量进行腹膜内注射的雄性C57BL6小鼠在24小时时LPS-诱导的肾脏嗜中性粒细胞浸润的水平。A描述了假饲(对照)的嗜中性粒细胞浸润，B描述了以每25g体重0.2mg大肠杆菌脂多和50mg/kg的D91的量糖腹膜内注射的雄性C57BL6小鼠的嗜中性粒细胞浸润，C描述了仅接受LPS的小鼠。

图9a描述了显示出当将EA.hy962细胞在不同剂量D91存在的情况下培养10分钟时pAKT和pERK1/2增加的蛋白印迹分析。

图9b描述了显示出当将EA.hy962细胞在10μg/mL D91存在的情况下培养时从开始(T＝0)至120分钟时pAKT、pERK1/2和β-肌动蛋白水平的蛋白印迹分析。

图10a的显微照片是以载体对照处理并随后在处死之前2分钟用70kDa荧光的可固定葡聚糖通过静脉导管注射的小鼠肾脏切片。G表明染料通常应该被包含在其中的肾小球毛细血管。

图10b的显微照片显示出以LPS处理并随后在处死之前2分钟用70kDa荧光固定葡聚糖通过静脉导管注射的小鼠肾脏切片的细胞中血管渗漏。所述70kDa荧光葡聚糖目前明显位于毛细血管和细胞之间的间质间隙中。

图10c的显微照片显示出以LPS和D91处理并随后在处死之前2分钟用70kDa荧光的可固定葡聚糖通过静脉导管注射的小鼠肾脏切片中的细胞与LPS处理的细胞相比血管完整性被保持。在该切片中的染色模式类似于10a。

具体实施方式

本文中所述的物质、化合物、组合物、制品和方法可参考以下所公开主题具体方面的具体实施方式和包括在其中的实施例而更容易理解。

在本发明的物质、化合物、组合物、制品和方法被公开和描述之前，应理解为以下所述的方面不限于具体合成方法或具体试剂，因为这些当然可变化。还应理解，本文中所使用的术语是仅用于描述具体方面的目的，并非意欲进行限制。

同时，在本说明书通篇中，参考了多篇出版物。这些出版物的公开文本全文通过引用的方式纳入本申请中，以便更加全面地描述所公开的主题所属技术领域的状态。所公开的参考文献还独立地且具体地通过引用的方式纳入本文，所引用的材料为所参考的句子中所讨论的并且在参考文献中包括的材料。

一般性定义

在本说明书和随附的权利要求中，将提及许多术语，所述术语将被定义为具有以下含义：

除非另外明确说明，本文中的所有百分数、比率和比例都以重量计。除非另外明确说明，所有温度时都以摄氏度(℃)计。

“可药用”意指不是生物学上不合乎需要或其他不合乎需要的物质，即所述物质可与相关的活性化合物一起给予个体，而不造成临床上不可接受的生物效应或以有害的方式与包含其在内的药学组合物的任何其他组分相互作用。

在本文中范围可表示为自“约”一个具体值，和/或至“约”另一具体值。当表示所述范围时，另一方面包括自所述一个具体值和/或至所述另一具体值。类似地，当通过使用前缀“约”将数值表示为近似值时，应理解为所述具体值形成另一方面。还应理解，每个范围的端点在与另一端点相关和无关时均是有意义的。

除非明确描述为相反，组分的重量百分数是基于包括所述组分的制剂或组合物的总重量计。

本文所使用的“有效量”意指“一种或多种所公开的Tie-2信号放大物在实现所需结果或治疗结果需要的剂量和时间周期下有效的量”。有效量可根据本领域中已知的因素而变化，例如待治疗的人或动物的疾病状况、年龄、性别和重量。虽然在本文中的实施例中可能描述了具体的剂量方案，但本领域技术人员应了解，可改变所述剂量方案以提供最佳的治疗反应。例如，可每日给予数个分开的剂量，或根据治疗情形的紧迫性所指示的成比例减少剂量。此外，本公开内容的组合物可按所需的频率给予，以实现治疗量。

本文中通常使用的“混合物”或“掺合物”意指两种或多种不同组分的物理结合物。

本文所使用的“赋形剂”包括可包含在一种或多种所公开抑制剂中或与之结合的任何其他化合物，所述化合物是非治疗活性化合物或生物活性化合物。因此，赋形剂应该是药学上或生物学上可接受的或相关的(例如，赋形剂通常应该对受试者是无毒的)。“赋形剂”包括单种这类化合物，并且也意欲包括多种赋形剂。

本文所使用的“受试者”意指个体。因此，所述“受试者”可包括家养动物(例如，猫、狗等)、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)、实验室动物(例如，小鼠、兔子、大鼠、豚鼠等)，和禽类。“受试者”还可包括哺乳动物，例如灵长类或人。

“减少(reduce)”或该词的其他形式如“减少(reducing)”或“减少(reduction)”意指事件或特征(如，血管渗漏)的降低。应理解，这通常与一些标准值或预计值相关，换句话说它是相对的，但对于待参照的标准值或相对值不总是必需的。

“防止(prevent)”或该词的其他形式如“防止(preventing)”或“防止(prevention)”意指停止具体事件或特征，以稳定或推迟具体事件或特征的发展或进展，或者以使具体事件或特征将发生的几率最小化。防止不要求与对照相比，因为其通常比例如减少更绝对。如本文所使用的，某些事物可减少但不防止，但减少的某些事物也可防止。同样，某些事物可防止但不减少，但可防止的某些事物也可减少。应理解，当使用减少或防止时，除非另外明确指出，也明确公开了使用另一词语。

“治疗(treat)”或该词的其他形式如“治疗(treated)”或“治疗(treatment)”意指给予组合物或实施方法以减少、防止、抑制、破坏或消除具体的特征或事件(例如，血管渗漏)。所公开的化合物通过抑制可增强或放大Tie-2信号传递的PTP-β(和啮齿动物的等同物(rodent equivalent)，VE-PTP)而影响血管渗漏。

“化学治疗剂”意指可作为联合治疗的一部分给予受试者的任何药学药物或其他药物。化学治疗剂的非限制性实例包括抗癌药(例如IL-2、紫杉醇等)、抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂等。

在本申请的整个说明书和权利要求书中，词“包含(comprise)”和该词的其他形式如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”意指包括但不局限于且不意欲排除，例如，其他添加剂、组分、整数或步骤。

如本说明书和所附的权利要求书中所使用，除非上下文明确有相反指示，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种组合物”包括两种或多种这样的组合物的混合物，提及“一种苯氨基磺酸”包括两种或多种这样的苯氨基磺酸的混合物，提及“该化合物”包括两种或多种这样的化合物的混合物等。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可发生或可不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况不发生的实例。

本文中范围可表示为从“约”一个具体值，和/或至“约”另一个具体值。当表示这样的范围时，另一方面包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当通过使用前缀“约”将数值表示为近似值时，应理解为是所述具体值形成另一方面。还应理解，每个范围的端点在与另一端点相关和无关时均是有意义的。还应理解，本文公开了很多数值，并且除了所述数值本身之外，每个数值在本文中也公开为“约”该具体数值。例如，如果公开了数值“10”，那么也就公开了“约10”。还应理解，当一个数值被公开时，也就公开了“小于或等于”该数值，“大于或等于该数值”，并且还公开了数值之间的可能范围，这是为本领域技术人员所适当理解的。例如，如果公开了数值“10”，那么也就公开了“小于或等于10”和“大于或等于10”。还应理解，在整个申请中，数据以多种不同形式提供，并且该数据代表终点和起点以及所述数据点任意结合的范围。例如，如果公开了具体的数据点“10”和具体的数据点“15”，应理解认为公开了大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10和15以及10和15之间的数值。还应理解，还公开了两个具体单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，那么也公开了11、12、13和14。

以下化学体系用于在整个说明书中，以描述本公开内容的范围并使该范围可确定，并且以特别地指出并清楚地要求保护包含本公开内容的化合物的单元，然而，除非另外明确定义，本文使用的术语与本领域普通技术人员所理解的相同。术语“烃基”表示任何基于碳原子的单元(有机分子)，所述单元任选地包含一个或多个有机官能团，包括含有无机原子的盐，尤其是羧酸盐、季铵盐。在术语“烃基”的广义含义中有“非环状烃基”和“环状烃基”类，所述术语用于将烃基单元分为环状类和非环状类。

当“环烃基”单元涉及以下定义时，在其环上可仅包含碳原子(即碳环和芳基环)，或者在其环上可包含一个或多个杂原子(即杂环和杂芳环)。对于“碳环”，环中最少的碳原子数是3个碳原子；环丙基。对于“芳基”环，环中最少的碳原子数是6个碳原子；苯基。对于“杂环”，环中最少的碳原子数是1个碳原子；二氮丙啶基(diazirinyl)。环氧乙烷包含2个碳原子，并且是C

A.取代的和未取代的非环状烃基：

对于本公开内容的目的，术语“取代的和未取代的非环状烃基”包括3类单元：

1)直链或支链烷基，其非限制性实例包括，甲基(C

2)直链或支链烯基，其非限制性实例包括，乙烯基(C

3)直链或支链炔基，其非限制性实例包括，乙炔基(C

B.取代的或未取代的环状烃基：

对于本公开内容的目的，术语“取代的和未取代的环状烃基”包括5类单元：

1)术语“碳环的(carbocyclic)”在本文中定义为“包括含3至20个碳原子的环，其中包含在所述环中的原子限于碳原子，并且各个环还可独立地由能够代替一个或多个氢原子的一个或多个部分取代”。以下是“取代的和未取代的碳环”的非限制性实例，包括以下类单元：

i)具有单取代烃环或未取代烃环的碳环，其非限制性实例包括，环丙基(C

ii)具有两个或多个取代稠合烃环或未取代稠合烃环的碳环，其非限制性实例包括，八氢并环戊二烯基(octahydropentalenyl)(C

iii)取代双环烃环或未取代双环烃环的碳环，其非限制性实例包括，双环-[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.3.3]十一烷基。

2)术语“芳基”在本文中定义为“包含至少一个苯环或萘环的单元，其中不存在稠合于所述苯环或萘环的杂芳环或杂环且各个环还可独立地由能够替代一个或多个氢原子的一个或多个部分取代”。以下是“取代的和未取代的芳环”的非限制性实例，包括以下类单元：

i)C

ii)C

3)术语“杂环的”和/或“杂环”在本文中定义为“包含一个或多个具有3至20个碳原子的环的单元，其中在至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子或者N、O和S的混合物，并且其中包含杂原子的环也不是芳环”。以下是“取代杂环和未取代杂环”的非限制性实例，其包括以下类单元：

i)具有含一个或多个杂原子的单环的杂环单元，其非限制性实例包括，二氮丙啶基(C

ii)具有其中之一为杂环的2个或多个环的杂环单元，其非限制性实例包括六氢-1H-吡咯烷基(pyrrolizinyl)(C

4)术语“杂芳基”在本文中定义为“包括一个或多个含5至20个原子的环，其中在至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子或者N、O和S的混合物，并且其中至少一个包含杂原子的环是芳环”。以下是“取代杂环和未取代杂环”的非限制性实例，其包括以下类单元：

i)含单环的杂芳环，其非限制性实例包括，1,2,3,4-四唑基(C

ii)含其中之一为杂芳环的2个或多个稠合环的杂芳环，其非限制性实例包括：7H-嘌呤基(C

5)C

其中R

其中R

对于本公开内容的目的，碳环选自C

对于本公开内容的目的，并为在定义本公开内容时提供一致性，包含单杂原子的稠合环单元，还有螺环、双环等在本文中将被表征为并且称为被含杂原子的环所对应的环家族所涵盖，但本领域技术人员可有另外的表征方式。例如，对于本公开内容的目的，具有下式的1,2,3,4-四氢喹啉：

被认为是杂环单元。对于本公开内容的目的，具有下式的6,7-二氢-5H-环戊嘧啶：

被认为是杂芳基单元。当稠合环单元在饱和环(杂环)和芳环(杂芳环)中都包含杂原子时，为了描述本发明，将以芳环为主和决定所述环在本文中被分配的种类类型。例如，对于本公开内容的目的，具有下式的1,2,3,4-四氢-[1,8]萘吡啶：

被认为是杂芳基单元。

术语“取代的”在说明书中通篇使用。术语“取代的”适用于这样的单元，即在本文中描述为“取代的单元或部分是烃基单元或部分(无论是非环状的还是环状的)，其一个或多个氢原子由本文下文所定义的一个取代基或多个取代基所替换”。所述单元，当替换氢原子时，每次能够替换烃基部分的一个氢原子、两个氢原子或三个氢原子。另外，这些取代基可代替两个相邻碳上的两个氢原子从而形成所述取代基、新部分或单元。例如，要求单氢原子取代的取代单元包括卤素、羟基等。两氢原子取代包括羰基、肟基等。自相邻碳原子的两氢原子取代包括环氧基等。三氢原子取代包括氰基等。术语取代的在本说明书通篇中用于指明，烃基部分，尤其是芳环、烷基链，其一个或多个氢原子可由取代基替换。当一个部分被描述为“取代的”时，任何数目的氢原子均可被取代。例如，4-羟基苯基是“取代的芳香族碳环(芳环)”，(N,N-二甲基-5-氨基)辛基是“取代的C

以下是可取代碳环、芳基、杂环或杂芳基单元上氢原子的单元的非限制性实例：

i)C

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)-(CR

vii)-(CR

viii)-(CR

ix)-(CR

x)-(CR

xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；

xii)-(CR

xiii)-(CR

xiv)-CH

xv)-(CR

xvi)-(CR

xvii)-(CR

其中每个R

对于本公开内容的目的，术语“化合物”、“类似物”和“物质的组合物”可很好地等同代替彼此，在整个说明书中可相互替换使用。所公开的化合物包括所有对映异构体形式、非对映体形式、盐等。

本文公开的化合物包括所有盐形式，例如，碱性基团(尤其是胺)的盐以及酸性基团(尤其是羧酸)的盐。以下是可与质子化的碱性基团形成盐的阴离子的非限制性实例：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、延胡索酸根、柠檬酸根等。以下是可形成酸性基团的盐的阳离子的非限制性实例：铵离子、钠离子、锂离子、钾离子、钙离子、镁离子、铋离子、赖氨酸等。

所公开的化合物具有式(I)：

其中具有所述氨基单元的所述碳原子具有如下式所示的(S)立体化学结构：

该包含R和Z的单元可包含具有任何构型的单元，并因此，所公开的化合物可为单个对映体、非对映的对或其结合。此外，所述化合物可作为盐或水合物被分离。在盐的情况下，所述化合物可包含不止1个阳离子或阴离子。在水合物的情况下，可存在任何数目的水分子或其部分(例如，对于类似物的每个分子存在少于1个水分子)。

R单元

R是具有下式的取代的或未取代的噻唑基单元：

R

式(I)化合物的一个实例包括其中R单元是具有下式的噻唑-2-基单元的化合物：

其中R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)R

以下是可取代所述R

i)C

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)-(CR

vii)-(CR

viii)-(CR

x)-(CR

x)-(CR

xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；

xii)-(CR

xiii)-(CR

xiv)-(CH

xv)-(CR

xvi)-(CR

xvii)-(CR

其中每个R

式(I)化合物的一个实例包含具有下式的R单元：

其中R

式(I)化合物的另一个实例包括具有下式的R单元：

其中R

式(I)化合物的另一个实例包括其中R

i)卤素：-F、-Cl、-Br和-I；

ii)-N(R

iii)-OR

其中每个R

可作为R单元上R

式(I)化合物的另一个实例，R单元包括其中R

式(I)化合物的另一个实例包括R单元，其中R

式(I)化合物的另一个实例包括其中R

式(I)化合物的另一个非限制实例包括其中R

式(I)化合物的又一个实例包括其中R

式(I)化合物的另一个实例包括其中R

式(I)化合物的另一个实例包括这样的R单元，即所述R单元是具有下式的噻唑-4-基单元：

其中R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

以下是可取代所述R

i)C

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)-(CR

vii)-(CR

viii)-(CR

xi)-(CR

x)-(CR

xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；

xii)-(CR

xiii)-(CR

xiv)-(CH

xv)-(CR

xvi)-(CR

xvii)-(CR

其中每个R

式(I)化合物的一个实例包括其中R

式(I)化合物的另一个实例包括其中R

式(I)化合物的另一个实例包括其中R

式(I)化合物的另一个实例包括其中R

5元环R单位的另一个实例包括取代的或未取代的具有下式的咪唑基单元：

咪唑基R单元的一个实例包括具有下式的咪唑-2-基单元：

其中R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)R

以下是可取代所述R

i)C

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)-(CR

vii)-(CR

viii)-(CR

xii)-(CR

x)-(CR

xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；

xii)-(CR

xiii)-(CR

xiv)-(CH

xv)-(CR

xvi)-(CR

xvii)-(CR

其中每个R

R单元的一个实例包括其中R单元具有下式的化合物：

其中R

R单元的另一个实例包括其中R

R单元的一个实例包括其中R

i)卤素：-F、-Cl、-Br和-I；

ii)-N(R

iii)-OR

其中每个R

包含R的该实施方案的单元的非限制性实例包括：-CH

R单元的另一个实例包括其中R

Z单元

Z是具有下式的单元：

-(L)

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)氨基；

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)取代的或未取代的C

以下是可取代所述R

i)C

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)-(CR

vii)-(CR

viii)-(CR

xiii)-(CR

x)-(CR

xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；

xii)-(CR

xiii)-(CR

xiv)-(CH

xv)-(CR

xvi)-(CR

xvii)-(CR

其中每个R

R

R

R

R

R

R

R

i)C

ii)取代的或未取代的苯基和苄基；

iii)取代或未取代的C

iv)-C(O)R

v)-NHC(O)R

其中R

R

R

i)卤素；

ii)C

iii)C

iv)-CO

v)-NHCOR

其中R

R

R

R

L单元

L是当下标n等于1时存在，但是当下标n等于0时不存在的连接单元。L单元具有下式：

-[Q]

其中Q和Q

当下标y等于1时，Q存在。当下标y等于0时，Q不存在。当下标z等于1时，Q

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)卤素；

iv)C

v)具有下式的单元：

-[C(R

其中R

i)氢；或

ii)取代的或未取代的C

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

R

i)氢；或

ii)C

下标t、w和x各自独立地是0至4。

以下是可取代R

i)C

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)-(CR

vii)-(CR

viii)-(CR

xiv)-(CR

x)-(CR

xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；

xii)-(CR

xiii)-(CR

xiv)-(CH

xv)-(CR

xvi)-(CR

xvii)-(CR

其中每个R

L单元的一方面涉及具有下式的单元：

-C(O)[C(R

其中R

其中R

i)氢；

ii)甲基；

iii)乙基；

iv)异丙基；

v)苯基；

vi)苄基；

vii)4-羟基苄基；

viii)羟基甲基；或

ix)1-羟基乙基。

当下标x等于1时，该实施方案可提供L单元的以下非限制性实例：

当下标x等于2时，该实施方案可提供L单元的以下非限制性实例：

L单元的另一个实施方案包括这样的单元，即其中Q是-C(O)-，下标x和z等于0，w等于1或2，第一个R

L的该实施方案的另一个实例包括如上文所述的第一个R

L的该实施方案的另一个实例包括具有下式的单元：

-C(O)[C(R

其中R

i)-C(O)CH

ii)-C(O)CH

L单元的另一个实施方案包括具有下式的单元:

-C(O)[C(R

其中R

i)-C(O)CH

ii)-C(O)CH

L单元的又一个实施方案包括具有下式的单元：

-C(O)NH[C(R

其中R

ii)-C(O)NH-；

ii)-C(O)NHCH

iii)-C(O)NHCH

L单元的又一个实例包括具有下式的单元：

-SO

其中R

i)-SO

ii)-SO

iii)-SO

Tie-2信号放大物

所公开的化合物(类似物)被分为几类，以帮助配制者应用合理的合成方案来制备本文未明确举例的类似物。分类并不意味着增加或降低本文描述的物质的任何组合物的效力。

如上文所描述，所公开的化合物包括所有可药用盐形式。一种具有下式的化合物：

可形成盐，例如，氨基磺酸的盐：

所述化合物还可以两性离子形式存在，例如：

以强酸的盐形式存在，例如：

本公开内容的I类的第一方面涉及其中R是具有下式的取代或未取代的噻唑-2-基单元的化合物：

其一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：

其中R单元是噻唑-2-基单元，当其被取代时，是被R

表I

本公开内容的I类的第一方面中涵盖的化合物可通过在下文路线I中显示且在实施例1中描述的方法来制备。

路线I

试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl，NMM，DMF；0℃，20min。

(ii)NH

试剂和条件：(b)Lawesson试剂，THF；室温，3小时。

试剂和条件：(c)CH

试剂和条件：(d)Boc-Phe，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室温，18小时。

试剂和条件：(e)(i)H

本发明提供了包括但不限于以下实施方案：

1.一种化合物用于制备一种治疗血管渗漏综合征的药剂的用途，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐接触：

其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)R

Z是具有下式的单元：

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)氨基；

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)取代的或未取代的C

L是具有下式的连接单元：

-[Q]

Q和Q

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)卤素；

iv)取代的或未取代的C

v)具有下式的单元：

-[C(R

其中R

i)氢；或

ii)取代的或未取代的C

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

R

i)氢；或

ii)C

下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。

2.一种化合物用于制备一种治疗患有炎性疾病的受试者的血管渗漏的药剂的用途，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐：

其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)R

Z是具有下式的单元：

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)氨基；

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)取代的或未取代的C

L是具有下式的连接单元：

-[Q]

Q和Q

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)卤素；

iv)取代的或未取代的C

v)具有下式的单元：

-[C(R

其中R

i)氢；或

ii)取代的或未取代的C

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

R

i)氢；或

ii)C

下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。

3.实施方案2的用途，其中所述炎性疾病是狼疮、脓毒症或肠易激病。

4.一种化合物用于制备一种控制接受癌症治疗的受试者的血管渗漏综合征的药剂的用于，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐：

其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)R

Z是具有下式的单元：

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)氨基；

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)取代的或未取代的C

L是具有下式的连接单元：

-[Q]

Q和Q

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)卤素；

iv)取代的或未取代的C

v)具有下式的单元：

-[C(R

其中R

i)氢；或

ii)取代的或未取代的C

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

R

i)氢；或

ii)C

下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。

5.实施方案4的用途，其中所述癌症是肾细胞癌或恶性黑素瘤。

6.实施方案4的用途，其中所述癌症是髓母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、毛细胞型星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤或成胶质细胞瘤。

7.一种化合物用于制备一种在癌症治疗开始之前或过程中稳定受试者血管的药剂的用途，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐：

其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)R

Z是具有下式的单元：

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)氨基；

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)取代的或未取代的C

L是具有下式的连接单元：

-[Q]

Q和Q

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)卤素；

iv)取代的或未取代的C

v)具有下式的单元：

-[C(R

其中R

i)氢；或

ii)取代的或未取代的C

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

R

i)氢；或

ii)C

下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。

8.实施方案7的用途，其中所述癌症是肾细胞癌或恶性黑素瘤。

9.实施方案7的用途，其中所述癌症治疗包括向所述受试者给予有效量的IL-2。

10.一种化合物用于制备一种确定对患有其中存在血管渗漏的疾病或病症的受试者的治疗过程的药剂的用途，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐，：

其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)R

Z是具有下式的单元：

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)氨基；

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)取代的或未取代的C

L是具有下式的连接单元：

-[Q]

Q和Q

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)卤素；

iv)取代的或未取代的C

v)具有下式的单元：

-[C(R

其中R

i)氢；或

ii)取代的或未取代的C

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

R

i)氢；或

ii)C

下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1；

其中监测所述受治疗的受试者在治疗过程中存在的血管生成素-2的量。

11.实施方案10的用途，其中所述血管生成素-2的水平用于调节治疗过程或用于建立新的治疗过程。

12.一种化合物用于制备一种确定患有血管渗漏综合征的受试者的治疗过程的药剂的用途，包括：

a)向受试者给予有效量的一种或多种具有下式的化合物或其可药用盐：

其中R是取代或未取代的具有下式的噻唑基单元：

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)R

Z是具有下式的单元：

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)氨基；

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)取代的或未取代的C

L是具有下式的连接单元：

-[Q]

Q和Q

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)卤素；

iv)取代的或未取代的C

v)具有下式的单元：

-[C(R

其中R

i)氢；或

ii)取代的或未取代的C

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

R

i)氢；或

ii)C

下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1；

b)在治疗过程中监测所述受试者中存在的血管生成素-2的水平；并且

c)当血管生成素-2的水平回到正常范围内时终止治疗。

13.一种或多种化合物用于制备一种使病原体感染的受试者中血管稳定的药剂的用途，所述一种或多种化合物是具有下式的化合物或其可药用盐：

其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)R

Z是具有下式的单元：

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)氨基；

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)取代的或未取代的C

L是具有下式的连接单元：

-[Q]

Q和Q

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)卤素；

iv)取代的或未取代的C

v)具有下式的单元：

-[C(R

其中R

i)氢；或

ii)取代的或未取代的C

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

R

i)氢；或

ii)C

下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。

14.实施方案13的用途，其中所述病原体选自细菌、病毒、酵母、真菌和原生动物。

15.实施方案13的用途，还包括向所述受试者给予有效量的抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂或其结合物。

16.一种或多种化合物用于制备一种抑制受试者中酪氨酸磷酸酶β(PTP-β)活性的药剂的用途，所述一种或多种化合物是具有下式的化合物或其可药用盐：

其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)R

Z是具有下式的单元：

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)氨基；

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)取代的或未取代的C

L是具有下式的连接单元：

-[Q]

Q和Q

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)卤素；

iv)取代的或未取代的C

v)具有下式的单元：

-[C(R

其中R

i)氢；或

ii)取代的或未取代的C

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

R

i)氢；或

ii)C

下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。

17.一种或多种化合物用于制备一种抑制细胞中酪氨酸磷酸酶β(PTP-β)活性的药剂的用途，所述一种或多种化合物是具有下式的化合物或其可药用盐：

其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)R

Z是具有下式的单元：

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)氨基；

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)取代的或未取代的C

L是具有下式的连接单元：

-[Q]

Q和Q

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)卤素；

iv)取代的或未取代的C

v)具有下式的单元：

-[C(R

其中R

i)氢；或

ii)取代的或未取代的C

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

R

i)氢；或

ii)C

下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。

18.实施方案17的用途，其中所述细胞在体内、离体或体外接触。

19.实施方案1-18中任一项的用途，其中R具有下式：

20.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

21.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

22.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

23.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

i)卤素

ii)-N(R

iii)-OR

其中每个R

24.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

25.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

26.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

27.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

28.实施方案1-18中任一项的用途，其中R具有下式：

29.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

30.实施方案1-18中任一项的方法，其中R

31.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

32.实施方案1-8中任一项的用途，其中R

33.实施方案1-8中任一项的用途，其中R

i)卤素；

ii)-N(R

iii)-OR

其中每个R

34.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

35.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

36.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

37.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

38.实施方案1-18中任一项的用途，其中L具有式：

-C(O)[C(R

R

39.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

-[C(R

每个R

40.实施方案1-18中任一项的用途，其中L具有选自以下的式：

i)-C(O)[C(R

ii)-C(O)[C(R

iii)-C(O)[CH

iv)-C(O)[C(R

v)-C(O)[C(R

vi)-C(O)[CH

其中R

i)氢；

ii)甲基；

iii)乙基；

iv)异丙基；

v)苯基；

vi)苄基；

vii)4-羟苄基；

viii)羟甲基；或

ix)1-羟乙基。

41.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

42.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

43.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

44.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

45.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

46.实施方案1-18任一项的用途，其中R

i)C

ii)取代或未取代的苯基和苄基；

iii)取代或未取代的杂芳基；

iv)-C(O)R

v)-NHC(O)R

R

47.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

48.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

49.实施方案1-18中任一项的用途，其中所述化合物具有式：

其中R

50.实施方案1-18中任一项的用途，其中所述化合物具有式：

其中R

51.实施方案1-18中任一项的用途，其中所述化合物具有式：

其中R

52.实施方案1-18中任一项的用途，其中所述化合物具有式：

其中R

53.实施方案1-18中任一项的用途，其中所述化合物具有式：

或其铵盐。

54.实施方案1-18中任一项的用途，其中R

i)分别具有下式的1,2,3,4-四唑-1-基和1,2,3,4-四唑-5-基：

ii)分别具有下式的[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基和[1,2,4]三唑-5-基：

iii)分别具有下式的咪唑-2-基和咪唑-4-基：

iv)分别具有下式的吡咯-2-基和吡咯-3-基：

v)分别具有下式的噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基：

vi)分别具有下式的异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基：

vii)分别具有下式的[1,2,4]噁二唑-3-基和[1,2,4]噁二唑-5-基：

viii)具有下式的[1,3,4]噁二唑-2-基：

ix)分别具有下式的呋喃-2-基和呋喃-3-基：

x)分别具有下式的噻吩-2-基和噻吩-3-基：

xi)分别具有下式的异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基：

xii)分别具有下式的噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基：

xiii)分别具有下式的[1,2,4]噻二唑-3-基和[1,2,4]噻二唑-5-基：

所述杂芳基单元取代基选自：

i)C

ii)取代或未取代的苯基和苄基；

iii)取代或未取代的杂芳基；

iv)-C(O)R

v)-NHC(O)R

R

R

i)氢；

ii)取代或未取代的C

iii)取代或未取代的C

iv)取代或未取代的C

v)取代或未取代的C

vi)取代或未取代的C

vii)取代或未取代的C

55.实施方案1-18中任一项的用途，其中所述化合物选自：

(S)-4-[2-苯甲酰氨基-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(2-(2,3-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(2-(3,4-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(2-(2-氯苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-羟基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苯基丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(2-(2,3-二甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-[2-(4-乙基-2,3-二氧哌嗪-1-基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(5-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺]乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-[2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-苯基氨基磺酸；

4-((S)-2-(2-(2-氯苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩2-基)噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸；

4-((S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(3-苯基丙酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙酰胺]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-[2-(2,5-二甲基噻唑-4-基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基]乙基}-苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-[2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)乙酰胺]-2-(4-甲基噻唑-2-基乙基}-苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[3-(噻唑-2-基)丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙酰胺]乙基}苯基-氨基磺酸；

(S)-4-{2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙酰胺]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[2-(4-乙基-2,3-二氧哌嗪-1-基)乙酰胺]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(2,3-二苯基丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰氨基]-乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-氟苯基)-3-苯基丙酰氨基]-乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰氨基]-乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧-4-苯基丁酰氨基)-乙基]苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(5-甲基-4-氧己酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-[4-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚-7-基)-4-氧丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-[4-(2,3-二甲氧基苯基)4-氧丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-氧-4-(吡啶-2-基)丁酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-4-氧丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-[2-(4-叔丁氧基-4-氧丁酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；

(S)-4-[2-(4-乙氧基-4-氧丁酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(3-苄基脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；

4-{[(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(3-(R)-1甲氧基-1-氧-3-苯基丙-2-基)脲基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(3-苄基脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；

{4-(S)-[2-苯基甲磺酰氨基-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基亚磺酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；

{4-(S)-[2-苯基甲磺酰氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}-氨基磺酸；

{4-(S)-[2-(3-甲氧基苯基)甲磺酰氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；

(S)-4-{[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨磺酰基]甲基}-苯甲酸甲基酯；

(S)-4-[2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑基-4-亚磺酰氨基)乙基]-苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟乙基亚磺酰氨基)-乙基}苯基氨基磺酸；

{4-(S)-[2-(苯基乙磺酰基氨基)-2-(2噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基}氨基磺酸；

{4-(S)-[3-(苯基丙磺酰基氨基)-2-(2噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基}氨基磺酸；

(S)-{4-[2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-磺酰基氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；

4-{(S)-2-(4-乙酰氨基苯基亚磺酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-((2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基)2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；

4-((S)-2-(5-(1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1-H-吲哚-3-基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；

4-((S)-2-(5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸；

4-((S)-2-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基)-2-苯基乙基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(5-(4-甲氧基羰基)苯基)噁唑-2-基氨基)2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)乙基)苯基-氨基磺酸；

4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)-苯基氨基磺酸；

4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-乙基)苯基氨基磺酸；

4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基)-乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基氨基)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；

(S)-{5-[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基]-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基}氨基甲酸甲基酯；

4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}-苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-[4-(4-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-[4-(4-(甲氧基羰基)苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-[2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-苯基氨基磺酸；

(S)-4-[2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)]-2-(2-苯基噻唑-4-基)苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-[5-(4-乙酰氨基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；

4-((S)-2-(5-(2,4-二氟苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-[2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]-苯基氨基磺酸；

(S)-4-[2-(4-羟基-6-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；

{1-[1-(5-乙基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基甲酰基]-(S)-2-苯基乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯；

{(S)-2-苯基-1-[1-(4-苯基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基-氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯；

4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-丙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(4-环丙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(4-环己基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-苯基-1-[1-(2-苯基噻唑-4-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯；

4-{(S)-2-(4-乙基-5-甲基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-[4-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[4-(2,2-二氟环丙基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(甲氧基-甲基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(4-(乙氧基羰基氨基)噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(5-苯基噻唑-2-基))乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(4-乙基-5-苯基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[4-(3,4-二甲基苯基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基次烷基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸(4-{(S)-2-(4-Ethylthiazol-2-yl)-2-[(S)-2-(methoxycarbinyl)-3-phenylpropio namido]ethyl}phenylsulfamic acid)；

4-{(S)-2-(5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基-羰基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(乙氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(2-异丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-{2-[(4-氯苯基磺酰基)甲基]噻唑-4-基}-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[2-(叔丁基磺酰基甲基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(2-苯基-噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[2-(3-氯噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(3-甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{[(S)-2-(2-(呋喃-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-吡嗪-2-基)噻唑-4-基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-苯基氨基磺酸；

4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)乙基]-苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-[4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基]乙基)苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-甲基丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-[2-(叔丁氧基羰基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(甲氧基羰基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-甲基丁酰氨基]-乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-((S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-{(S)-2-[2-(甲氧基羰基)乙酰胺]-3-苯基丙酰氨基}乙基)苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；和

(S)-4-{2-[2-(叔丁氧羰基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸。

56.实施方案1-18中任一项的用途，其中所述化合物选自具有具有下式的化合物：

其可药用盐。

57.实施方案1-56中任一项的用途，其中所述化合物是选自以下的阳离子的盐的形式：铵、钠、锂、钾、钙、镁、铋和赖氨酸。

58.一种用于使受试者血管稳定的组合物，包含：

A)有效量的一种或多种具有下式的化合物或其可药用盐：

其中R是取代或未取代的具有下式的噻唑基单元：

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)R

Z是具有下式的单元：

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)氨基；

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

vi)取代的或未取代的C

vii)取代的或未取代的C

viii)取代的或未取代的C

L是具有下式的连接单元：

-[Q]

Q和Q

R

i)氢；

ii)羟基；

iii)卤素；

iv)取代的或未取代的C

v)具有下式的单元：

-[C(R

其中R

i)氢；或

ii)取代的或未取代的C

R

i)氢；

ii)取代的或未取代的C

iii)取代的或未取代的C

iv)取代的或未取代的C

v)取代的或未取代的C

R

i)氢；或

ii)C

下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1；和

B)一种或多种可药用组分。

实施例1

4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸(5)

制备[1-(S)-氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基-氨基甲酸叔丁基酯(1)：向0℃的2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸和N-甲基吗啉(1.1mL,9.65mmol)的DMF(10mL)溶液中逐滴加入异丁基氯甲酸酯(1.25mL,9.65mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌20分钟，之后在0℃下使NH

制备[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫氨基甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2)：向[1-(S)-氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基-氨基甲酸叔丁基酯(1)(0.400g,1.29mmol)的THF(10mL)溶液中，加入Lawesson试剂(0.262g，0.65mmol)。将所述反应混合物搅拌3小时并浓缩为残余物，所述残余物经二氧化硅纯化，得到0.350g(83％)的所需产物。

制备1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺(3)：将[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫氨基甲酰基乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(2)(0.245g,0.753mmol)和1-溴-2-丁酮(0.125g,0.828mmol)在CH

制备{1-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁基酯(4)：在0℃下，向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺氢溴化物(3)(0.393g,1.1mmol)、(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.220g,0.828mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.127g,0.828mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.159g,0.828mmol)，之后加入二异丙基胺(0.204g,1.58mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。用水稀释所述反应混合物并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO

制备4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸铵盐(5):将{1-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁基酯(4)(0.345g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并将所述混合物在氢气氛围下搅拌2小时。将所述反应混合物通过CELITE

所公开的抑制剂还可以游离酸的形式分离。该方法的非限制性实例在下文实施例4中描述。

以下是本公开内容的I类的第一方面的该实施方案涵盖的化合物的一个非限制性实例。

4-{(S)-2-[(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：

I类的该方面的另一个实施方案包括具有下式的抑制剂：

其中R单元和R

表II

该实施方案的化合物可按照上文路线I显示且在实施例1中描述的方法，通过在步骤(d)中用合适的Boc-β-氨基酸代替(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸来制备。

以下是该实施方案的化合物的非限制性实例。

{1-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基甲酰基]-(S)-2-苯基乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯：

{1-[1-(4-苯基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基甲酰基]-(S)-2-苯基乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯：

本公开内容的I类的第二个方面涉及其中R是具有下式的取代的或未取代的噻唑-4-基的化合物：

其一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：

其中R单元和R

表III

本公开内容的I类的第二方面中涵盖的化合物可通过下文路线II显示且在实施例2中描述的方法来制备。

路线II

试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl，Et

(ii)CH

试剂和条件：(b)48％HBr，THF；0℃,1.5小时。

试剂和条件：(c)(i)硫代苯甲酰胺，CH

(ii)Boc-Phe,HOBt,DIPEA,DMF；室温18小时。

试剂和条件：(d)(i)H

实施例2

4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸(9)

制备(S)-[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(6)：在0℃下，向2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸(1.20g,4.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入三乙胺(0.61mL,4.4mmol)，之后加入异丁基氯甲酸酯(0.57mL,4.4mmol)。将所述反应混合物在0℃下搅拌20分钟并过滤。在0℃下，用重氮甲烷(～16mmol)的醚溶液处理所述过滤物。在室温下搅拌所述反应混合物3小时，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于EtOAc并连续用水和盐水洗涤，干燥(Na

制备(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯(7)：在0℃下，向(S)-[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(6)(0.350g,1.04mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴加入48％HBr水溶液(0.14mL,1.25mmol)。在0℃下将所述反应混合物搅拌1.5小时，然后在0℃下用饱和Na

制备叔丁基(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯(8)：将硫代苯甲酰胺(0.117g,0.85mmol)和(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯(7)(0.300g,0.77mmol)在CH

制备4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-苯基丙酰氨基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸(9):将叔丁基(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯(8)(0.360g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所得混合物在氢气气氛下搅拌12小时。将所述反应混合物通过CELITE

本公开内容的II类的第一方面涉及其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑-4-基单元的化合物：

其一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：

其中R单元是噻唑-4-基单元，当其被取代时是被R

表IV

本公开内容的II类的第二方面中所涵盖的化合物可通过路线III所显示的且在下文实施例3中描述的方法来制备。

路线III

试剂和条件：(a)(i)丙基硫代酰胺(propanethioamide)，CH

(ii)Boc-Phe，HOBt，DIPEA，DMF；室温18小时。

试剂和条件：(b)(i)H

实施例3

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸(13)

制备(S)-1-[(S)-1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)-乙基]氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸甲基酯(12)：将丙基硫代酰胺(69mg,0.78mmol)和(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯(7)(0.300g,0.77mmol)在CH

制备4-((S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸铵盐(13)：将叔丁基(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯(12)(0.300g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物通过CELITE

在本公开内容的方法的另一版本中，化合物13以及本公开内容包含的其他类似物可通过采用下文描述的方法分离为游离酸。

试剂和条件：(a)H

试剂和条件：(b)SO

实施例4

4-((S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸[游离酸形式](13)

制备{1-[2-(S)-(4-(S)-氨基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基-氨基甲酰基]-2-苯基乙基}-氨基甲酸甲基酯(12a)：向帕尔氢化器皿(Parr hydrogenation vessel)装入叔丁基(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯(12)(18.05g,37.4mmol,1.0eq)和固体Pd/C(10％C上的Pd，50％湿度，Degussa型E101 NE/W，2.68g，15wt％)。加入MeOH(270mL,15mL/g)，得到悬液。将所述器皿放在帕尔氢化装置上。对所述器皿用N

制备4-((S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(13)：向100mL RBF中装入按照上文描述的步骤制备的{1-[2-(S)-(4-(S)-氨基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基-氨基甲酰基]-2-苯基乙基}-氨基甲酸甲基酯(12a)(10.36g,22.9mmol,1.0eq)。加入乙腈(50mL,5mL/g)并将所得黄色悬液在室温下搅拌。向第二个500mL 3颈RBF中装入SO

以下是本公开内容的II类的第二方面的其他非限制性实例。

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：

4-{(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸:

4-{(S)-2-(2-异丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：

4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：

4-{(S)-2-{2-[(4-氯苯基磺酰基)甲基]噻唑-4-基}-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：

4-{(S)-2-[2-(叔丁基磺酰基甲基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:

4-{(S)-2-[2-(3-氯噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(3-甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:

4-{[(S)-2-(2-(呋喃-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸:

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[(2-吡嗪-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:

本公开内容的III类涉及其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑-2-基单元的化合物：

其一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：

其中R单元是噻唑-2-基单元，当其被取代时是被R

R和R

表V

本公开内容的III类中所涵盖的化合物可通过下文路线IV中显示且在实施例5中描述的方法来制备。

路线IV

试剂和条件：(a)Ac-Phe,EDCI,HOBt,DIPEA,DMF；室温,18小时。

试剂和条件：(b)(i)H

实施例5

4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸(15)

制备(S)-2-乙酰氨基-N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)-乙基]-3-苯基丙酰胺(14)：在0℃下，向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺氢溴化物(3)(0.343g,0.957mmol)、N-乙酰基-L-苯基丙氨酸(0.218g)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.161g)和二异丙基-乙基胺(0.26g)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.201g)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO

制备4-((S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸(15)：将(S)-2-乙酰氨基-N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-苯基丙酰胺(14)(0.313g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌2小时。将所述反应混合物通过CELITE

以下是本公开内容的III类中所涵盖的化合物的其他非限制性实例。

4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸：

4-{(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-[4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基]乙基)苯基氨基磺酸：

本公开内容的IV类的第一方面涉及其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑-2-基单元的化合物：

其一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：

其中R单元和R

表VI

本公开内容的IV类中所涵盖的化合物可通过在下文路线V中显示且在实施例6中描述的方法来制备。

路线V

试剂和条件:(a)Boc-Val；EDCI,HOBt,DIPEA,DMF；室温,18小时。

试剂和条件：(b)(i)H

实施例6

4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸(17)

制备叔丁基(S)-1-[(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基]-3-甲基-1-氧丁-2-基氨基甲酸酯(16)：在0℃下，向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺氢溴化物(3)(0.200g,0.558mmol)、(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.133g)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.094g)在DMF(5mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.118g)，之后加入二异丙基胺(0.151g)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO

制备4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸(17):将叔丁基(S)-1-[(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基]-3-甲基-1-氧丁-2-基氨基甲酸酯(16)(0.219g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌2小时。将所述反应混合物通过CELITE

以下是本公开内容的IV类的第二方面的其他非限制性实例。

(S)-4-{2-[2-(叔丁氧基羰基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸：

4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：

4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-[2-(叔丁氧基羰基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸：

IV类的另一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：

其中R单元和R

表VII

可按照在路线V中显示且在实施例6中描述的方法，通过用相应的甲基氨基甲酸酯替换Boc-保护试剂来制备IV类的该实施方案中所涵盖的化合物。以下是该实施方案的非限制性实例。

4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(甲氧基羰基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸:

4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-甲基丁酰氨基]-乙基}苯基氨基磺酸:

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酰胺]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:

本公开内容的IV类涉及具有下式的化合物：

其中R是取代的或未取代的噻吩-2-基或噻吩-4-基单元，R

表VIII

本公开内容的IV类中所述涵盖的化合物可通过下文在路线VI中显示且在实施例7中描述的方法来制备。

路线VI

试剂和条件：(a)(i)CH

试剂和条件：(b)(i)H

实施例7

[1-(S)-(苯基噻唑-2-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(19)

制备[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-(4-苯基噻唑-2-基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(18)：将[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫氨基甲酰基乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(2)(0.343g,1.05mmol)和2-溴苯乙酮(0.231g,1.15mmol)在CH

制备[1-(S)-(苯基噻唑-2-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(19)：将[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-(4-苯基噻唑-2-基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(18)(0.176g,0.41mmol)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌12小时。将所述反应混合物通过CELITE

以下是本公开内容的IV类的其他非限制性实例。

(S)-4-(2-(4-甲基噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-(4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-(4-苯基噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：

4-((S)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：

4-((S)-2-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-(4-苄基噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-新戊酰氨基-2-(4-(噻吩-2-基甲基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：

4-((S)-2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)-苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-(4-(联苯-4-基)噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-叔丁氧基羰基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-丙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(2-羟基甲基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-噻唑-2-基)-乙基)苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(2-甲氧基-2-氧乙基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-(新戊酰氧基)噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸：

4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：

(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸：

(S,S)-2-(2-{2-[2-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-磺氨基苯基)乙基]噻唑-4-基}乙酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯：

(S)-[1-{1-氧-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基)乙基]-1H-1λ

4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-2-(叔丁氧基羰基)乙基)苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)-苯基氨基磺酸

本公开内容的V类的第一方面涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物：

其中R

表IX

本公开内容的V类的第一方面中所述涵盖的化合物可通过下文在路线VII中显示且在实施例8中描述的方法来制备。

路线VII

试剂和条件：(a)C

试剂和条件：(b)(i)H

实施例8

{4-[2-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-苯基乙酰氨基)乙基]苯基}氨基磺酸(21)

制备N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基-乙酰胺(20)：在0℃下，向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴化物(3)(0.393g,1.1mmol)、苯乙酸(0.190g,1.4mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.094g,0.70mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.268g,1.4mmol)，之后加入三乙胺(0.60mL,4.2mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO

制备{4-[2-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-苯基乙酰基氨基)乙基]-苯基}氨基磺酸(21)：将N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基乙酰胺(20)(0.260g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITE

以下是本公开内容的V类的第一方面的非限制性实例。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-氟苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-(2-(2,3-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸:

(S)-4-(2-(2-(3,4-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸:

(S)-4-(2-(2-(2-氯苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-羟基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基]乙基}-苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苯基丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-(2-(2,3-二甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸:

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基-氨基磺酸:

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基-氨基磺酸:

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基-氨基磺酸:

(S)-4-{2-[2-(4-乙基-2,3-二氧哌嗪-1-基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(5-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸:

(S)-4-[2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-[2-(2,5-二甲基噻唑-4-基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸：

(S)-4-{2-[2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)乙酰氨基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[3-(噻唑-2-基)丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙酰氨基]乙基}苯基-氨基磺酸:

本公开内容的V类的第二方面涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物：

其中R

表X

本公开内容的I类的第二方面中所涵盖的化合物可通过下文在路线II中所显示且在实施例9中描述方法来制备。

路线VIII

试剂和条件：(a)CH

试剂和条件：(b)(3-Cl)C

试剂和条件：(c)(i)H

实施例9

4-((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(23)

制备(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙胺氢溴酸盐(22)：将(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯(7)(7.74g,20mmol)和噻吩-2-硫代羟酸酰胺(3.14g,22mmol)在CH

制备2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}乙酰胺(23)：在0℃下向2-(4-硝基苯基)-1-(2-噻吩2-基噻唑-4-基)乙胺(22)(0.41g,1mmol)、3-氯苯基乙酸(0.170g,1mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.070g,0.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.190g,1mmol)，之后加入三乙胺(0.42mL,3mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO

制备{4-[2-(3-氯苯基)乙酰基氨基]-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸(24)：将2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}乙酰胺(23)(0.290g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITE

以下是本公开内容的V类的第二方面中涵盖的化合物的非限制性实例。

4-((S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸：

4-{(S)-2-(3-苯基丙酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-苯基氨基磺酸:

4-{(S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:

4-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙酰氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:

4-{(S)-2-[2-(4-乙基-2,3-二氧哌嗪-1-基)乙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:

本公开内容的V类的第三方面涉及具有下式的化合物：

其中所述连接单元L包含苯基单元，所述连接基团具有式：

-C(O)[(CR

R

表XI

本公开内容的V类的第三方面中所涵盖的化合物可通过下文在路线IX显示且在实施例10中描述的方法来制备。

路线IX

试剂和条件：(a)二苯基丙酸,EDCI,HOBt,TEA,DMF；0℃至室温,18小时。

试剂和条件：(b)(i)H

实施例10

(S)-4-(2-(2,3-二苯基丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸(26)

制备(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2,3-二苯基丙酰胺(25)：在0℃下，向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴化物(3)(0.95g,2.65mmol)、二苯基丙酸(0.60g,2.65mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.180g,1.33mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.502g,2.62mmol)，之后加入三乙胺(1.1mL,7.95mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO

制备(S)-4-(2-(2,3-二苯基丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸(26)：将(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2,3-二苯基丙酰胺(25)(0.903g)溶于MeOH(10mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITE

V类的第三方面涵盖的许多Z单元的前体不容易得到。以下的方法描述了可用于得到本公开内容的不同R

路线X

试剂和条件：(a)苄基溴,LDA,THF；0℃至室温，18小时。

试剂和条件：(b)NaOH,THF/MeOH；室温,18小时。

实施例11

2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸(28)

制备2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸甲酯(27)：向500mL圆底烧瓶中装入2-(2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(8.496g,47mmol,1eq)和THF(200mL)。将所述匀质混合物在冰浴中冷却至0℃。加入二异丙基酰胺锂(23.5mL，溶于庚烷/THF中的2.0M的溶液)，保持温度低于3℃。将所述反应物在该低温下搅拌45分钟。逐滴加入苄基溴(5.6mL,47mmol,1eq)。将所述反应物逐渐升温至室温，并搅拌18小时。将所述反应用1N HCl淬灭，用等份的EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用H

制备2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸(28)：将2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸甲酯(4.433g,16mmol,1eq)溶于100mL的1:1(v:v)的THF和甲醇混合物中。加入氢氧化钠(3.28g,82mmol,5eq)，并将所述反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将所述反应物倒入H

可根据在路线IX中显示且在实施例10中描述的方法从中间体28继续向前，产生根据V类的第三方面的如下化合物。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰氨基]-乙基}苯基氨基磺酸:

以下是本公开内容的I类的第三方面的化合物的其他非限制性实例。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-氟苯基)-3-苯基丙酰氨基]-乙基}苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰氨基]-乙基}苯基氨基磺酸:

本公开内容的V类的第四方面涉及具有下式的化合物：

其中所述连接单元L包含苯基单元，所述连接基团具有下式：

-C(O)[(CR

R

表XII

本公开内容的V类的第四方面中所涵盖的化合物可通过下文在路线V中显示且在实施例5中描述的方法来制备。

路线XI

试剂和条件：(a)2-苄基-3-乙氧基-3-氧丙酸,EDCI,HOBt,DIPEA,DMF；室温,18小时。

试剂和条件：(b)CH

试剂和条件：(c)(i)氯化锡(II),EtOH；(ii)SO

实施例12

4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸(31)

制备乙基-2-苄基-3-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)-乙基氨基]-3-氧丙酸酯(29)：在0℃下，向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴化物(3)(0.406g,1.13mmol)、2-苄基-3-乙氧基-3-氧丙酸(0.277g)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.191g,1.41mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.240g,1.25mmol)，之后加入二异丙基乙胺(DIPEA)(0.306g)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO

制备N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺(30)：将2-苄基-3-((S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基)-3-氧丙酸乙酯溶于甲苯(5mL)中并加热回流。加入碳酸钾(80mg)和乙酰胺肟(43mg)，在回流下用80mg碳酸钾和43mg乙酰胺肟处理。将所述反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩。将所述残余物通过二氧化硅进行层析，得到0.221g(94％)黄色油状的所需产物。

制备4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸(31)：将N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺(30)(0.221g)和氯化锡(II)(507mg,2.2mmol)溶于EtOH(25mL)中，并将所得溶液回流4小时。在真空下除去溶剂并将得到的残余物溶于EtOAc。加入饱和NaHCO

本公开内容的VI类涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物：

其中R

表XIII

本公开内容的VI类中涵盖的化合物可通过下文在路线XII中显示且在实施例13中描述的方法来制备。

路线VI

试剂和条件：(a)3-苯甲酰丙酸，SOCl

试剂和条件：(b)(i)H

实施例13

(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧-4-苯基丁酰氨基)乙基]-苯基氨基磺酸(33)

制备(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-氧-4-苯基丁酰胺(32)：将3-苯甲酰丙酸(0.250g)溶于CH

制备(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧-4-苯基丁酰氨基)-乙基]苯基氨基磺酸(33)：将(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2,3-二苯基-丙酰胺(32)(0.2g)溶于MeOH(15mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITE

以下是本公开内容的II类中所涵盖的化合物的非限制性实例。以下的中间体硝基化合物可通过在上文描述用于形成路线I的中间体4的条件下将合适4-氧-羧酸与中间体3偶联来制备。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(5-甲基-4-氧己酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸：

(S)-4-{2-[4-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚-7-基)-4-氧丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸((S)-4-{2-[4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-4-oxobutanami do]-2-(4-ethylthiazol-2-yl)ethyl}phenylsulfamic acid)：

(S)-4-{2-[4-(2,3-二甲氧基苯基)-4-氧丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-氧-4-(吡啶-2-基)丁酰氨基]乙基}-苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-4-氧丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：

(S)-4-[2-(4-叔丁氧基-4-氧丁酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸：

(S)-4-[2-(4-乙氧基-4-氧丁酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸:

本公开内容的VII类的第一方面涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物：

其中R

表XIV

本公开内容的VII类中涵盖的化合物可通过下文在路线XIII中显示且在实施例14中描述的方法来制备。

路线XIII

试剂和条件：(a)苄基异氰酸酯,TEA,CH

试剂和条件：(b)(i)H

实施例14

(S)-4-(2-(3-苄基酰脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸(35)

制备(S)-1-苄基-3-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]脲(34)：向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴化物(3)(0.360g,1mmol)和Et

制备(S)-4-(2-(3-苄基酰脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸(35):将(S)-1-苄基-3-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]脲(34)(0.425g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITE

以下是本公开内容的VII类的第一方面中涵盖的化合物的非限制性实例。

4-{[(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(3-(R)-甲氧基-1-氧-3-苯基丙-2-基)脲基]乙基}苯基氨基磺酸:

本公开内容的VII类的第二方面涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物：

其中R

表XV

本公开内容的VII类的第二方面中涵盖的化合物可通过下文在路线XIV中显示且在实施例14中描述的方法来制备。

路线XIV

试剂和条件(a)苄基异氰酸酯,TEA,CH

试剂和条件：(b)(i)H

实施例15

4-{(S)-2-(3-苄基酰脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-苯基氨基磺酸(37)

制备1-苄基-3-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}脲(36):向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(8)和Et

制备4-{(S)-2-(3-苄基酰脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸(37)：将1-苄基-3-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}脲(36)(0.445g)溶于MeOH(10mL)和CH

本公开内容的VIII类涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物：

其中R

表XVI

本公开内容的VIII类涵盖中的化合物可通过下文在路线XV中显示且在实施例16中所述的方法来制备。

路线XV

试剂和条件：(a)C

试剂和条件：(b)(i)H

实施例16

{4-(S)-[2-苯基甲磺酰基氨基-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸(39)

制备(S)-N-{2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-1-苯基甲磺酰胺(38)：在0℃下，向2-(4-硝基苯基)-1-(2-噻吩2-基噻唑-4-基)乙胺(8)(330mg,0.80mmol)溶于CH

制备{4-(S)-[2-苯基甲磺酰氨基-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸(39)：将(S)-N-{2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-1-苯基甲磺酰胺(38)(210mg,0.41mmol)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITE

用于路线XV步骤(a)中的中间体可通过下文在路线XVI中显示且在实施例17中描述的方法容易地制备。

路线XVI

试剂和条件：(a)Na

试剂和条件：(b)PCl

实施例17

(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰氯(41)

制备(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酸钠(40):将4-氯甲基-2-甲基噻唑(250mg,1.69mmol)溶于H

制备(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰氯(41)：将(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酸钠(40)(357mg,1.66mmol)溶于氧氯化磷(6mL)中，并用五氯化磷(345mg,1.66mmol)处理。将所述反应混合物在50℃下搅拌3小时，然后使其冷却至室温。在减压下除去溶剂并将所得残余物重溶于CH

4-{(S)-2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基磺酰胺]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:

以下是本公开内容的VIII类中涵盖的化合物的非限制性实例。

{4-(S)-[2-苯基甲磺酰氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}-氨基磺酸:

{4-(S)-[2-(3-甲氧基苯基)甲磺酰氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸:

(S)-4-{[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨磺酰基]甲基}-苯甲酸甲酯:

(S)-4-[2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-亚磺酰氨基)乙基]-苯基氨基磺酸:

4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟乙基亚磺酰氨基)-乙基}苯基氨基磺酸:

{4-(S)-[2-(苯基乙磺酰氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基}氨基磺酸:

{4-(S)-[3-(苯基丙磺酰氨基)-2-(2噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基}氨基磺酸:

(S)-{4-[2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-磺酰氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸:

4-{(S)-2-(4-乙酰氨基苯基亚磺酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:

本公开内容的IX类的第一方面涉及具有下式的化合物：

其中R

表XVII

包含用于R

路线XVII

试剂和条件：(a)CH

试剂和条件：(b)二氯硫化碳,CaCO

试剂和条件：(c)KOtBu,THF；室温,2小时。

试剂和条件：(d)(i)SnCl

实施例18

(S)-4-(2-(2-苯基噻唑-4-基)2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸(45)

制备(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(42):将(S)-叔丁基-4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯(7)(1.62g,4.17mmol)和硫代苯甲酰胺(0.63g,4.60mmol)在CH

制备(S)-4-(1-异硫氰酸根合-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基噻唑(43):向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(42)(726mg,1.79mmol)和CaCO

制备(S)-甲基5-[1-(2-苯基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)-乙基氨基]噻唑-4-羧酸酯(44):向叔丁酸钾(89mg,0.75mmol)的THF(3mL)悬液中加入异氰基乙酸甲酯(65μL,0.68mmol)，之后加入(S)-2-苯基-4-(1-异硫氰酸根合-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑(43)(250mg,0.68mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入饱和NaHCO

制备(S)-4-(2-(2-苯基噻唑-4-基)2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸(45):将(S)-甲基5-[1-(2-苯基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)-乙基氨基]噻唑-4-羧酸酯(44)(323mg,0.68mmol)和氯化锡(II)(612mg,2.72mmol)溶于EtOH中，将所述溶液回流。真空除去溶剂，将所得残余物溶于EtOAc。加入NaHCO

包含用于R

路线XVIII

试剂和条件：(a)二氯硫化碳,CaCO

试剂和条件：(b)CH

试剂和条件：(c)(i)H

实施例19

4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸(50)

制备(S)-1-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)-硫脲(47):向(S)-1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴酸盐(32)(4.04g,10.9mmol)和CaCO

制备(S)-4-(3-甲氧基苄基)-N-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑-2-胺(48):将(S)-1-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)-硫脲(47)(350mg,1.00mmol)和2-溴-3'-甲氧基-苯乙酮(253mg,1.10mmol)在3mL CH

制备4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸(49):将(S)-4-(3-甲氧基苄基)-N-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑-2-胺(48)(0.172g)溶于10mL MeOH中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITE

以下是IX类的第一方面中涵盖的化合物的非限制性实例。

(S)-4-(2-(4-((2-甲氧基-2-氧乙基)氨甲酰基)噻唑-5-基氨基)2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-{5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基氨甲酰基)-1-H-吲哚-3-基]噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:

4-((S)-2-(5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:

4-((S)-2-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:

(S)-{4-{2-[5-(4-甲氧基羰基)苯基]噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-(5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸:

4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸:

4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸:

4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸:

(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基氨基)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:

(S)-{5-[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基]-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基}氨基甲酸甲酯:

本公开内容的V类的第二方面涉及具有下式的化合物：

其中R

表XVIII

包含用于R

路线XIX

试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl,Et

试剂和条件：(b)48％HBr,THF；0℃,1.5小时。

试剂和条件：(c)CH

试剂和条件：(d)二氯硫化碳,CaCO

试剂和条件：(e)(i)CH

试剂和条件：(f)(i)H

实施例20

(S)-4-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(55)

制备[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(50):向0℃的2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸(1.20g,4.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入三乙胺(0.61mL,4.4mmol)，之后加入异丁基氯甲酸酯(0.57mL,4.4mmol)。将所述反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后过滤。在0℃下，以重氮甲烷(～16mmol)的醚溶液处理所述滤液。将所述反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩。将所述残余物溶于EtOAc并用水和盐水连续洗涤，干燥(Na

制备[3-溴-1-(4-硝基-苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(51):向0℃的[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(50)(0.350g,1.04mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴加入48％HBr水溶液(0.14mL,1.25mmol)。将所述反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，并且在0℃下用Na

制备(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(52):将[3-溴-1-(4-硝基-苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(51)(1.62g,4.17mmol)和苯并硫代酰胺(0.630g,4.59mmol)在CH

制备(S)-4-[1-异硫氰酸根合-2-(4-硝基苯基)-乙基]-2-苯基噻唑(53):向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(52)(2.03g,5mmol)和CaCO

制备(S)-5-甲基-N-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(54):将(S)-4-[1-异硫氰酸根合-2-(4-硝基苯基)-乙基]-2-苯基噻唑(53)(332mg,0.876mmol)和乙酰肼(65mg,0.876mmol)在溶于EtOH(5mL)中的溶液中回流2小时。在减压下除去溶剂，将所得残余物溶于POCl

制备(S)-4-[2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸(55):将(S)-5-甲基-N-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(54)(0.404g,0.954mmol)溶于MeOH(5mL)中。加入Pd/C(50mg,10％w/w)，并在氢气气氛下搅拌所述混合物直到判断所述反应完全。将所述反应混合物过滤通过CELITE

路线XX

试剂和条件：(a)二氯硫化碳,CaCO

试剂和条件：(b)CH

试剂和条件：(c)(i)H

实施例21

4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸(58)

制备(S)-1-[1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]–硫脲(56):向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(8)(1.23g,2.98mmol)和CaCO

制备4-(2-甲氧基苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}噻唑-2-胺(57):将(S)-1-[1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-硫脲(56)(265mg,0.679mmol)用溴-2'-甲氧基苯乙酮(171mg,0.746mmol)处理，得到0.221g黄色固体状的所需产物。ESI+MS 521(M+1)。

制备4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸(58):将4-(2-甲氧基苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}噻唑-2-胺(57)(0.229g)溶于12mL MeOH中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITE

包含用于R

路线XXI

试剂和条件：(a)1-叠氮基-1-(3-甲氧基苯基)乙酮,PPh

试剂和条件：(b)(i)H

实施例22

4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸(61)

制备[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基]-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]胺(60):将(S)-4-(异硫氰酸根合-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基噻唑(53)(300mg,0.81mmol)、1-叠氮基-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(382mg,2.0mmol)和PPh

制备4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸(61):将[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基]-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]胺(60)(300mg,0.60mmol)溶于MeOH(15mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITE

以下是本公开内容的IX类的第二方面的非限制性实例。

(S)-4-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸:

4-((S)-2-(5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:

4-((S)-2-(5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:

4-((S)-2-(5-(萘-1-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:

4-((S)-2-(5-((甲氧基羰基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:

4-((S)-2-(5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:

4-{(S)-2-[4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-[4-(4-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:

(S)-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-[4-(4-(甲氧基羰基)苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:

4-{(S)-2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:

(S)-4-[2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸:

(S)-4-[2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-苯基氨基磺酸:

(S)-4-{2-[5-(4-乙酰氨基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:

4-((S)-2-(5-(2,4-二氟苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:

4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:

(S)-4-[2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸:

(S)-4-[2-(4-羟基-6-甲基吡啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸:

本公开内容的X类的第一方面涉及具有下式的化合物：

其中R

表XIX

根据X类的第一方面的化合物可通过下文在路线XXII中显示且在实施例23中描述的方法来制备。

路线XXII

试剂和条件：(a)CH

试剂和条件：(b)(3-Cl)C

试剂和条件：(c)(i)H

实施例23

4-((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(64)

制备(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙胺氢溴酸盐(62):将(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯(7)(38.7g,100mmol)和噻吩-2-羧酰胺(14g,110mmol)(可获自Alfa Aesar)在CH

制备2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙基}乙酰胺(63):在0℃下，向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙胺HBr(47)(3.15g,10mmol)、3-氯苯基-乙酸(1.70g,10mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.70g,5.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(1.90g,10mmol)，之后加入三乙胺(4.2mL,30mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO

制备4-((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(64):将2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙基}乙酰胺(63)(3g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所得反应混合物过滤通过CELITE

本公开内容的X类的第二方面涉及具有下式的化合物：

其中R

表XX

根据X类的第二方面的化合物可通过下文在路线XXIII中显示且在实施例24中描述的方法来制备。

路线XXIII

试剂和条件：(a)CH

试剂和条件：(b)C

试剂和条件：(c)(i)H

实施例24

{4-[2-(S)-(4-乙基噁唑-2-基)-2-苯基乙酰基氨基乙基]-苯基}氨基磺酸(67)

制备(S)-1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺(65):将[1-(S)-氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基-氨基甲酸叔丁基酯(1)(10g,32.3mmol)和1-溴-2-丁酮(90％,4.1mL,36mmol)在CH

制备N-[1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基乙酰胺(66):在0℃下，向(S)-1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺(65)(2.9g,11mmol)、苯乙酸(1.90g,14mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.94g,7.0mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(2.68g,14mmol)，之后加入三乙基胺(6.0mL,42mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO

制备{4-[2-(S)-(4-乙基噁唑-2-基)-2-苯基乙酰基氨基乙基]-苯基}氨基磺酸(67):将N-[1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基乙酰胺(66)(0.260g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITE

方法

血管内皮位于所有血管的内侧，形成控制血浆和白细胞进入血流和自血流中出去的非血栓形成表面。休眠的内皮具有数月至数年的回转率，仅在血管发生活化后增殖。丧失内皮休眠是病症(例如炎症、动脉粥样硬化、再狭窄、血管发生和多种类型的血管病变)的常见特征。

血小管发生(vasculogenesis)和血管发生(angiogenesis)在健康成体中是下调的，并且除了女性生殖系统的器官之外，当血管发生通过微环境因素(例如低氧或炎症)被诱导时，其几乎必然与病状相关。与血管发生相关或由血管发生诱导的这些病理过程包括多种不同疾病，如癌症、牛皮癣、黄斑变性、糖尿病性视网膜病、血栓形成以及包括关节炎和动脉粥样硬化的炎性障碍。然而，在某些情况下，不适当的血管发生可导致例如缺血性心脏病和先兆子痫的疾病。

休眠的血管内皮可形成紧密的屏障，其控制血浆和细胞自血流进入下层组织。内皮细胞通过接合性跨膜蛋白彼此粘结，所述跨膜蛋白连接特异的细胞内结构和信号传递复合体。内皮层可经历自休眠状态向活化状态的转变，其中内皮活化可导致粘附分子表达。该内皮活化是起始血管发生、炎症和炎症相关的疾病的先决条件。

受体样酪氨酸激酶Tie-2专有地在内皮细胞中表达，其控制内皮分化。Tie-2可结合并通过刺激性配体血管生成素-1(Ang-1)活化，所述血管生成素-1可促进该Tie-2受体的自磷酸化，导致这样的事件级联，即该事件级联可通过促进内皮细胞成活力并防止基底膜溶解而致使血管结构稳定。因此，Tie-2活化是一种通过保持休眠的完整血管内皮而减弱血管渗漏的方法。Tie-2活化可被Ang-2抑制，所述Ang-2通过竞争性结合Tie-2并因此阻断Tie-2的磷酸化而显示出Ang-1拮抗作用。已发现Ang-2的水平升高与炎性疾病相关，尤其是脓毒症、狼疮、肠易激疾病和转移性疾病如癌症。

在高Ang-2水平期间，在内皮中形成裂缝和断裂，这可导致血管渗漏综合征。血管渗漏综合征可导致危及生命的效应，例如组织水肿和肺水肿。对于许多疾病状态，Ang-2水平升高是疾病状态或病症存在的明显标记物。一旦疾病状态被消除，Ang-1/Ang-2平衡恢复并且血管内皮稳定。

放大Tie-2信号传递

在Ang-1和Ang-2之间的正常平衡被破坏的情况下，已发现所公开的化合物可通过以下方式放大Tie-2信号：经抑制人蛋白酪氨酸磷酸酶(HPTP-β)而抑制磷酸化的Tie-2的脱磷酸化。另外，所公开的化合物可以不同的量使用来以非常受控的方式增加Tie-2信号传递，并且因此逐步增加Tie-2放大的水平。

IL-2诱导的血管渗漏：治疗转移性癌症

免疫疗法是一种治疗癌症的方法。身体自身免疫系统的上调是免疫疗法的一个方面。在许多免疫系统中，信号传递分子是白细胞介素-2(IL-2)，其在身体对微生物感染的自然反应中以及在分辨外部(非自身)和自身之间时起作用。高剂量白细胞介素-2(HDIL-2)是FDA批准用于患有转移性肾细胞癌(RCC)和转移性黑素瘤的患者的疗法。虽然据报道仅有23％的接受该疗法的受试者显示出肿瘤响应，但是该响应的持续时间可超过10年(EliasL.et al.,"A literature analysis of prognostic factors for response andquality of response of patients with renal cell carcinoma to interleukin-2-based therapy."Oncology(2001)；61:91-101)。因此，IL-2疗法是有可能具有治愈潜力的唯一可用疗法。

Gallagher(Gallagher,D.C.et al.,"Angiopoietin 2Is a Potential Mediatorof High-Dose Interleukin 2-Induced Vascular Leak"Clin Cancer Res(2007):13(7)2115-2120)报告了在用高剂量IL-2治疗的患者中发现血管生成素-2的水平增高，并说明克服对Tie-2信号传递的Ang-2阻断可能对血管渗漏综合征有疗效，该综合征是所述疗法的副作用。多达65％的接受该IL-2疗法的患者由于VLS必须中断或中止治疗。VLS的特征一般在于以下3种症状(低血压、水肿、血蛋白减少)中的2种或多种，但可有其他表观，包括肾前性氮血症、代谢性酸中毒、胸腔积液和非心源性肺水肿。

已知IL-2是引起内皮细胞活化的诱因，然而，同时会丧失适当的屏障功能。在高剂量IL-2疗法期间Tie-2信号传递的放大会由于Tie-2刺激可促进内皮细胞稳定性而会导致血管渗漏减弱。因此，通过给予可放大Tie-2信号传递的药剂，可增加血管稳定性并因此减轻给予高IL-2剂量的副作用。在低血管生成素-1浓度的条件下或当高浓度的血管生成素-2存在于IL-2治疗的患者中时，所公开的化合物可放大Tie-2信号传递。

通过放大Tie-2信号传递而不影响Ang-2水平，可继续使用Ang-2水平升高作为可能的病理性标记物。例如，患有炎性疾病例如脓毒症的患者正常会具有升高的Ang-2水平，该升高的Ang-2水平起到抑制Ang-1对Tie-2的刺激的作用。该Ang-2升高可导致水肿，水肿是血管渗漏的症状。本发明的方法——通过放大Tie-2信号传递而不影响Ang-2水平——提供了一种缓解与血管渗漏有关的症症而同时保留使用Ang-2水平作为疾病进展和缓解的量度的能力的方法。

减少由抗癌疗法所引起的血管渗漏

下文证明了所公开的化合物对Tie-2信号放大的效力，并因此缓解由于给予可诱发血管渗漏综合征的高剂量的抗癌治疗剂(即IL-2)导致的血管渗漏。

二十五只小鼠用于以下实验。选择五只作为对照并不接受治疗。剩余的二十只分为四组，每组5只小鼠，经5天时间按照如下所述给药：

低剂量IL-2每天180,000单位。

高剂量IL-2每天400,000单位。

Tie-2信号放大物在前2天40mg/kg，随后3天20mg/kg。

监测动物中与在用高剂量IL-2处理的患者中出现的血管渗漏综合征有关的症状，尤其是血压(高血压/休克)、生存力(死亡)、肺组织学(VSL病理学)和血清细胞因子等(VSL机理分析)。

所公开的化合物，具有下式的4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸，D91，

被用作Tie-2信号放大物。如图1中所描述，用高剂量IL-2处理的动物的血压达到0mm Hg(死亡)，而用4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐处理的动物显示对血压影响很小，即使是在用高剂量IL-2处理的动物的情况下也是如此。

如图2中所描述，对于接受高剂量IL-2的动物，60％显示出休克的临床症状，而接受高剂量IL-2和Tie-2信号放大物4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐的动物未显示出休克的征兆。

如图3中所描述，对于接受高剂量IL-2的动物，40％死亡，而接受高剂量IL-2和Tie-2信号放大物4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐的动物存活。

图4描述了与对照比较，对用高剂量IL-2处理的动物的状态、用高剂量IL-2和Tie-2信号放大物4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐处理的动物的状态的总结。

所公开的化合物可用作Tie-2信号放大物，因此可用作减少血管渗漏的有效治疗物。所公开的化合物可与IL-2同时给予或单独给予。因此，IL-2和Tie-2信号放大物可以任意次序和通过任意方法给予，所述方法例如，静脉、口服、贴片、皮下注射等。

本文公开了一种通过对需要治疗的患者给予治疗物而治疗肾细胞癌的方法，所述治疗物包含：

a)有效量的白细胞介素-2，使得产生免疫应答；和

b)有效量的一种或多种所公开的化合物；

其中所述白细胞介素-2和所公开的化合物可一起给药或以任意次序给药。

因此，本文公开了一种通过用包含以下组分的组合物接触患者而治疗肾细胞癌的方法：

a)高剂量的白细胞介素-2；和

b)有效量的一种或多种本文所公开的化合物。

本文公开了一种通过用包含以下组分的组合物接触患者而治疗转移性黑素瘤的方法：

a)高剂量的白细胞介素-2；和

b)有效量的一种或多种本文所公开的化合物。

另外公开了一种通过用一系列组合物接触患者而治疗转移性黑素瘤的方法，其中所述组合物可以任意次序给药或以任意有效量给药，第一组合物包含高剂量的白细胞介素-2，第二组合物包含有效量的一种或多种所公开的化合物。

还另外公开了一种通过用一系列组合物接触患者而治疗肾细胞癌的方法，其中所述组合物可以任意次序给药或以任意有效量给药，第一组合物包含高剂量的白细胞介素-2，第二组合物包含有效量的一种或多种所公开的化合物。

本文公开了一种通过对需要治疗的患者给予治疗物而治疗转移性黑素瘤的方法，所述治疗物包含：

a)有效量的白细胞介素-2使得提供免疫应答；和

b)有效量的一种或多种所公开的化合物；

其中所述白细胞介素-2和所公开的化合物可一起给药或以任意次序给药。

本文还公开了一种通过对需要治疗的患者给予治疗物而治疗转移性黑素瘤的方法，所述治疗物包含：

a)有效量的白细胞介素-2使得提供免疫应答；和

b)有效量的一种或多种所公开的化合物；

其中所述白细胞介素-2和所公开的化合物可一起给药或以任意次序给药。

肿瘤生长经常是多步过程，其以细胞增殖失去控制开始。随后癌细胞开始迅速分裂，导致微观上小的球形肿瘤：原位癌。随着肿瘤块生长，所述细胞将越来越远离最近的毛细管。最终肿瘤停止生长并达到稳定状态，其中增殖细胞的数目平衡了死亡细胞的数目。大小限制是由于营养素和氧气的缺乏造成的。在组织中，氧气扩散界限对应于毛细管和细胞之间的100μm的距离，这是在单个血管周围3-5个细胞系的范围内。原位癌可保持休眠并且多年不被检出，转移很少与这些小的(2至3mm

当肿瘤生长由于缺乏营养素和/或氧气而停止时，在肿瘤血管的这种减少也会限制抗肿瘤药物被送递至恶性细胞的能力。而且，如果肿瘤血管有少量增加，那么这将使得可将抗肿瘤治疗物送递至恶性细胞，而不引起转移。因此，当所公开的化合物用于稍微放大Tie-2信号时，其可用于增加流至肿瘤细胞的血流而不产生转移或不受控制的肿瘤细胞增殖，同时提供一种用于将抗肿瘤药物送递至恶性细胞的方法。

本文公开了一种用于治疗癌症方法，所述方法包括，对需要的患者给予一定量的一种或多种所公开的放大Tie-2信号传递的化合物以及化学治疗化合物或免疫治疗化合物。“化学治疗化合物”意指包含可给予患者用于减轻或消除肿瘤细胞的存在的一种或多种化合物的任何组合物。“稍微放大Tie-2信号传递”意指对患者给予足够量的所公开的化合物，使得肿瘤细胞血管量增加，使得增加的循环可送递抗肿瘤化合物或治疗物而不发生肿瘤生长，其中肿瘤细胞生长率低于肿瘤细胞死亡率。

本文公开了一种用于治疗癌症的方法，其中所述癌症是髓母细胞瘤(medulloblastoma)、室管膜瘤(ependymoma)、少突神经胶质瘤(ogliodendroglioma)、毛细胞型星形细胞瘤(pilocytic asrocytoma)、弥漫性星形细胞瘤(diffuse astrocytoma)、间变型星形细胞瘤(anaplasic astrocytoma)或成胶质细胞瘤(glioblastoma)。还公开了一种用于治疗选自以下的肿瘤或扩散癌的方法：髓母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、毛细胞型星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤或成胶质细胞瘤，其中将有效量的一种或多种所公开的Tie-2信号放大物给予受试者。此外，所述方法可包括在受试者经历治疗的过程中监测Ang-2水平。

血管生成素-2显著与Gleason评分、转移和癌症特异性存活有关(Lind A.J.etal.,"Angiopoietin-2 expression is related to histological grade,vasculardensity,metastases,and outcome in prostate cancer"Prostate(2005)62:394-299)。血管生成素-2被发现在前列腺癌骨、肝和淋巴结转移中表达，但在骨、肝和淋巴结中的前列腺癌肿瘤细胞中很少有血管生成素-1表达(Morrissey C.et al."Differentialexpression of angiogenesis associated genes in prostate cancer bone,live andlymph node metastases"Clin.Exp Metastasis(2008)25:377-388)。因此，监测Ang-2水平可提供一种用于评价前列腺癌存在情况和前列腺癌细胞由于血管渗漏而向全身扩散情况的方法。

在由病原体引起的疾病中的血管稳定化

本文公开了一种用于治疗由一种或多种病原体引起的血管渗漏综合征的方法，包括对需要治疗的人或其他哺乳动物给予有效量的一种或多种所公开的化合物。

本文还公开了一种用于治疗由一种或多种病原体引起的血管渗漏综合征的方法，包括对需要治疗的人或其他哺乳动物给予包含以下组分的组合物：

a)有效量的可有效对抗人或哺乳动物中存在的病原体的一种或多种化合物；和

b)有效量的一种或多种所公开的化合物；

其中所述可有效对抗病原体的一种或多种化合物和所述一种或多种所公开的化合物可一起给药或以任意次序给药。

本文还公开了一种用于预防在诊断具有可在人和哺乳动物中产生血管渗漏综合征的病原体的人或其他哺乳动物中的血管渗漏综合征的方法，包括对人或哺乳动物给予包含以下组分的组合物：

a)有效量的可有效对抗人或哺乳动物中存在的病原体的一种或多种化合物；和

b)有效量的一种或多种所公开的化合物；

其中所述可有效对抗病原体的一种或多种化合物和所述一种或多种所公开的化合物可一起给药或以任意次序给药。

使用所公开化合物增加对Tie-2信号传递的放大提供了一种用于稳定血管而不需要影响Ang-1和/或Ang-2水平的方法。本文公开了用于稳定血管的方法，包括对需要的患者给予有效量的一种或多种所公开的Tie-2放大物。

因为所公开的化合物可放大Tie-2信号传递而不增加Ang-2的量，在给予受试者一种或多种所公开的化合物期间监测受试者血清中Ang-2的量，这可用作一种用于测定与血管渗漏综合征(例如，由感染导致的脓毒症)有关的多种疾病过程或疾病状态脓毒症的方法。因此，公开了一种用于在患有其中血管生成素-2水平升高的炎性疾病的患者中稳定血管的方法，包括：

a)对受试者给予有效量的一种或多种所公开的化合物作为治疗物；

b)监测受试者中存在的血管生成素-2的水平；和

c)当血管生成素-2水平恢复至正常范围时中止治疗。

本文中“正常血管生成素-2水平”的意思是指Ang-2在血清中约1ng/mL至约2ng/mL的量。或者，可测定患有疾病状态(例如，严重脓毒症)的个体的Ang-2水平，并且可监测Ang-2水平直至受试者血清中Ang-2的量下降至更接近正常范围的水平。在该情况下，药物的联合给药可继续或中止。因此，本文公开了一种用于在治疗期间稳定受试者血管的方法，包括：

a)对受试者联合给予有效量的一种或多种所公开的化合物和一种或多种药物作为治疗物；

b)监测所述受试者中存在的血管生成素-2的水平；和

c)如果血清血管生成素-2的水平不降低，则中止给予所述一种或多种药物并选择一种或多种其他药物用作治疗物。

所公开的化合物——虽然可稳定患者的血管，使得对抗病原体的治疗过程可以持续——还可用于在测定可有效对抗病原体的治疗物期间稳定受试者。即，所公开的化合物自身可通过减少血管渗漏及其并发症而对由病原体引起的疾病的结果具有有益效果。

脂多糖诱导的血管渗漏模型

以下脂多糖诱导的血管渗漏模型可用于确认所公开化合物降低由病原体引起的血管渗漏综合征的效应的能力。在以下实施例中，研究了急性肾损伤(AKI)，以证明D91在脓毒症的AKI中作为可保持肾脏内皮Tie2脓毒症磷酸化的成功策略的作用。

急性肾损伤在住院患者中是经常的且严重的问题，并且经常是由脓毒症导致的。肾脏内皮在脓毒症诱导的AKI中起着重要作用。活化的Tie2——主要在内皮细胞表面中表达——具有许多在脓毒症诱导的AKI中被预计为保护性的作用，例如下调粘附分子表达、抑制细胞调亡、保持屏障功能以及血管发生。

对9至10周龄的雄性C57BL6小鼠在时间0时腹膜内注射0.2mg/25g体重的大肠杆菌脂多糖。对小鼠在时间0、8和16小时注射50mg/kg的D91，50μL对比载体(50μL)。将小鼠在LPS注射之后24小时处死。将载体对照(盐水)注射的小鼠作为对照进行平行研究。分析血清样本中的血液尿素氮(BUN)作为肾功能的标记物。

如图7中所示，仅接受LPS(○)的动物中血液尿素氮(BUN)水平在24小时为约150mg/dL，而用50mg/kg的D91(●)处理的动物具有的血液尿素氮水平低于80mg/dL。这些数据表明D91能够在该模型中保护小鼠对抗AKI。

将来自所述动物的组织样本通过高倍视野显微镜分析以测定存在的多形核白细胞的数目。如图8中所示，存在于LPS/载体动物中的PMN细胞数目平均为26，而存在于接受D91的动物中的PMN细胞数目平均为12。因此，该模型可证明D91在预防由于病原体(即大肠杆菌)导致的急性肾损伤中的效力。

所公开的PTP-β抑制剂的磷酸酶抑制作用可减少LPS-诱导的肾血管渗漏。将小鼠在时间0时注射LPS，并且在1、6和16小时注射D91或载体。在24小时处死前两分钟，通过静脉内导管给予70kDa可固定的荧光葡聚糖。显示染料从小管周毛细血管上挤出的冷冻切片被LPS诱导，但被D91减少。图10a是70kDa样本的对照样本的显微照片，其中字母"G"代表通常应该包含所述染料在内的肾小球毛细血管。图10b代表取自LPS处理的动物的肾脏切片，图10c代表取自LPS和D91处理的动物的肾脏切片。

以下是病毒、细菌和其他病原体的非限制性实例，其中毒性可通过减轻由所述生物体诱导的血管渗漏程度而控制。以下描述试验和测定可用于测定单独的或联合治疗的所公开化合物的效力。

炭疽

炭疽——由炭疽杆菌(Bacillus anthracis)导致的疾病——曾经是在动物中普遍传播的疾病，但目前关注的是该疾病将被用作生物恐怖主义的一部分。吸入炭疽是致死性疾病，因为目前无有效的治疗。炭疽毒素——该生物体的主要致病因子——是由三个多肽组成：保护性抗原(PA)、致死因子(LF)和水肿因子(EF)。PA是EF和LF的结合和易位至靶细胞所需的(Collier R.J.et al.,(2003)Anthrax toxin.Annu.Rev.Cell Dev.Biol.19:45-70)。因此，致死因子金属蛋白酶是分成三部分的炭疽致死毒素的构成整体所必需的组分，其是炭疽的发病和进展必要的。注射致死毒素(LT是LF加PA)至动物中足以诱发炭疽感染的一些症状，包括指示血管渗漏和致死的胸腔积液(Beall F.A.et al.(1966)Thepathogenesis of the lethal effect of anthrax toxin in therat.J.Infect.Dis.116:377-389；Beall F.A.et al.,(1962)Rapid lethal effect inrats of a third component found upon fractionating the toxin of Bacillusanthracis.J.Bacteriol.83:1274-1280；Cui X.et al.,(2004)Lethality duringcontinuous anthrax lethal toxin infusion is associated with Circulatory shockbut not inflammatory cytokine or nitric oxide release in rats.Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.286:R699-R709；Fish D.C.et al.,(1968)Pathophysiological changes in the rat associated with anthraxtoxin.J.Infect.Dis.118:114-124；Klein F.et al.,(1962)Anthrax toxin:causativeagent in the death of rhesus monkeys.Science 138:1331-1333；Klein,F.et al.,(1966)Pathophysiology of anthrax.J.Infect.Dis.116:123-138；和Moayeri M.et al.,(2003)Bacillus anthracis lethal toxin induces TNF-α-independent hypoxia-mediated toxicity in mice.J.Clin.Investig.112:670-682)。炭疽的早期研究表明致死毒素是通过诱发非特异性休克样表象而杀死动物，最近用小鼠和大鼠进行的研究已确证了LT-介导的不依赖细胞因子的血管破裂。已报道经气溶胶暴露于孢子的人和灵长类中存在作为疾病最常见症状的胸腔积液。对患有吸入炭疽感染的人受试者的组织病理学分析显示在多个器官中存在由大血管和小血管的破坏产生的出血。明显地，LT是重要的致病因子，并造成一些但不是所有的芽孢感染时出现的病状。

近来，LT-介导的内皮细胞杀伤已被提出作为造成炭疽过程中出现的血管病理(Kirby,J.E.(2004)Anthrax lethal toxin induces human endothelial cellapoptosis.Infect.Immun.72:430-439)。因为该LT-诱导的内皮细胞毒性逐渐出现(经72小时)并且由于LT-介导的血管破裂导致的死亡可在短至45min的时间内发生(Ezzell J.W.etal.,(1984)Immunoelectrophoretic analysis,toxicity,and kinetics of in vitroproduction of the protective antigen and lethal factor components of Bacillusanthracis toxin.Infect.Immun.45:761-767)，需要一种用于预防由炭疽致死毒素引起的血管渗漏增加的方法。

体内血管渗漏

Miles测定法(Miles Assay)(Miles,A.A.,andE.M.Miles(1952)Vascularreactions to histamine,histamine-liberator and leukotaxine in the skin ofguinea-pigs.J.Physiol.118:228-257，通过引用的方式全文纳入本文)可用于在小鼠模型中直接研究和定量致死毒素，以及水肿毒素(ET[PA加EF])-介导的血管渗漏。以下是GozesY.et al.,Anthrax Lethal Toxin Induces Ketotifen-Sensitive IntradermalVascular Leakage in Certain Inbred Mice Infect Immun.2006February；74(2):1266-1272，通过引用的方式全文纳入本文，描述的改良Miles测定法，所述测定法可用于评价所公开化合物预防暴露于炭疽的人和动物的血管渗漏的能力。

高纯的PA、LF和突变体LF E687C如以前所述进行纯化(Varughese M.et al.,(1998)Internalization of a Bacillus anthracis protective antigen-c-Myc fusionprotein mediated by cell surface anti-c-Myc antibodies.Mol.Med.4:87-95，其通过引用的方式全文纳入本文)。ET或LT的剂量指每个组分的量(即，100μg LT是100μg PA加上100μg LF)。除了氮卓斯汀(azelastine)以外的所有药物可购自Sigma Aldrich(St.Louis,MO)；氮卓斯汀可购自LKT Laboratories(St.Paul,MN)。

动物

BALB/cJ、DBA/2J、C3H/HeJ、C3H/HeOuJ、WBB6F1/J-Kit

Miles测定法(Miles Assay)

Miles测定法使用静脉注射的偶氮蓝染料(其结合内源性血清白蛋白)作为追踪剂，以测定在皮内注射测试物质后从外周血管的大分子渗漏。将裸鼠和正常剃毛小鼠静脉注射200μl的0.1％偶氮蓝染料(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)。在10min后，将30μl的测试毒素或对照样本(仅PA、仅LF、仅EF或磷酸盐缓冲盐水)皮内注射至左侧腹和右侧腹，以及单或双背部位。为定量渗漏程度，在注射后60分钟将皮内注射部位周围相等大小的(直径1.0至1.5cm)皮肤区域取下并在41℃下置于甲酰胺(1ml)中持续48小时，使染料浸出。读取样本的A

在其中测试所公开化合物对LT-介导的渗漏的效力的实验中，将小鼠静脉注射如上所述的偶氮蓝，并在染料注射后10min通过腹膜内注射系统性引入所述测试化合物。LT在偶氮蓝注射后30min通过皮内注射引入。在另一个实施方案中，待测试的化合物可通过皮内注射局部引入，并且LT在10min后注射入至相同部位。

细胞毒性实验

MC/9肥大细胞可获自ATCC(Manassas,VA)并在补充有1-谷氨酰胺(2mM)、2-巯基乙醇(0.05mM)、大鼠T-STIM(BD Biosciences-Discovery Labware,Bedford,MA)(10％)和胎牛血清(FBS,10％终浓度；Invitrogen-GIBCO BRL,Gaithersburg,MD)的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基中生长。随后将细胞以10

HUVEC渗透性测定

HUVEC单层可有效地培养于24孔板中的Transwell-Clear细胞培养小室(cellculture insert)(6.5mm直径，0.4μm孔径；Corning-Costar,Acton,MA)，形成由腔室(小室内侧)和下腔室(组织培养板孔)组成的两室培养体系。在接种细胞之前，将小室以内皮细胞附着因子涂覆(Sigma,St.Louis,MO)。将含10％补充有铁的小牛血清和1％内皮细胞生长因子(Sigma,St.Louis,MO)的预热CS-C培养基(Sigma,St.Louis,MO)加入孔中，然后放入小室。随后将HUVEC细胞悬液(200μL，5×10

炭疽的联合治疗

增加血管组织的稳定可增加已知的抗微生物剂对抗炭疽感染的效力。因此，所公开的化合物可被评价为用于治疗炭疽的联合疗法。以下描述了可用于测定所公开化合物作为用于治疗炭疽感染的联合疗法一部分的效力的一系列测定法。

LF已被发现可切割促分裂原活化的蛋白激酶激酶(MAPKK)、破坏信号转导并导致巨噬细胞溶胞。因此，除了Miles测定法之外，以下基于细胞和肽切割的测定法可用于确认所公开化合物抑制LT活性效应的潜力。对于以下测定法，MAPKKide可购自List BiologicalLaboratories(Campbell,CA)。氟化肽底物可获自Anaspec(San Jose,CA)。

体内测定法

开始评价炭疽的联合治疗过程前一周，将测试化合物(每种200mg)溶于800μL的DMSO并于-20℃下保存。在临注射前将各化合物在PBS中稀释，得到在2％DMSO中0.5mg/mL的终浓度。测试动物在0天时通过以下方式进行激发，通过腹膜内注射给予每只小鼠在PBS中的2×10

环丙沙星和待测试的化合物可常规地以每只动物200μL体积通过肠胃外注射给药，每天一次持续10天。所有存活动物均在第14天处死。出现濒死的患病动物(即，显示出活力或运动水平严重降低或丧失、对外部刺激无反应或者无力获取可容易地获得的食物或水，伴随有任何以下附加体征：皮毛褶皱、姿势弯腰驼背、不能维持正常的体温、低体温症状、呼吸性窘迫或其他严重虚弱病症)应该在表现出这些症状之日处死。

调节细菌诱导的血管渗漏

致病细菌已知可造成血管渗漏。该诱发的血管渗漏可抑制抗微生物剂和其他药物靶向侵入性微生物的能力。因此，所公开的化合物可单独使用或与其他药物成分结合使用，以通过预防由于细菌感染导致的过量血管渗漏而增强宿主的免疫系统。

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是革兰氏阳性感染性休克的主要病原体并且其与血浆激肽原的消耗有关。所公开化合物对金黄色葡萄球菌诱导的血管渗漏活性的效应可通过测量这些化合物对金黄色葡萄球菌分泌的两种半胱氨酸蛋白酶的活性而测定。蛋白水解活性的staphopain A(ScpA)在豚鼠皮肤中以缓激肽(BK)B

感染性休克的重要病理生理机制是由向血管外空间中的血浆渗漏造成的血容量减少性低血压。已发现ScpA以低达20nM的浓度在注入豚鼠皮肤后5分钟内诱导血管渗漏——所述反应被共存的SspB放大，表明这些蛋白水解酶的血管渗漏诱导可在体内有效地出现(Imamura T.et al.,Induction of vascular leakage through release ofbradykinin and a novel kinin by cysteine proteinases from Staphylococcusaureus(2005)201:10,1669-1676)。

Staphopain也可作用于LK——已发现其血浆摩尔浓度是HK的三倍——它们还比仅从HK产生BK的蛋白水解酶具有更多机会与底物相互作用。总之，这些结果表明由staphopain进行的血管渗漏诱导是在严重金黄色葡萄球菌感染中感染性休克诱导的机制，其提供了一种测定化合物调控血管渗漏的效力的测定法。

血管渗漏测定法

可以使用以下方法评价动物的血管渗漏。将100μL的1％偶氮蓝染料(SigmaAldrich)的盐水溶液注入尾静脉。三十分钟后，将小鼠处死并经右心室灌注盐水以除去血管内的偶氮蓝。将肺切除，在1mL的甲酰胺中于55℃下萃取过夜。偶氮蓝含量测定为所述甲酰胺萃取液的OD

流行性感冒

在第一次世界大战之后的数年间，预计超过5000万人由于世界范围的流行性感冒流行而死亡。近来，高致病性禽流感A(H5N1)病毒在亚洲的传播又造成变为另一次流行性感冒流行的威胁。高致病性(HP)流感菌株被认为比季节性菌株刺激更强的免疫应答，造成严重的血管渗漏和肺水肿以及最终死亡。研究了小鼠免疫细胞在暴露于小鼠适应的流感病毒后的反应，所述流感病毒可模拟季节性流感或HP流感菌株(Aldridge J.R.et al.,(2009).TNF/iNOS-producing dendritic cells are the necessary evil of lethalinfluenza virus infection.Proc Natl Acad Sci USA 106:5306-5311)。

本文所公开的化合物可用作单药物疗法，以通过调节病毒引起的血管渗漏而预防严重的流感，并因此使得身体自身的免疫系统对这些病原体产生更大的抗性。以下测定法可用于确定所公开化合物由于改善血管完整性而抑制病毒严重性的效应。

所公开的测定法可利用病毒斑的抑制、病毒细胞病变效应(CPE)和病毒血凝素。

蛋白水解敏感性测定

可确定所公开的化合物结合血凝素并因而使蛋白质组装不稳定。以下方法可用于确定不稳定的增加并因此增加血凝素对由所公开化合物引起的蛋白水解作用的敏感性。在融合构象下，HA变得对蛋白酶消化更加敏感。该性质可用于验证融合抑制剂是否与HA相互作用(Luo G.et al."Molecular mechanism underlying the action of a novel fusioninhibitor of influenza A virus."J Virol(1997)；71(5):4062-70)。因此，由于控制血管渗漏，所公开化合物可评价其通过增强身体免疫应答而间接影响HA消化的能力。

将纯化的血凝素胞外结构域三聚体与浓度为5μM的所述待测试化合物孵育。在pH7.0和pH 5.0下用未处理的HA对照和用DMSO处理的HA对所述三聚体剂型胰蛋白酶消化，所述DMSO是用于溶解所述测试化合物的溶剂。对于pH 5.0的样本，将HA三聚体用pH 5.0的缓冲液处理15分钟并中和至pH 7.0。将胰蛋白酶(20ng)添加入10μL的样本中并使消化在37℃下进行1小时。HA存在的量是通过使用抗HA(H3)抗血清的蛋白质印迹凝胶电泳进行评价。含有效抑制剂的样本将使得胰蛋白酶的HA消化增加。

此外，联合治疗可提供一种通过提供抗病毒药物与预防由于流感病毒引起的严重血管渗漏的化合物来用于治疗流行性感冒的方法。

抗病毒化合物——例如奥塞米韦(oseltamivir)——可用于对所公开的联合治疗的体内评价，并用于评价所公开化合物的效力。所述药物结合物以单剂量给予感染流感A/NWS/(H1N1)病毒的小鼠。在一些情况下，对动物的感染包括使病毒多次通过肺。一种常规的方法涉及在暴露于病毒之前4小时开始每天给药20mg/kg，每天两次，持续5天。随后将所述动物以区间在10倍至10

对取自第6天的小鼠的血清使用单辐射免疫扩散试剂盒评价a

血管性水肿

购自Charles River,Germany并且体重为250-330g的30只成年雄性斯普拉道来氏(Sprague-Dawley)大鼠用于实验。将动物圈养在标准温度(22±1℃)和控制光照(光照时间为7am-8pm)的环境下，随意摄取食物和水。

将动物按照如下进行分组：

组A：15只大鼠，在中风发作后1小时开始用载体处理(2mL/kg，一日三次，皮下)

组B:15只大鼠，在中风发作后1小时开始用AKB-9778-AS处理(15mg/kg，一日三次，皮下)

tMCAO

暂时性局部脑缺血是依照改良的Koizumi法(Koizumi et al.,Jpn.J.Stroke 8:1-8,1986)在雄性斯普拉道来氏大鼠中通过MCA闭合产生。将所述大鼠用70％N

每天三次皮下给予D91或载体。在闭合开始后1、8、16、23、32、40和47小时进行治疗。给药体积为2ml/kg，载体为无菌盐水。每天测量每只动物的体重。

在24和48小时的MRI：对于血管性水肿和梗死体积的绝对T2和自旋密度。

T2-MRI在缺血后24和48小时在配有Magnex梯度组(最大梯度强度为400mT/m，孔为100mm)的孔径为160mm的水平7T磁铁(Magnex Scientific Ltd.,Oxford,UK)中进行，所述Magnex梯度组与使用用于传输的容积线圈和用于接收的表面相位阵列(Rapid BiomedicalGmbH,Rimpar,Germany)的Varian DirectDrive仪表盘(Varian,Inc.,Palo Alto,CA)接口连接。异氟烷麻醉的(1％，在30/70O

组织生存力和血管性水肿使用绝对T2 MRI测定。多回波多切片序列按以下参数使用；TR＝3s，6个不同的回波时间(12、24、36、48、60、72ms)和4个均值。厚度为1mm的十七(17)个冠状切片是使用30×30mm2的视野和256×128的图像矩阵(零填充至256×256)获得。除了绝对T2之外，同侧和对侧ROI的自旋密度(MRI可见质子的量，血管性水肿的指示物)比率是通过自多个TE数据(T2拟合的截距)外推至TE＝O时的信号强度确定。

为了确定梗死体积，将同样获取的T2-加权图像使用内部编写的基于Matlab的软件分析形态测量值。梗死体积分析是由不知道治疗组的观察者进行。

用于细胞毒性水肿的D

还在24和48小时评价细胞毒性水肿(及其时间过程)，作为使用扩散MRI的对照测量值；用于计算扩散张量示踪值的1/3的数据(其是表观水扩散的不依赖于方向的测量值)是使用扩散加权的Fast Spin-Echo序列获取。使用以下参数：TR＝1.5s，ETL/TEeff＝4/26ms，b值0，1000×10-3s/mm2，NT＝4。图像分辨率、切片厚度和切片定位与以上绝对T2 MRI获取保持相同。获得5个切片，并且这些选自绝对T2图像以最好地在前后方向上对应于损伤中心。

对BBB渗漏的对比增强T1-加权MRI

在术后48小时，应用基于钆的对比增强T1-加权MRI以检测血脑屏障渗漏。在将大鼠放入MRI中之前将股静脉插套管。对比剂以静脉推注方式注射(0.5M Gd-DTPA 0.4ml/kg静脉推注)。在对比剂之前和之后，获取T1-加权的图像，有15min的延迟以使对比剂被适当地摄取。用具有同样图像分辨率和切片定位并具有以下参数的常规T1-加权梯度回波序列进行MRI；TR＝0.16s，TE＝5ms，70度偏移(flip)和NT＝32。产生减影图像(deltaR,post-Gd减pre-Gd)，以高亮显示并定量BBB渗漏。基于Gd的对比剂可影响T2舒张，因此该MRI组分是在MRI期间的快结束时进行。

端点-水肿评价

在48小时MRI之后，将大鼠断头处死。迅速取出大脑，切下同侧和对侧的半球，对组织湿重进行称重(水肿分析)。计算水肿％：[以mg计的同侧半球的湿重/以mg计的对侧半球的湿重]×100。之后，将大脑在干冰上新鲜冷冻，用于可能的PK或生物化学目的。在D91处理的大鼠中缺血性半球中大脑组织湿重被发现明显较低，表明D91在tMCAO之后可减少大脑水肿。

抑制细胞中蛋白酪氨酸磷酸酶β

本文公开了用于抑制细胞中蛋白酪氨酸磷酸酶β(PTP-β)活性的方法，包括使细胞与有效量的一种或多种所公开的化合物接触。所述细胞可在体内、离体或体外接触。

组合物

本文公开了可用于治疗患有癌症的患者的组合物，其中所述患有癌症的患者是以可诱导患者的血管渗漏综合征的一种或多种的抗癌药进行治疗。因此，本文公开了可有效减少由抗癌治疗引起的血管渗漏的组合物，所述组合物包含有效量的一种或多种所公开的化合物。

在另一方面，本文公开了可有效治疗具有医疗病症或疾病状态的人或其他哺乳动物的组合物，其中对于医疗病症或疾病状态的治疗可诱导血管渗漏综合征，所述组合物包含：

a)有效量的一种或多种本文所公开的化合物；和

b)一种或多种药用药物；

其中至少一种所述药用药物可诱导血管渗漏综合征。

在另一个方面，本文公开了包含以下组分的组合物：

a)有效量的一种或多种本文所公开的化合物；和

b)一种或多种化学治疗剂。

本文还公开了可用于控制血管渗漏的组合物，所述组合物包含有效量的一种或多种本文所公开的化合物。本文又公开了可用于治疗患有炎性疾病的患者的组合物，所述炎性疾病的非限制性实例包括脓毒症、狼疮和肠易激病，所述组合物包含有效量的一种或多种本文公开的Tie-2信号放大物。

本文公开了可用于治疗具有由于细菌或病毒感染所引起的血管渗漏的人或其他哺乳动物的组合物，所述组合物包含有效量的一种或多种本文所公开的化合物。

本文公开了包含一种或多种所公开的化合物的组合物，其中所述组合物用于治疗所公开的病症、疾病、损伤、治疗过程、细胞治疗等。

一方面涉及一种包含以下组分的组合物：

a)有效量的一种或多种本文所公开的化合物；和

b)一种或多种可药用成分。

另一方面涉及一种包含以下组分的组合物：

a)有效量的一种或多种本文所公开的化合物；和

b)有效量的一种或多种抗病毒剂或抗细菌剂；

其中所公开的化合物和所述抗病毒成分或抗细菌成分可一起给药或者以任意次序给药。

又一方面涉及一种包含以下组分的组合物：

a)有效量的一种或多种本文所公开的化合物；和

b)有效量的一种或多种可有效对抗炭疽的抗细菌剂；

其中所公开的化合物和所述可有效对抗炭疽的抗细菌成分可一起给药或者以任意次序给药。

又一方面涉及一种包含以下组分的组合物：

a)有效量的一种或多种本文所公开的化合物；和

b)有效量的一种或多种抗病毒剂；

其中所公开化合物和抗病毒剂可一起给药或以任意次序给药。

对于本公开内容的目的，术语“赋形剂”和“载体”在本公开内容的整个说明书中可互换使用，并且所述术语在本文中定义为“用于配制安全有效的药用组合物的成分”。

配方者应理解，赋形剂主要用于在送递安全、稳定且功能性药物时发挥作用，其不仅作为用于送递的整体载体的一部分，而且作为通过容纳活性成分而实现有效吸收的途径。赋形剂可简单且直接作为惰性填充剂而作用，或者本文使用的赋形剂可为pH稳定体系的一部分或为确保所述组分安全送递至胃中的涂层。配方者还可利用这样的事实，即本公开内容的化合物具有改良的细胞潜能、药物代谢动力学性质以及改良的口服生物利用度。

本文使用的术语“有效量”是指“一种或多种PTP-β抑制剂在达到所需结果或治疗结果必需的剂量和时间周期下有效的量”。有效量可随着本领域已知的因素变化，所述因素例如被治疗的人或动物的疾病状态、年龄、性别和体重。尽管本文的实例中描述了具体的给药方案，但本领域技术人员应理解可改变给药方案以获得最佳的治疗响应。例如，可每天给予数个分开的剂量，或者可根据治疗情况的紧迫性所指示的成比例减少所述剂量。此外，本公开内容的组合物可按所需的频率给药，以达到治疗量。

所公开的PTP-β抑制剂也可存在于液体、乳剂或悬浮剂中用于将气溶胶形式的活性治疗剂送递至身体腔内，例如鼻、咽喉或支气管通道。PTP-β抑制剂与这些制剂中的其他复合剂的比例将随剂型的要求变化。

根据预计的给药方式，所述药学组合物可为固体、半固体或液体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、液体、悬浮剂、洗剂、霜剂、凝胶剂等，优选适合用于单次精确剂量给药的单位剂型。如上所述，所述组合物将包括有效量的PTP-β抑制剂与可药用载体，并且另外可包括其他医学剂(medicinal agents)、药物剂(pharmaceutical agents)、载体、助剂、稀释剂等。

对于固体组合物，常规无毒固体载体包括，例如，医药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可作为药物给药的液体组合物可通过例如如下方式制备：将本文所述的活性化合物和任选的药学助剂在赋形剂(例如水、葡萄糖盐水、甘油、乙醇等)中溶解、分散等，从而形成溶液或悬浮液。如果需要，待给药的药学组合物还可包含微量的无毒辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、山梨聚糖单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备所述剂型的实际方法是已知的，或者对本领域技术人员来说是显而易见的；例如参见以上参考的Remington'sPharmaceutical Sciences。

如果采用肠胃外给药，其特征通常是注射。注射剂可以制备为常规形式，作为液体溶液剂或悬浮剂、适合用于在注射之前溶于或悬浮于液体的固体形式，或作为乳剂。用于肠胃外给药的最近修改的方法包括使用缓释或持续释放体系，使得保持恒定剂量水平。参见，例如美国专利3,710,795，其通过引用的方式纳入本文。

试剂盒

还公开了包含送递至人、哺乳动物或细胞的化合物的试剂盒。所述试剂盒可包含这样的组合物的一个或多个包装单位剂量，即该组合物包含待送递至人、哺乳动物或细胞中的一种或多种化合物。单位剂量安瓿或多剂量容器——其中待送递的化合物在使用前包装——可包含熔封容器，所述容器封入一定量的多聚核苷酸或溶液，所述溶液包含适合其药学上有效剂量或多个有效剂量的物质。所述化合物可包装作为无菌制剂，并且熔封容器被设计成保持所述制剂无菌直至使用。

所公开的化合物还可以存在于液体、乳剂或悬浮剂中，用于将气溶胶形式的活性治疗剂送递至身体腔内，例如鼻、咽喉或支气管通道。化合物与这些制剂中的其他复合剂的比例将随剂型的要求变化。

根据预计的给药方式，所述药学组合物可为固体、半固体或液体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、液体、悬浮剂、洗剂、霜剂、凝胶剂等，优选适合用于单次精确剂量给药的单位剂型。如上所述，所述组合物将包括有效量的所述化合物与可药用载体，并且另外可包括其他医学剂、药物剂、载体、助剂、稀释剂等。

对于固体组合物，常规无毒固体载体包括，例如，医药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可作为药物给药的液体组合物可通过例如如下方式制备：将本文所述的活性化合物和任选的药学助剂在赋形剂(例如水、葡萄糖盐水、甘油、乙醇等)中溶解、分散等，从而形成溶液或悬浮液。如果需要，待给药的药学组合物还可包含微量的无毒辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、山梨聚糖单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备所述剂型的实际方法是已知的，或者对本领域技术人员来说是显而易见的；例如参见以上参考的Remington'sPharmaceutical Sciences。

如果采用肠胃外给药，其特征通常是注射。注射剂可以制备为常规形式，作为液体溶液剂或悬浮剂、适合用于在注射之前溶于或悬浮于液体的固体形式，或作为乳剂。用于肠胃外给药的最近修改的方法包括使用缓释或持续释放体系，使得保持恒定剂量水平。参见，例如美国专利3,710,795，其通过引用的方式纳入本文。

当所述化合物被送递至人之外的哺乳动物中时，所述哺乳动物可为非人类灵长类、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。术语人和哺乳动物不表示特定年龄或性别。因此，成年和新生受试者，以及胎儿(无论是雄性或雌性)均意欲被涵盖在内。患者、受试者、人或哺乳动物是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人和兽医受试者。

尽管已举例说明并描述了本公开内容的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说明显的是，可在不背离本公开内容的主旨和范围的情况下做出多种其他变化和修改。因此，所附的权利要求书中意欲包括在本公开内容范围内的所有这些变化和修改。