7-氮杂双环2.2.1庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法

摘要

本发明属于药物化合物技术领域，提供了7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法。本发明以(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷和甲醛水溶液为原料，在10％钯碳、氢气下进行甲基化反应，提高了7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的反应收率。进一步地，本发明的后处理操作简单，环保压力小，得到了高纯度的目标物质。实施例数据表明：(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑甲基‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷的收率为94～95％，纯度为98.646～99.145％。

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物技术领域，尤其涉及7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法。

背景技术

(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物(简称7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物)为1.1类创新药。该产品的药代动力学、药理学、毒理学数据充分，已经在美国完成了I期临床研究、IIa期临床研究，是值得开发的一种有望用于哮喘的新药。

在7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的中间体化合物((1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷)的制备过程中，需要对氨基进行甲基化，比如，公开号为CN104744480A的专利以(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法。本发明提供的制备方法反应收率高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法，包括以下步骤：

将(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、甲醛水溶液和醇类溶剂混合，在10％钯碳和氢气氛围下，进行甲基化反应，得到所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体；

所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体为(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷。

优选地，所述甲醛水溶液的浓度为37wt％；所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和甲醛水溶液的质量比为1：1～2。

优选地，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和10％钯碳的质量比为1：0.1～0.3。

优选地，所述醇类溶剂为小分子醇溶剂；所述小分子醇溶剂包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。

优选地，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和醇类溶剂的用量比为1g：10～20mL。

优选地，所述甲基化反应的条件包括：氢气的压力为0.1～0.1002MPa，温度为20～30℃，保温时间为10～20h。

优选地，所述甲基化反应在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速为1～80rpm。

优选地，所述甲基化反应后，还包括后处理；所述后处理包括：将甲基化反应料液过滤，所得滤渣进行洗涤，收集洗涤液；将所述洗涤液进行减压蒸馏。

优选地，所述洗涤的试剂包括醇类溶剂，所述洗涤的次数为2～4次；每次洗涤时，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和洗涤的试剂的用量比为1g：2～4mL。

优选地，所述减压蒸馏的温度为40～50℃，真空度为≤-0.07MPa。

本发明提供了7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法，包括以下步骤：将(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、甲醛水溶液和醇类溶剂混合，在10％钯碳和氢气氛围下，进行甲基化反应，得到所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体；所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体为(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷。本发明的制备方法以(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和甲醛水溶液为原料，以10％钯碳为催化剂，在氢气的氛围进行甲基化反应，提高了最终7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体((1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷)的反应收率。实施例的数据表明：(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的收率为94～95％。

进一步地，本发明的后处理操作简单，环保压力小；且能够得到高纯度的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷。实施例的数据表明：(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的纯度为98.646～99.145％。

附图说明

图1为实施例1所得(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的红外谱图；

图2为实施例1所得(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的质谱图；

图3为实施例1所得(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的NMR-C谱图；

图4为实施例1所得(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的NMR-H谱图；

图5为实施例1所得(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的HPLC谱图；

图6为实施例2所得(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的HPLC谱图；

图7为实施例3所得(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的HPLC谱图。

具体实施方式

本发明提供了7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法，包括以下步骤：

将(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、甲醛水溶液和醇类溶剂混合，在10％钯碳和氢气氛围下，进行甲基化反应，得到所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体；

所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体为(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷。

在本发明中，如无特殊说明，本发明所用原料均优选为市售产品。

在本发明中，所述甲醛水溶液的浓度优选为37wt％。在本发明中，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和甲醛水溶液的质量比优选为1：1～2，进一步优选为1：1.2～1.8，更优选为1：1.4～1.6。

在本发明中，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和10％钯碳的质量比优选为1：0.1～0.3，进一步优选为1：0.15～0.25，更优选为1：0.20。

在本发明中，所述醇类溶剂优选为小分子醇溶剂。在本发明中，所述小分子醇溶剂优选包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选为甲醇。在本发明中，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和醇类溶剂的用量比优选为1g：10～20mL，进一步优选为1g：12～18mL，更优选为1g：14～16mL。

在本发明中，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、甲醛水溶液和醇类溶剂混合，在10％钯碳和氢气氛围下，进行甲基化反应优选包括：依次加入醇类溶剂、(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、10％钯碳和甲醛水溶液，依次进行氮气置换和氢气置换，进行甲基化反应。在本发明中，所述氮气置换的次数优选为3次；所述氢气置换的次数优选为3次。

在本发明中，所述甲基化反应的条件包括：氢气的压力优选为0.1～0.1002MPa，进一步优选为0.1001MPa；温度优选为20～30℃，进一步优选为24～27℃；保温时间优选为10～20h，进一步优选为12～18h，更优选为14～16h。在本发明中，所述甲基化反应优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为1～80rpm，进一步优选为50～70rpm。

所述甲基化反应后，本发明优选还包括后处理。在本发明中，所述后处理优选包括：

将甲基化反应料液过滤，所得滤渣进行洗涤，收集洗涤液；将所述洗涤液进行减压蒸馏。

在本发明中，所述洗涤的试剂优选包括醇类溶剂，所述醇类溶剂优选为小分子醇溶剂；所述小分子醇溶剂优选包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选为甲醇。在本发明中，所述洗涤的次数优选为2～4次，进一步优选为3次。在本发明中，每次洗涤时，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和洗涤的试剂的用量比优选为1g：2～4mL，进一步优选为1g：2.5～3.5mL，更优选为1g：3mL。在本发明中，所述减压蒸馏的温度优选为40～50℃，进一步优选为45℃；真空度优选为≤-0.07MPa，进一步优选为≤-0.08MPa。

在本发明中，所述甲基化反应的过程如式1所示：

下面结合实施例对本发明提供的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体((1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷)的制备方法：

a、1000mL单层玻璃反应釜中，加入180mL甲醇，18g(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，2.0g 10％钯碳，37wt％甲醛水溶液25.5g，N

b、将反应料液过滤，滤饼用40mL甲醇洗三次，收集洗涤液，于40～45℃、真空度≤-0.07MPa的条件下，对洗涤液进行减压蒸馏至无液体流出后，得到(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷17.8g，收率为95％，纯度为99.145％。

实施例2

一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体((1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷)的制备方法：

a、1000mL单层玻璃反应釜中，加入270mL乙醇，18g(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，3.06g 10％钯碳，37wt％甲醛水溶液28g，N

b、将反应料液过滤，滤饼用40mL乙醇洗三次，收集洗涤液，于40～45℃、真空度-0.07MPa的条件下，对洗涤液进行减压蒸馏至无液体流出后，得到(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷17.6g，收率为94％，纯度为99.018％。

实施例3

一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体((1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷)的制备方法：

a、1000mL单层玻璃反应釜中，加入360mL乙醇，18g(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，3.0g 10％钯碳，37wt％甲醛水溶液30g，N

b、将反应料液过滤，滤饼用40mL乙醇洗三次，收集洗涤液，于40～45℃、真空度-0.07MPa的条件下，对洗涤液进行减压蒸馏至无液体流出后，得到(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷17.6g，收率为95％，纯度为98.646％。

图1为实施例1所得(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的红外谱图，从图1可以看出：主要红外振动官能团与本品结构相符。

图2为实施例1所得(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的质谱图，从图2可以看出：分子离子峰330.2和产品分子量329.43(M+1)相符。

图3为实施例1所得(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的NMR-C谱图，从图3可以看出：本品C原子个数、核磁位移与目标一致。

图4为实施例1所得(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的NMR-H谱图，从图4可以看出：本品H原子个数、核磁位移与目标一致。

图5为实施例1所得(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的HPLC谱图，具体峰谱信息如表1所示；从图5和表1可以看出：分离度大于2.0，产品纯度为99.145％。

表1具体峰谱信息

图6为实施例2所得(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的HPLC谱图，具体峰谱信息如表2所示；从图6和表2可以看出：分离度大于2.0，产品纯度为99.018％。

表2具体峰谱信息

图7为实施例3所得(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的HPLC谱图，具体峰谱信息如表3所示；从图7和表3可以看出：分离度大于2.0，产品纯度为98.646％。

表3具体峰谱信息

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。