预防和/或治疗化学诱导的周围神经病变及症状的螺旋藻水性液体提取物及其组合物和用途

摘要

一种用于治疗和/或预防由抗癌化合物诱导的不良副作用的组合物，所述组合物包含水性液体提取物，所述水性液体提取物包含藻蓝蛋白。本发明还涉及这种包含藻蓝蛋白和任选的螺旋藻多糖的水性液体提取物用于治疗和/或预防由抗癌化合物诱导的不良副作用的用途。实际上，藻蓝蛋白由于其抗氧化作用，可减少抗癌化合物诱导的不合期望的副作用。

说明书

技术领域

本发明的领域是治疗和/或预防由抗癌治疗性治疗，特别是化疗引起的不合期望的副作用的领域。

更特别地，本发明涉及治疗和/或预防由施用抗癌化合物诱导的不合期望的副作用，特别是预防和/或治疗由化疗诱导的周围神经病变或化疗诱导的神经病变。

更具体地，本发明涉及从蓝藻或螺旋藻获得的含有藻蓝蛋白和任选的螺旋藻多糖的水性液体提取物用于预防和/或治疗化疗诱导的周围神经病变的用途；包含所述水性液体提取物的用于预防和/或治疗由抗癌治疗性治疗诱导的不合期望的副作用，特别是化疗诱导的周围神经病变的组合物。

背景技术

化疗是目前癌症治疗中最常用的方法。其可单独使用或与其他治疗方法(手术、放射疗法、靶向疗法等)组合使用。

化疗是这样一种涉及施用药物的治疗方法，所述药物通过破坏癌细胞或阻止癌细胞繁殖来作用于癌细胞。然而，这些药物也作用于体内快速生长的其他细胞，并且这就解释了化疗的非所需副作用。

事实上，副作用与抗癌药物对快速增殖的细胞，即癌细胞以及骨髓、毛发、皮肤等细胞的作用有关。化学疗法的副作用很常见，并且其强度因所用药物、剂量、施用方法和个体而异。

“副作用”是指由药物或护理的不良反应，所述药物或护理通过治疗诱导或可能诱导不良反应(例如不适、过敏、严重并发症，包括死亡)。这种副作用可能立即发作或延迟发作。

最常见的副作用是血细胞计数变化(某些白细胞、红细胞和血小板减少)、消化问题(恶心、呕吐、腹泻、便秘)、脱发、疲劳、麻木或刺痛感。也可能有其他副作用，例如肾脏、心脏或肝脏问题。例如，已知铂盐(顺铂、卡铂和奥沙利铂)和紫杉烷类(紫杉醇和多烯紫杉醇)具有神经毒性，引起患者神经病变的发展。已知蒽环类抗生素(表柔比星(epirubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、伊达比星(idarubicin)、佐柔比星(zorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、多柔比星(doxorubicin))促进脂质过氧化，并且具有心脏毒性。

化疗诱导的神经病变是最严重的副作用之一。化学诱导的神经病变是指因施用或暴露于神经毒性化合物引起的神经病变，其中化合物可以是：

-或者是药物化合物，特别是呈现神经毒性的抗癌化合物；

-或者是非药物化合物，如醇、有机磷酸酯类、重金属(Pb、As、Hg、Tl)、真菌或细菌毒素类、某些溶剂，如甲苯，等。

这种类型的神经病变的特征在于主要是感觉性的发作，持续的感觉异常和化疗过程之间的麻木感，以及自发性疼痛。在最严重的情况下，患者发生感觉性共济失调，伴随着浅表敏感性丧失和深度敏感性丧失，影响日常生活中的最小动作。

神经性疼痛，如异常性疼痛、感觉过敏、感觉迟钝和共济失调，是神经病变的症状，定义为继发于影响体感系统的损伤或病症的疼痛。它继发于周围性神经损害(传入神经纤维)或中枢神经损害(涉及疼痛信息传递和/或调节的神经中枢，例如丘脑中的神经中枢)。

神经性疼痛的病因是多种多样的。它们可由如事故、外科手术、截肢(幻肢)中的物理损伤引起。它们也可能是化学诱导的，如酗酒、金属中毒(例如砷或铊)、暴露于环境化学试剂(例如有机磷酸盐)、药物、真菌或细菌毒素之后的情况。它们也可能由获得性或遗传性疾病引起(例如淀粉样变性、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、HIV感染、细菌感染、带状疱疹、疱疹、糖尿病、自身免疫性疾病和/或法布里病(Fabry disease))。

关于由化疗，如铂盐诱导的神经病变(特别是神经性疼痛和相关的敏感性疾病)，似乎它与治疗的持续时间和施用的剂量直接相关。

为了限制这些不合期望的副作用，通常会进行剂量调整，即减少施用剂量、间隔治疗或甚至中断治疗。这种剂量调整会损害患者病情缓解和生存的可能性。例如，用于限制甚至消除由铂盐治疗诱导的神经病变症状就是这种情况。

藻蓝蛋白或C-藻蓝蛋白是藻胆蛋白家族的一种蛋白质，其特征在于其抗氧化活性(“C-藻蓝蛋白通过抑制氧化应激来防止顺铂诱导的肾毒性(C-Phycocyanin preventscisplatin-induced nephrotoxicity through inhibition of oxidative stress)”，Fernandez-Rojas B.等人，《食物与机能(Food Functio)》5:480-490(2014))和浓蓝色的颜色(由于620nm处的特征吸收峰)。藻蓝蛋白是原核微藻或蓝藻(通常称为螺旋藻，由于其高蛋白质含量而用作膳食补充剂)的主要色素之一。

实际上，藻蓝蛋白用于食品工业、化妆品、生物技术和医疗实践。它的一些营养特性是抗氧化、抗炎、抗肿瘤和抗糖尿病。实际上，它的抗氧化活性涉及对肝脏损害、神经元损害和肾脏损害的保护作用。特别地，已经显示藻蓝蛋白具有多种营养特性，例如肾脏保护作用(针对草酸盐和顺铂)(“C-藻蓝蛋白对草酸盐介导的肾细胞损伤的有益作用(Salubriouseffect of C-phycocyanin against oxalate-mediated renal cell injury)”，Farooq S等人，《临床化学学报(Clin Chim Acta)》348:199-205(2004)；“C-藻蓝蛋白减弱顺铂诱导的小鼠肾毒性(C-Phycocyanin attenuates cisplatin-induced nephrotoxicity inmice)”，Lim BJ等人，《肾衰竭(Ren Fail)》34:892-900(2012))、抗炎作用(“藻蓝蛋白在一些炎症动物模型中的抗炎活性的进一步研究(Further studies on anti-inflammatoryactivity of phycocyanin in some animal models of inflammation)”，Romay C等人，《炎症研究(Inflamm Res)》47:334-338(1998))以及肝脏保护作用(针对四氯化碳)(“C-藻蓝蛋白在体外和体内对四氯化碳诱导的肝细胞损伤的保护作用(Protective effect ofC-Phycocyanin against carbon tetrachloride-induced hepatocyte damage in vitroand in vivo)”Ou Y等人，《化学-生物相互作用(Chem Biol Interact)》185:94-100,(2010))。

还显示藻蓝蛋白对顺铂等抗癌化合物的某些副作用具有保护作用。特别地，当以22-30mg/kg体重的剂量施用时，已经证明藻蓝蛋白对顺铂诱导的肾线粒体功能障碍具有保护作用(“C-藻蓝蛋白可预防顺铂诱导的线粒体功能障碍和氧化应激(C-Phycocyaninprevents cisplatin-induced mitochondrial dysfunction and oxidative stress)”，Fernandez-Rojas B.等人，《分子与细胞生物化学(Mol Cell Biochem)》(2015))。

最后，当以5-30mg/kg体重的剂量施用时，已经显示藻蓝蛋白在防止氧化应激和降低顺铂诱导的肾毒性中抗氧化酶活性方面发挥作用。

因此，该数据表明，人类食用藻蓝蛋白可能有助于预防和/或治疗与由涉及顺铂的化疗治疗引起的氧化应激相关的肾脏疾病。(“C-藻蓝蛋白通过抑制氧化应激来预防顺铂诱导的肾毒性(C-Phycocyanin prevents cisplatin-induced nephrotoxicity throughinhibition of oxidative stress)”Berenice Fernandez-Rojas等人，《食物与机能(FoodFunctio)》，2014)。

直到现在，减少化疗相关副作用的治疗一直针对单独的副作用(例如恶心、呕吐、脱发等)，而不一定能够以有效且有针对性的方式在更上游起作用以治疗它们的共同原因(例如诱导氧化应激导致健康细胞的细胞死亡)。

藻蓝蛋白由于其抗氧化活性，可以减少与抗癌化合物如顺铂相关的一些副作用。然而，对于约70kg的成人，仅在350-900mg的非常高的剂量下观察到藻蓝蛋白的保护作用，这在成本和工业规模的生产方面受到限制，而且对患者的治疗(例如高剂量)产生影响。

发明内容

发明目的

本发明的目的之一是克服现有技术的这些缺点，并提出适应简单剂量的治疗替代方案。

更具体地，在至少一个实施方案中，本发明的目的是提供用于预防和/或消除或至少进一步减少由抗癌化合物诱导的不合期望的副作用的组合物。

特别地，在至少一个实施方案中，本发明的目的是提供用于预防和/或消除或至少减少由施用抗癌化合物，特别是选自铂盐的抗癌化合物诱导的周围神经病变的组合物。

在至少一个实施方案中，本发明的另一目的是提供用于预防和/或消除或至少进一步减少由抗癌化合物诱导的不合期望的副作用的藻蓝蛋白剂量比现有技术更低的组合物。

发明公开

通过使用用于治疗和/或预防化疗诱导的周围神经病变及其由抗癌化合物诱导的症状的组合物来实现这些目的和将在下文出现的其他目的，该组合物包含水性液体提取物，该水性液体提取物包含藻蓝蛋白。

实际上，藻蓝蛋白由于其抗氧化作用，可减少抗癌化合物诱导的不合期望的副作用。

根据第一特定特征，水性提取物还包含螺旋藻多糖。

有利地，螺旋藻多糖增强藻蓝蛋白的作用，使得本发明的水性液体提取物在治疗和/或预防由抗癌化合物诱导的副作用，特别是化疗诱导的周围神经病变及其症状中特别有效。

实际上，发明人意外地认识到这样的事实，即包含蓝藻的水性液体提取物(也称为

在下文中，术语“

显著降低这种与癌症治疗相关的不合期望的副作用的一个积极结果是，使接受癌症治疗，如化疗(联合或不联合放疗)的患者可以经受治疗所需的所有周期。

此外，由于

此外，即使在严重的消化紊乱(恶心、呕吐、腹痛、腹泻等)的情况下，所有患者都很好地接受

发明人提出，

通AlgoSource公司和Biofortis Mérieux NutriSciences公司进行的“Spirox”研究(“评估螺旋藻对代谢综合征受试者的oxLDL和脂质代谢的抗氧化功效的研究(SPIROX)”，2016)，显着地证明了

实际上，除了抗癌治疗，如化疗之外，服用

这些不合期望的副作用属于以下的组：免疫系统病症、肾脏病症、肝脏病症、心脏病症和化学诱导的周围神经病变及其症状，或它们的组合。

在一个实例中，

特别地，根据本发明的特征，不合期望的副作用选自化疗诱导的周围神经病变及其症状。

根据另一特征，抗癌化合物属于包含以下的组：铂盐、紫杉烷、蒽环类。

有利地，

类似地，已经观察到对脑的保护作用，主要在用紫杉烷类，如紫杉醇和多烯紫杉醇的肿瘤治疗期间。

在基于蒽环类抗生素的肿瘤治疗(例如表柔比星)期间也观察到对心脏的保护作用。

更特别地，抗癌化合物选自铂盐；优选选自包含以下的组：顺铂、卡铂、奥沙利铂，以及它们的混合物。

有利地，根据本发明的组合物使得可以降低基于铂盐的化疗，更具体地涉及奥沙利铂的化疗的不合期望的副作用。

根据本发明的另一特征，水性液体提取物包含20mg至150mg，优选50mg至120mg，非常优选100mg的藻蓝蛋白。

优选地，水性液体提取物还包含5mg至25mg，非常优选20mg的螺旋藻多糖。

根据另一特征，组合物仅包含水性液体提取物，并且优选以液体形式口服施用。

有利地，根据本发明的组合物是口服施用的，这允许其被患者良好耐受并且易于施用。此外，该组合物被用作不需要医疗帮助的食品补充剂。

优选地，仅包含水性液体提取物的组合物以20mg/天至150mg/天，优选50mg/天至150mg/天，非常优选100mg/天的剂量施用。

因此，根据本发明的组合物使得可以获得减少由抗癌化合物诱导的副作用，特别是由铂盐诱导的周围神经病变的效果，其中藻蓝蛋白的剂量比现有技术中描述的那些低至少6至18倍。

有利地，测试几种水平的

特别地，本发明人已经证明，浓度剂量比20mg/天和50mg/天的值高2至5倍的

本发明还涉及从蓝藻获得的含有藻蓝蛋白和任选的螺旋藻多糖的水性液体提取物用于治疗和/或预防化疗诱导的周围神经病变及其由抗癌化合物诱导的症状的用途。

优选地，抗癌化合物属于包含以下的组：铂盐、紫杉烷、蒽环类，特别地，抗癌化合物选自铂盐；优选选自包含以下的组：顺铂、卡铂、奥沙利铂及它们的混合物。

具体实施方式

本发明的一般原理基于施用包含从蓝藻获得的水性液体提取物的组合物，水性提取物包含藻蓝蛋白和任选的螺旋藻多糖，用于治疗和/或预防由抗癌化合物诱导的不合期望的副作用，特别是预防和/或治疗化疗诱导的周围神经病变及其相关症状，如神经性疼痛。

本发明更具体地涉及仅包含水性提取物的用于治疗和/或预防由铂盐疗法，如奥沙利铂诱导的周围神经病变的组合物。

特别地，蓝藻或螺旋藻的水性液体提取物包含藻蓝蛋白和非常优选的螺旋藻多糖，并且由AlgoSource公司以名称

该水性液体提取物从蓝藻或微藻获得。特别地，从选自螺旋藻(Arthrospiraplatensis)、水华束丝藻(Aphanizomenon flos-aquae)和软席藻(Phormidium molle)的蓝藻获得

应当理解，“多糖”(有时称为聚糖、多糖苷、聚多糖或复合碳水化合物)是碳水化合物家族的聚合物，由若干个通过糖苷键连接在一起的单糖组成。

在本发明的一个实施方案中，水性液体提取物包含20mg至150mg，优选50mg至120mg，非常优选100mg的藻蓝蛋白。优选地，水性液体提取物还包含5mg至25mg，非常优选20mg的螺旋藻多糖。

特别地，在其特别关注的方面之一中，本发明包括在施用抗癌化合物，特别是选自铂盐、紫杉烷、蒽环类或它们的混合物的抗癌化合物的上游和/或平行施用包含

铂盐，如奥沙利铂、卡铂和顺铂目前用于治疗某些形式的癌症。取决于分子，它们都呈现或多或少重要的神经毒性，奥沙利铂是铂盐中最具神经毒性的。这种神经毒性表现为出现神经性疼痛中的症状，例如灼热、刺痛、麻木、异常性疼痛、感觉异常，这些症状在治疗停止后仍会持续很长时间。这种神经毒性在患者每次服用奥沙利铂后都会急剧发生，并随着患者接受一定剂量的铂盐(顺铂、卡铂和奥沙利铂)而变为慢性。

在优选的实施方案中，在施用抗癌化合物之前，特别是在施用铂盐，如奥沙利铂之前施用

有利地，为了使抗癌治疗发挥作用，不在施用抗癌化合物，特别是铂盐的当天施用

在抗癌化合物(包括铂盐)施用后两至三天恢复

本发明人观察到，在抗癌治疗(包括铂盐注射)开始之前施用一定剂量的

在施用

在施用

在施用的其他实例中，

事实上，摄入2个安瓿/天，即约20mg/天的藻蓝蛋白和3mg/天的螺旋藻多糖，已经观察到效果，但在某些患者中效果有限。

在人类中，在化疗治疗期间，特别是用铂盐，更特别是奥沙利铂治疗期间，5至6个安瓿/天的剂量(即50mg至60mg/天的藻蓝蛋白和7.5mg/天至9mg/天的螺旋藻多糖)比2个安瓿/天的剂量(即20mg/天的藻蓝蛋白和3mg/天)的效果要好得多。

对于如猫、狗、仓鼠、稀有宠物等的宠物，每公斤体重0.1ml的

因此，

有利地，每天10个安瓿的剂量，即每天服用浓度为100mg藻蓝蛋白和15mg多糖的

特别地，发明人已经证明，每天服用浓度为100mg藻蓝蛋白和15mg多糖的

[表1]

因此，

根据对动物模型的最新研究，从毒性观点来看，

因此，

此外，服用

因此，患者更好地尊重其治疗方案，这有助于增强其有效性，同时受益于在以下方面改善其健康：饮食、睡眠、身体活动、应激抗性。

[表2]

有利地，