神经氨酸酶抑制剂类化合物、其药物组合物及其用途

摘要

本发明属于药物领域，具体涉及式(I)所示的神经氨酸酶抑制剂类化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物及其药物组合物在制备治疗和/或预防病毒性疾病或抑制神经氨酸酶活性的药物中的用途。本发明提供的化合物在体内可缓慢、持续、稳定地释放并达到长效目的。

说明书

发明领域

本发明属于药物领域，具体涉及一类新的神经氨酸酶(尤其是流感神经氨酸酶)抑制剂类化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物及其药物组合物在制备治疗和/或预防病毒性疾病或抑制神经氨酸酶活性的药物中的用途。更具体地说，本发明所述化合物可很好地抑制流感神经氨酸酶活性，并用于预防和/或治疗流感病毒引起的疾病。

发明背景

流行性感冒(Influenza，简称流感)是一种由流行性感冒病毒(Influenza virus，简称流感病毒)引起的常见呼吸道传染病。据统计，流感病毒每年会造成全球300～500万例严重病例和25～50万例死亡病例(Thompson MG,et al.(2018)Nat Commun,9(1):2407)。2018年，世界卫生组织(World health organization，WHO)将流感列为全球公共卫生十大威胁之首(Shao W,et al.(2017)Int J Mol Sci,18(8):E1650)。目前，国际上预防与治疗流感的主要措施有疫苗接种和药物治疗，疫苗研究滞后，使用受限，抗流感药物使用方便、见效快，因此抗病毒药物在防治流感方面发挥了重要作用。临床上主要有两种抗流感病毒药物，即M2离子通道阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂(Neuraminidase inhibitors，NAIs)；但M2离子通道阻滞剂只对甲型流感病毒有效，且药物不良反应大，大部分流感病毒对其耐药且耐药株产生迅速(Kumar B,et al.(2018)Arch Virol,163(4):831-844)，故WHO建议M2离子通道阻滞剂耐药性监测不再为各国流感中心监测的主要任务，临床上也建议不再使用该类药物防治流感(Trebbien R,et al.(2017)Euro Surveill,22(3):30445)。相比之下，NAIs对甲型和乙型流感均有效(Mitchell SL,et al.(2018)J Med Microbiol,67(3):358-363,Karthick V,Ramanathan K.(2014)Cell Biochem Biophys,68(2):291-299)，在卫生部颁发的《人禽流感诊疗方案(2005版)》中(杨红茹，等(2008)中国公共卫生，24(9)：1147-1149)，奥司他韦被列为抗流感病毒治疗的首选药物和WHO推荐的人禽流感预防和治疗的储备药物。

流感病毒是隶属于正黏病毒科(Orthomyxoviridae)的包膜病毒(Liu G,et al.(2018)Nat Commun,9(1):3199)，主要分为甲型(A)、乙型(B)和丙型(C)3种类型；其中，甲型流感病毒(Influenza Aviruses，IAVs)抗原变异频繁，传染性强，常引起暴发流行；乙型流感病毒(Influenza B viruses，IBVs)和丙型流感病毒(Influenza C viruses，ICVs)抗原性非常稳定(Zhai SL,et al.(2017)Emerg Infect Dis,23(8):1392-1396)。人类主要感染甲型和乙型流感病毒，甲型和乙型流感病毒的遗传物质由8个独立的单股负链RNA组成，分别编码17种和11种蛋白质(Nturibi E,et al.(2017)J Virol,91(19):e01179-17)，其中NA是病毒包膜上的一种四聚体蛋白，在新病毒颗粒脱离宿主细胞的过程中，病毒颗粒通过唾液酸粘附于宿主细胞表面，NA能够催化唾液酸水解，协助病毒脱离宿主细胞，促进子代病毒释放(Medina RA,Garcia-Sastre A.(2011)Nat Rev Microbiol,9(8):590-603)，在流感病毒的复制和传播中起到了关键作用，继而成为各类NAIs的作用靶点。

NAIs是继M2离子通道阻滞剂之后的一类全新作用机制的抗流感药物。NAIs通过与NA的特异性结构域结合，阻断其活性位点并降低NA水解细胞表面唾液酸的水解酶活性，从而抑制病毒释放与细胞间传播，发挥抗病毒作用(Kim HO,et al.(2017)Small,13(32))。相较于M2离子通道阻滞剂，NAIs的应用更为广泛，已成为目前临床上最主要的抗流感病毒药物。NAIs主要有4种：奥司他韦(Oseltamivir，商品名为达菲)、扎那米韦(Zanamivir)、和帕拉米韦(Paramivir)。扎那米韦是首先被研制出的抗流感病毒NAIs。研究者将一种NA抑制物2，3-脱氢2-脱氧N-乙酰神经氨酸(DANA)的C4-羟基用C4-胍基取代，使DANA与NA的结合力增强，更有效抑制NA活性，从而研制出扎那米韦。该药于1999年7月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗甲型和乙型流感病毒引起的流感(Kumar B,et al.(2018)ArchVirol,163(4):831-844)。扎那米韦在体内代谢迅速，口服给药时生物利用率仅为2％～3％，因此被用于吸入给药。奥司他韦的研制基于扎那米韦，其DANA结构中的C4和甘油侧链分别被氨基和疏水性戊醚侧链代替。奥司他韦片剂是第一个口服的高活性NAIs，可通过肝酯酶转化为活性化合物奥司他韦羧酸盐，将药物生物利用度提高到80％，于1999年10月在美国批准上市后广泛应用于临床。帕拉米韦只能静脉注射，当患者对奥司他韦耐药且不能吸入给药时可考虑使用此药。

具有NA抑制活性的分子大多半衰期短、口服利用率低而难以被开发成药。少部分如奥司他韦通过前药技术开发成口服利用度高的抗流感药物，但奥司他韦也依然是一日两次的使用剂量。本发明研究发现，通过利用脂肪侧链来修饰本发明提供的环己烯类化合物，可使本发明化合物在体内缓慢、持续、稳定地释放有效药物从而达到长效目的。本发明研究还发现，本发明化合物可通过调节脂肪侧链的长度来达到不同作用时间长度和给药途径。与接种流感疫苗方式相比，由于NAIs对多种流感病毒株均有抑制效果，作为预防性给药无需预测下一季度流感病毒的类型，且没有流感病毒株预测不准和疫苗接种后免疫不成功的顾虑。

本发明的流感神经氨酸酶抑制剂具有优越的抗病毒活性，对甲型和乙型流感病毒感染等有很好的疗效，其可制成吸入型或注射型长效制剂，进而在体内缓慢、持续、稳定地释放而达到长效目的。本发明化合物还具有优异的药效、药代性质和毒理性质，具备较佳的临床应用前景。

发明内容

术语定义

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在所附权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子、子类，以及本发明所包含的一类化合物。

应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。“任选地”除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

术语“任选地被……取代”，可以与术语“未取代或被……取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基所取代，本发明所述的取代基包括，但不限于H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-N

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C

本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至22个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-22个碳原子，即C

烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH

术语“烯基”表示含有2-22个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp

术语“炔基”表示含有2-22个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键。在一实施方案中，炔基基团包含2-22个碳原子，即C

术语“亚烷基”是指二价烷基，其中烷基如本发明所定义。

术语“杂烷基”表示烷基链中可以插入一个或多个杂原子，其中烷基基团和杂原子具有如本发明所述的定义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有1-10个碳原子。在一些实施方案，杂烷基基团含有1-8个碳原子。在一些实施方案，杂烷基基团含有1-6个碳原子。在一些实施方案，杂烷基基团含有1-4个碳原子。在一些实施方案，杂烷基基团含有1-3个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，CH

术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的定义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基(-CF

术语“羟基烷基”或“羟基取代的烷基”和“羟基烷氧基”或“羟基取代的烷氧基”分别表示烷基或烷氧基基团，视情况而定，被一个或多个羟基基团所取代，其中，“羟基烷基”与“羟烷基”可以交换使用，这样的实例包含，但并不限于，羟甲基(-CH

术语“氰基烷基”包括被一个或多个氰基所取代的C

术语“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。在一些实施方案，烷基氨基是一个或两个C

术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C

术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。双环环烷基包含螺双环烷基、稠合双环烷基和桥双环烷基。在一些实施方案，环烷基包含3-12个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-7个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子；还在一些实施方案，环烷基为C

术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，除非另有说明，是指包含至少一个非芳香环的一价单环非芳香环体系和/或多环体系；其中所述非芳香单环原子中的一个或多个(在某些实施方案，1、2、3或4个)是独立地选自O、S(O)

在一实施方案中，杂环基为3-8个原子组成的杂环基，是指包含3-8个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，3-8个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH

在一实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的杂环基，是指包含3-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，3-6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH

在另一实施方案中，杂环基为5-6个原子组成的杂环基，是指包含5-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，5-6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH

术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C

本发明化合物的描述

本发明公开了一类新颖的环己烯类化合物，可作为神经氨酸酶抑制剂，特别是可作为流感神经氨酸酶抑制剂。本发明化合物可制成具有长效属性的药物，如制成吸入剂或注射剂，进而在体内缓慢、持续、稳定地释放而达到长效目的。此类药物具有低水溶性的特点，可在体内缓慢、持续、稳定地释放有效药物。因此，本发明化合物具有非常好的开发前景。

一方面，本发明涉及一种化合物，其具有式(I)所示结构：

或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐；

其中，

X是O、或-N(R

Y是-C(＝O)O-R

Y

各R

R

R

R

R

R

R

R

各R

在一些实施方案，R

在一些实施方案，本发明涉及式(II)所示化合物：

或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐；

其中，R

在一些实施方案，本发明涉及式(III)所示化合物：

或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐；

其中，R

在一些实施方案，其中，R

在一些实施方案，其中，R

在一些实施方案，其中，R

在一些实施方案，其中，R

在一些实施方案，其中，R

在一些实施方案，其中，R

在一些实施方案，其中，R

在一些实施方案，其中，R

在一些实施方案，其中，R

在一些实施方案，其中，各R

在一些实施方案，本发明涉及具有以下结构之一的化合物：

或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐。

除非另有说明，式(I)、(II)和(III)所示化合物的立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐均包含在本发明范围内。

本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)、(II)或(III)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。

在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体均考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。

式(I)、(II)或(III)所示化合物可以盐的形式存在。在一实施方案，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)、(II)或(III)所示化合物和/或用于分离本式(I)、(II)或(III)所示化合物的对映体的中间体。

另一方面，本发明涉及制备式(I)、(II)或(III)所示化合物的中间体。

另一方面，本发明涉及式(I)、(II)或(III)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。

另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。

在一些实施方案，所述药物组合物进一步包含附加治疗剂。

在一些实施方案，所述药物组合物是长效形式。

在一些实施方案，所述药物组合物是注射剂或吸入型制剂的形式。

另一方面，本发明提供了使用本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗病毒性疾病或抑制神经氨酸酶活性的药物中的用途。

在一些实施方案，所述神经氨酸酶是流感神经氨酸酶。

在一些实施方案，所述病毒性疾病是流感病毒引起的疾病。

在一些实施方案，所述病毒性疾病是甲型流感或乙型流感。

本发明化合物的药物组合物、制剂和用途

当用作药物时，本发明化合物通常以药物组合物形式施用，并可以是长效形式。所述组合物可以以制药技术中熟知的方式制备并且包含至少一个根据式I、II、或III的本发明所述化合物。通常，本发明化合物以药物有效量施用。实际施用的本发明化合物的量通常将由医师根据相关情形决定，所述情形包括待治疗病症、所选的施用途径、所施用的本发明的实际化合物、个别患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。

在一些实施方案，本发明包含药物组合物。此类药物组合物包含以药学上可接受的载体呈示的本发明化合物。亦可有其它的药理活性物质存在。如本申请中所使用的"药学上可接受的载体"包括任何及所有的溶剂、分散介质、包膜、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂及生理上可相容的类似者。药学上可接受的载体的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇及类似者中的一种或多种，以及它们的组合，且可在组合物中包括等渗剂，例如糖、氧化纳或多元醇，诸如甘露醇或山梨醇。药学上可接受的物质(诸如润湿剂)或少量辅助物质(诸如润湿剂或乳化剂、保存剂或缓冲剂)提高抗体或抗体部分的储存寿命或有效性。

本发明组合物可呈多种形式。这些形式包括例如液体、半固体及固体剂型，诸如液体溶液(例如可注射和可输液溶液)、分散液或悬浮液、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。该形式系取决于意欲给药方式及治疗应用而定。

典型的组合物系呈可注射和可输液溶液，诸如类似于那些通常用于以抗体的人类被动免疫的组合物。一种给药方式为肠胃外(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内)。在另一实施方案中，抗体系经静脉内输液或注射施用。在又另一实施方案中，抗体系经肌肉内或皮下注射施用。

固体剂型的经口施用可以例如个别单元呈示，诸如硬或软胶囊、丸剂、扁囊剂、链剂或片剂，各含有预定量的至少一种本发明化合物。在另一实施方案中，经口给予可呈粉末或颗粒形式。在另一实施方案中，经口剂型为舌下形式，诸如链剂。在此类固体剂型中，式I的化合物惯常与一种或多种助剂组合。此类胶囊或片剂可含有控制释放型配制物。在胶囊、片剂和丸剂的例子中，剂型亦可包含缓冲剂或可以肠溶衣制备。

用于肠胃外给药的组合物可以是乳剂或无菌溶液。在某些实施方案，可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油、特别是橄榄油或可注射的有机酯作为溶剂或载体，在一些实施方案，使用油酸乙酯作为溶剂或载体。所述这些组合物还可包含佐剂，特别是润湿剂，等渗剂，乳化剂，分散剂和稳定剂。可以几种方式进行灭菌，在某些实施方案，使用细菌学过滤器，通过辐射或通过加热进行灭菌。它们也可以无菌固体组合物的形式进行制备，其可在使用时溶于无菌水或任何其他可注射的无菌介质中。

在某些实施方案，本发明提供的组合物是药物组合物或单一单位剂型。本发明提供的药物组合物和单一单位剂型包含预防或治疗有效量的一种或多种预防剂或治疗剂(例如，本发明提供的化合物或其他预防剂或治疗剂)以及典型的一种或多种药学上可接受的载体或辅料。在具体实施方案和本发明中，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构批准，或者在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物、特别是用于人类的药物。术语“载体”包括与治疗剂一同施用的稀释剂、佐剂(例如，弗氏佐剂(完全和不完全))、辅料或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，如水和油类，包括石油、动物油、植物油或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当静脉内施用药物组合物时，水可用作载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可用作液体载体，特别是用于注射溶液。合适的药物载体的实例记载在Remington:The Science and Practice ofPharmacy；医药出版社(Pharmaceutical Press)；22版(2012年9月15日)中。

典型的药物组合物和剂型包含一种或多种辅料。合适的辅料对药学领域的技术人员而言是熟知的，在某些实施方案，合适的辅料包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。特定的辅料是否适合掺入药物组合物或剂型，取决于本领域众所周知的各种因素，包括但不限于将所述剂型施用于受试者的方式以及所述剂型中的特定活性成分。若需要，所述组合物或单一单位剂型还可含有少量润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。

本发明化合物和/或含有所述化合物的组合物的剂量方案基于许多因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医学症状；症状的严重性；给药途径；及所使用的特殊化合物的活性。因此，剂量方案可广泛地改变。在一个实施方案，用于治疗本发明中所讨论的适应症的本发明化合物的总日剂量通常为约0.001至约100毫克/千克(亦即以每千克体重计毫克本发明化合物)。在另一实施方案，本发明化合物的总日剂量为约0.01至约30毫克/千克，且在另一实施方案中为约0.03至约10毫克/千克，且在又一实施方案中为约0.1至约3毫克/千克。以一天内重复施用本发明化合物很多次并不罕见(通常不超过4次)。若需要，通常可使用每天多次剂量以增加总日剂量。

本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期作用的物质共同配制。

另一方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于医学用途。在具体实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗病毒性疾病。在一些实施方案，所述病毒性疾病是流感病毒引起的疾病。在一些实施方案，所述病毒性疾病是甲型流感或乙型流感。在一些实施方案，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可抑制神经氨酸酶活性。更具体地，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可流感抑制神经氨酸酶活性。

在另一方面，本发明提供了一类可用作药物尤其用作治疗和/或预防本发明所述疾病和/或病症的药物的本发明公开的化合物。本发明也提供了使用本发明公开化合物来制备治疗和/或预防本发明所述疾病和/或病症的长效药物。在一些实施方案，所述药物是注射剂或吸入型制剂形式。

附图简要说明

图1示出了对小鼠施用本发明受试化合物、模型组和参比化合物后的体重变化。

图2示出了施用本发明受试化合物、模型组和参比化合物后的小鼠感染病毒五天后肺部流感病毒滴度。

图3示出了对小鼠施用本发明受试化合物、模型组和参比化合物后的生存率曲线。

具体实施方式

为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式I、II、或III所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company，Arco Chemical Company，安耐吉化学公司(Energy-chemical Company)，上海绍远(Shanghai Shaoyuan Company)，J&K ChemicalCompany，阿拉丁化学公司(Aladdin Chemical Company)，Meryer Chemical Company，TCIChemical Company，Xiya Reagent Company，Bidepharm Company，Macklin Company和AlfaChemical Company，使用时均没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。

低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％((含0.1％甲酸的CH

纯的化合物的使用Agilent 1260pre-HPLC或Calesep pump 250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm用UV检测。

下面简写词的使用贯穿本发明：

CD

CDC1

DMSO-d

g 克

h、hr 小时

mL、ml 毫升

RT、rt、r.t. 室温

制备本发明化合物的典型合成步骤如以下合成方案1或2所示，其中R

合成方案1：

将化合物1-1与相应的醇溶于适当溶剂中，加入缩合剂和碱，搅拌反应得到化合物1-2，将1-2在酸性条件下脱保护基得到终产物1-3。

合成方案2：

将化合物2-1与相应的底物溶于适当溶剂中，在碱性条件下，发生亲核取代反应，得到化合物2-2，将2-2在酸性条件下脱保护基得到终产物1-3。

实施例

实施例1(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸辛酯

步骤1)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸辛酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(3.0g，7.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入正辛醇(1.34mL，8.6mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.24g，11.7mmol)、二异丙基乙胺(4.6mL，27.3mmol)和4-二甲胺基吡啶(0.19g，1.56mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，减压浓缩除去溶剂。向所得残余物中加入乙酸乙酯(20mL)使其溶解，混合物用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经柱层析纯化(PE：EA＝2：1)，得到产物(1.98g，51％)。LCMS[M+H]+:497.7。

步骤2)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸辛酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸辛酯(1.98g，3.98mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。混合物在室温下搅拌反应，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得到标题化合物(0.2g，12％)。LCMS[M+H]+:397.6。

实施例2(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸己酯

步骤1)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸乙酯

向磷酸奥司他韦(1.0g，2.44mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三乙胺(1.6mL，12.2mmol)和((叔丁氧基羰基)氨基)(1H-吡唑-1-基)亚甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.83g，2.68mmol)，混合物搅拌过夜。反应完全后，减压浓缩除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(PE：EA＝1：1)，得到产物(1.2g，89％)。LCMS[M+H]+:555.33。

步骤2)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸

在0℃下，向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸乙酯(0.5g，0.9mmol)的乙二醇二甲醚(5.0mL)溶液中加入氢氧化钾(0.2g，3.6mmol)的水(2.0mL)溶液，混合物在室温下搅拌2小时。反应完全后，将反应混合物冷却至0℃，加入1.0M的盐酸调节PH至中性，减压浓缩除去溶剂。向残余物中加入甲醇溶解，过滤，再次浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得到产物(0.43g，90％)。LCMS[M+H]+:527.3。

步骤3)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸己酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(3.0g，5.7mmol)的二氯乙烷(30mL)溶液中加入正己醇(0.76mL，6.3mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.65g，8.55mmol)、二异丙基乙胺(3.0mL，21mmol)和4-二甲胺基吡啶(0.135g，1.14mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，减压浓缩除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯使其溶解，混合物用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经柱层析纯化(PE：EA＝2：1)得到产物(2.0g，57％)。LCMS[M+H]+:611.8。

步骤4)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸己酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸己酯(2.0g，3.27mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(5.0mL)，混合物在室温下搅拌反应。减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得到标题化合物(190mg，14％)。LCMS[M+H]+:411.15。

实施例3(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸辛酯

步骤1)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸辛酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(4.0g，7.6mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入正辛醇(1.44mL，9.12mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.17g，11.4mmol)、二异丙基乙胺(4.0mL，22.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.18g，1.48mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，减压浓缩除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯使其溶解，混合物用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得残余物经柱层析纯化(PE：EA＝2：1)，得到产物(3g，62％)。LCMS[M+H]+:639.8。

步骤2)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸辛酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸辛酯(3.0g，4.79mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三氟乙酸(8.0mL)，混合物在室温下搅拌反应。除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得到标题化合物(250mg，12％)。LCMS[M+H]+：439.32。

实施例4(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸癸酯

步骤1)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸癸酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(5.0g，9.12mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入正葵醇(1.22mL，10.46mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.74g，13.68mmol)、二异丙基乙胺(5.0mL，33.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.224g，1.89mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，减压浓缩除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯使其溶解，混合物用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得残余物经柱层析纯化(PE：EA＝2：1)，得到产物(4.0g，66％)。LCMS[M+H]+:667.9。

步骤2)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸癸酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸癸酯(4.0g，6.0mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)，混合物在室温下搅拌，反应完成后，减压除去溶剂。所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得到标题化合物(200mg，7％)。LCMS[M+H]+:467.15。

实施例5(3R,4R,5S)-5-胍基-4-异丙酰胺基-3-(戊-3-基甲基)环己基-1-烯-1-甲酸辛酯

步骤1)(3R,4R,5S)-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-4-异丙酰胺基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸辛酯

向(3R,4R,5S)-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-4-异丙酰胺基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(5.0g，9.1mmol，Ref.Antiviral Research,2013,100,698-708；)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入辛醇(1.64mL，10.46mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.74g，13.68mmol)、二异丙基乙胺(5.0mL，33.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.224g，1.89mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，减压除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯使其溶解，混合物用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得残余物经柱层析纯化(PE：EA＝2：1)，得到产物(3.8g，57％)。LCMS[M+H]+:667.9。

步骤2)(3R,4R,5S)-5-胍基-4-异丙酰胺基-3-(戊-3-基甲基)环己基-1-烯-1-甲酸辛酯

向(3R,4R,5S)-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-4-异丙酰胺基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸辛酯(3.8g，5.7mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中滴加三氟乙酸(10mL)，混合物在室温下搅拌反应。反应完全后，减压除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得到标题化合物(190mg，7％)LCMS[M+H]+:467.1。

实施例6(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正十二烷酯

步骤1)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正十二烷酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(2.24g，4.26mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)混合物中加入1-溴十二烷(1.22mL，5.11mmol)和碳酸铯(0.69g，2.13mmol)，混合物搅拌过夜。反应完全后，加入乙酸乙酯(20mL)溶解，用饱和氯化钠洗，有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(PE：EA＝1：1)，得产物(1.2g，41％)。

步骤2)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正十二烷酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正十二烷酯(1.2g，2.28mmol)的二氯甲烷(20mL)混合物中，加入三氟乙酸(10mL)，混合物在室温下搅拌反应，反应完全后，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝20：1)，得产物(570mg，51％)。LCMS[M+H]+：495.32。

实施例7(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正己酯

步骤1)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正己酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(3g，5.7mmol)的二氯甲烷(30mL)混合物中，加入正己醇(0.76mL，6.3mmol)，((叔丁氧基羰基)氨基)(1H-吡唑-1-基)亚甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.65g，8.55mmol)，DIPEA(3mL，21mmol)和DMAP(0.135g，1.14mmol)，混合物搅拌过夜。反应完全后，减压浓缩除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗，经硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(PE：EA＝2：1)，得产物(2g，58％)。

步骤2)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正己酯

将(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正己酯(2g，3.28mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，向溶液中加入三氟乙酸(10mL)，混合物于室温搅拌反应，反应完全后，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得产物(190mg，14％)。LCMS[M+H]+:411.15。

实施例8(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正辛酯

步骤1)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正辛酯

将(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(4g，7.6mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，向溶液中加入正辛醇(1.44mL，9.12mmol)，((叔丁氧基羰基)氨基)(1H-吡唑-1-基)亚甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.17g，11.4mmol)，DIPEA(4mL，22.8mmol)和DMAP(0.18g，1.48mmol)，混合物搅拌过夜。反应完全后，减压浓缩除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(PE：EA＝2：1)，得产物(3g，62％)。

步骤2)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正辛酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正辛酯(3g，4.7mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，加入三氟乙酸(8mL)，混合物于室温搅拌反应，反应完全后，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得产物(250mg，12％)。LCMS[M+H]+:439.32。

实施例9(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正癸酯

步骤1)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正癸酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(5g，9.12mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入正葵醇(1.22mL，10.46mmol)，((叔丁氧基羰基)氨基)(1H-吡唑-1-基)亚甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.74g，13.68mmol)，DIPEA(5mL，33.6mmol)和DMAP(0.224g，1.89mmol)。混合物于室温搅拌过夜。反应完全后，减压浓缩除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(PE：EA＝2：1)，得产物(4g，66％)。

步骤2)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正癸酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正癸酯(4g，6mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，加入三氟乙酸(10mL)，混合物于室温搅拌，反应完全后，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得产物(200mg，7％)。LCMS[M+H]+:467.15。

实施例10(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正十八烷酯

步骤1)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正十八烷酯

将(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(3g，5.7mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，向溶液中加入1-溴十八烷(2.28g，6.84mmol)和碳酸铯(1g，3.13mmol)，混合物于室温搅拌过夜。反应完全后，用乙酸乙酯(10mL)萃取，混合物用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(PE：EA＝1：1)，得产物(1.5g，34％)。

步骤2)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正十八烷酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸正十八烷酯(1.5g，1.9mmol)的二氯甲烷(20mL)混合物中，加入三氟乙酸(10mL)，混合物于室温搅拌，反应完全后，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝20：1)，得产物(570mg，52％)。LCMS[M+H]+:579.48。

实施例11(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(十二烷酰氧基)甲酯

步骤1)十二烷酸氯甲酯

向正十二酸(3.0g，15mmol)及四丁基硫酸氢氨(0.51g，1.5mmol)的二氯甲烷(30mL)混合物中加入碳酸钾(8.3g，60mmol)的水(30mL)溶液，混合物搅拌3分钟后，滴加氯磺酸氯甲酯(3.1g，18.75mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。混合物于室温搅拌反应过夜，TLC检测原料基本反应完全，向混合液中加入二氯甲烷(30mL)和饱和食盐水(30mL)，分离有机层，减压浓缩蒸出溶剂，残余物经柱层析纯化(PE：EA＝1：1)，得标题化合物为无色油状物(3.39g，91％)。

步骤2)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(十二烷酰氧基)甲酯

向50mL反应瓶中加入(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(526mg，1.0mmol)，十二烷酸氯甲酯(298mg，1.25mmol)，碳酸铯(480mg，1.5mmol)，和N,N’-二甲基甲酰胺(10mL)，混合物于室温反应过夜。然后将混合物直接浓缩至干，残余物经柱层析纯化(PE：EA＝3：1)，得产物(480mg，65％)。

步骤3)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(十二烷酰氧基)甲酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(十二烷酰氧基)甲酯(280mg，0.38mmol)的二氯甲烷(2.8mL)溶液中加入三氟乙酸(0.56mL)，混合物于室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全后，减压浓缩除去溶剂，残余物经柱层析纯化(DCM:MeOH＝15:1)，得标题化合物为白色固体(100mg，49％)。LC-MS[M+H]+:539。

实施例12(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-2-(正十二烷酰氧基)乙酯

步骤1)正十二烷酸氯乙酯

向十二酸(4g，20mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中，加入2-氯乙醇(1.4mL，20mmol)和浓硫酸(0.2mL，2mmol)，混合物在60℃搅拌反应4小时。反应完全后，减压浓缩除去溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分离出有机相，用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得产物(4g，76％)。

步骤2)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-2-(正十二烷酰氧基)乙酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(0.6g，2.3mmol)和正十二烷酸氯乙酯(1g，2mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(10mL)混合物中，加入碘化钾(0.3g，2mmol)和碳酸铯(1g，3mmol)，混合物在60℃下搅拌反应过夜。反应完全后，加入乙酸乙酯溶解，用饱和氯化钠洗，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得产物(0.8g，46％)。

步骤3)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-2-(正十二烷酰氧基)乙酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-2-(正十二烷酰氧基)乙酯(0.8g，0.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，混合物于室温搅拌反应过夜，反应完全后，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝20：1)，得产物(487mg，88％)。LCMS[M+H]+:553.48。

实施例13(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(十八烷酰氧基)甲酯

步骤1)十八烷酰氯甲酯

向正十八碳酸(3g，10.56mmol)，四丁基硫酸氢胺(350mg，1.026mmol)和碳酸钾(5.8g，42.24mmol)的二氯甲烷和水的混合物(60mL)中滴加氯甲基氯磺酸酯(2.25g，13.2mmol)，混合物于室温搅拌过夜。反应完全后，向混合液中加入二氯甲烷(30mL)和饱和食盐水(30mL)，分离有机层，减压浓缩蒸出溶剂，残余物经柱层析纯化(PE：EA＝1：1)，得产物(3.4g，97％)。

步骤2)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸乙酯

向磷酸奥司他韦(10g，24.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，加入三乙胺(16mL，122mmol)和((叔丁氧基羰基)氨基)((1H-吡唑-1-基)亚甲基)氨基甲酸叔丁酯(8.3g，26.8mmol)，混合物于室温搅拌过夜。反应完全后，减压浓缩除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化，得产物(12g，89％)。LCMS[M+H]+:555.33。

步骤3)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸

在0℃下，向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸乙酯(5g，9mmol)的乙二醇二甲醚(50mL)混合物中加入氢氧化钾(2g，36mmol)的水(20mL)溶液，混合物于室温搅拌2小时。反应完全后，冷却至0℃，用1M的盐酸调pH值至中性，减压浓缩除去溶剂，残余物用甲醇溶解，过滤，滤液减压浓缩至干，所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得产物(4.3g，91％)。LCMS[M+H]+:527.33。

步骤4)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(十八烷酰氧基)甲酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(2.4g，4.56mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(20mL)混合物中加入十八烷酰氯甲酯(1.8g，5.42mmol)，碳酸铯(2.24g，6.84mmol)和碘化钾(0.75g，4.56mmol)，混合物在50℃下搅拌反应6小时。反应完全后，加入乙酸乙酯溶解，用饱和氯化钠洗，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(PE：EA＝1：1)，得产物(1.2g，32％)。

步骤5)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(十八烷酰氧基)甲酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(十八烷酰氧基)甲酯(1.2g，1.46mmol)的二氯甲烷(8mL)混合物中，加入三氟乙酸(4mL)，混合物于室温搅拌反应，反应完全后，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝20：1)，得产物(318mg，35％)。LCMS[M+H]+:623.32。

实施例14(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(二十烷酰氧基)甲酯

步骤1)二十烷酸氯甲酯

向二十烷酸(1.6g，5.13mmol)，四丁基硫酸氢胺(170mg，0.513mmol)和碳酸钾(2.8g，20.52mmol)的二氯甲烷和水的混合物(30mL)中，滴加氯甲基氯磺酸酯(0.65mL，6.41mmol)，混合物于室温搅拌过夜。反应完全后，往混合物中加入二氯甲烷(30mL)和饱和食盐水(30mL)，分离有机层，减压浓缩蒸除溶剂，残余物经柱层析纯化(PE：EA＝1：1)，得产物(1.5g，81％)。

步骤2)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸乙酯

向磷酸奥司他韦(10g，24.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入三乙胺(16mL，122mmol)和((叔丁氧基羰基)氨基)((1H-吡唑-1-基)亚甲基)氨基甲酸叔丁酯(8.3g，26.8mmol)，混合物于室温搅拌过夜。反应完全后，减压浓缩除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化，得产物(12g，89％)。LCMS[M+H]+:555.33。

步骤3)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸

在0℃下，向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸乙酯(5g，9mmol)的乙二醇二甲醚(50mL)混合物中，加入氢氧化钾(2g，36mmol)的水(20mL)溶液，混合物于室温搅拌2小时。反应完全后，冷却至0℃，混合物用1M的盐酸调pH值至中性，减压浓缩除去溶剂，残余物用甲醇溶解，过滤，滤液减压浓缩至干，所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得产物(4.3g，91％)。LCMS[M+H]+:527.33。

步骤4)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(二十烷酰氧基)甲酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(1.3g，2.47mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)混合物中加入二十烷酸氯甲酯(1.06g，2.9mmol)，碳酸铯(0.4g，3.7mmol)和碘化钾(0.4g，2.47mmol)。混合物在50℃下搅拌反应6小时。反应完全后，加入乙酸乙酯溶解，用饱和氯化钠洗，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(PE：EA＝1：1)，得产物(1.1g，52％)。

步骤5)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(二十烷酰氧基)甲酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(二十烷酰氧基)甲酯(1.1g，1.29mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，混合物于室温搅拌反应，反应完全后，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝20：1)，得产物(326.8mg，39％)。LCMS[M+H]+:651.32。

实施例15(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(正己酰氧基)甲酯

步骤1)正己酸氯甲酯

向己酸(3g，25.86mmol)，四丁基硫酸氢胺(870mg，2.58mmol)和碳酸钾(14g，101.24mmol)的二氯甲烷和水的混合物(60mL)中，滴加氯甲基氯磺酸酯(3.27g，25.86mmol)，混合物于室温搅拌过夜。反应完全后，向反应混合物中加入二氯甲烷(30mL)和饱和食盐水(30mL)，分离有机层，减压浓缩蒸出溶剂，残余物经柱层析纯化(PE：EA＝1：1)，得产物(3.5g，83％)。

步骤2)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(正己酰氧基)甲酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸(2g，3.8mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(50mL)混合物中加入正己酸氯甲酯(0.75g，4.56mmol)，碳酸铯(1.85g，5.7mmol)和碘化钾(0.63g，3.8mmol)。混合物在50℃下搅拌反应6小时。反应完全后，加入乙酸乙酯溶解，用饱和氯化钠洗，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(PE：EA＝1：1)，得产物(1.5g，60％)。

步骤3)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(正己酰氧基)甲酯

向(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(正己酰氧基)甲酯(1.5g，2.29mmol)的二氯甲烷(6mL)混合物中加入三氟乙酸(3mL)，混合物于室温搅拌反应，反应完全后，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析纯化(DCM：MeOH＝20：1)，得产物(930mg，89％)。LCMS[M+H]+:455.32。

实施例16(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(正辛酰氧基)甲酯

参照实施例15的方法，合成得到目标产物(820mg，80％)。LCMS[M+H]+:483.32。1HNMR(500MHz,MeOD)δ6.90(s,1H),5.85(q,J＝5.7Hz,2H),4.27(d,J＝6.0Hz,1H),3.97–3.85(m,2H),3.49–3.39(m,1H),2.89–2.80(m,1H),2.38(q,J＝7.0Hz,3H),2.00(s,3H),1.68–1.61(m,2H),1.60–1.47(m,4H),1.40–1.29(m,8H),0.93(m,9H)。

实施例17(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-(正癸酰氧基)甲酯

参照实施例15的方法，合成得到目标产物(850 mg，72％)。LCMS[M+H]+:511.32。1HNMR(500 MHz,MeOD)δ6.89(s,1H),5.84(q,J＝5.6 Hz,2H),4.26(d,J＝6.0 Hz,1H),3.97–3.85(m,2H),3.49–3.39(m,1H),2.89–2.80(m,1H),2.38(q,J＝7.0 Hz,3H),1.99(s,3H),1.68–1.61(m,2H),1.60–1.47(m,4H),1.40–1.29(m,12H),0.93(m,9H)。

实施例18(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-2-(正己酰氧基)乙酯

参照实施例12的方法，合成得到目标产物(600mg，85％)。LCMS[M+H]+:469.30。1HNMR(500 MHz,CDCl3)δ6.84(s,1H),4.36(m,5H),3.90(s,1H),3.34(s,1H),2.83(s,1H),2.30(m,3H),2.02(s,3H),1.62(s,2H),1.56–1.35(m,4H),1.28(br,4H),0.97–0.69(m,9H)。

实施例19(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-2-(正辛酰氧基)乙酯

参照实施例12的方法，合成得到目标产物(660mg，87％)。LCMS[M+H]+:497.30。1HNMR(500 MHz,CDCl3)δ6.83(s,1H),4.35(m,5H),3.90(s,1H),3.34(s,1H),2.83(s,1H),2.30(m,3H),2.02(s,3H),1.62(s,2H),1.56–1.35(m,4H),1.28(br,8H),0.97–0.69(m,9H)。

实施例20(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊-3-基氧基)环己基-1-烯-1-甲酸-2-(正癸酰氧基)乙酯

参照实施例12的方法，合成得到目标产物(580mg，87％)。LCMS[M+H]+:524.40。1HNMR(500 MHz,CDCl3)δ6.82(s,1H),4.33(m,5H),3.90(s,1H),3.34(s,1H),2.83(s,1H),2.30(m,3H),2.02(s,3H),1.62(s,2H),1.56–1.35(m,4H),1.28(br,12H),0.97–0.69(m,9H)。

参比化合物

实施例A(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-((S)-3-(辛酰氧基)哌啶-1-基)环己-1-烯-1-甲酸

实施例A参见CN1013224464A中记载的方法合成得到。LC-MS(m/z)：466.5[M+1]，

其他参比化合物情况如下表所示：

生物试验

长效NA抑制剂体内药效筛选实验

具有良好NA抑制活性的分子可通过添加长链制备成长效吸入NA抑制剂。本次实验涉及参比化合物有实施例A-D。本次实验主要考察在相同剂量下本发明化合物的长效抗流感效果。

小鼠：Balb/c，雌性，6-8周龄(18～20g)。

病毒：A/Puerto Rico/8/1934(H1N1 PR8)拯救病毒。

受试样品：实施例A、实施例B、实施例C、实施例D、以及本发明化合物(实施例2、实施例3、实施例4、实施例16和实施例19)、和溶剂(生理盐水+02％Tween80)；其中“实施例”在图1-3中简称为“实例”。

1.小鼠称重、感染病毒当天麻醉小鼠后经鼻滴入60PFU病毒；

2.在感染10-20小时后开始滴鼻给药(参比化合物(实施例A至D)，以及本发明化合物(实施例2至4))，空白对照是对未感染小鼠施用溶剂，模型组是对感染小鼠施用溶剂；

3.每天记录小鼠体重，观察小鼠状态、行为、饮水、饮食、死亡等情况；

4.感染病毒5天后，在模型组和实验组中每组随机取6只小鼠处死用于肺组织病毒滴度检测；

5.剩余小鼠用于观察小鼠生存率，共观察记录14天，小鼠体重下降25％以上的视为临床死亡。

1.小鼠体重变化

空白对照组小鼠在实验期两周内没有显著性变化，感染模型组感染3天后开始出现体重持续下降直至临床死亡或硬死亡。其余给药组在感染4至5天后开始体重下降，感染9至10天后开始上升恢复正常体重(参见图1)。本发明化合物实施例3、16、19和阳性对照药实施例D的小鼠体重趋势与下降程度一致，在感染后第5天开始下降，并于感染后第8天体重下降至90％左右，此后体重开始恢复。实施例4与实施例B于第9天小鼠体重下降至85％左右。实施例2和原药实施例C于第9天小鼠体重下降至80％左右。实施例A于第10天小鼠体重下降至75％左右。由图可知，实施例3、16、19和阳性药实施例D的小鼠体重结果接近，下降最少，且在第3至第10天的体重下降趋势比原药实施例C组明显减缓。

2.小鼠感染病毒五天后肺部流感病毒滴度

与感染组相比，除实施例A外，其余给药组的肺病毒滴度均出现显著性降低(参见图2)。其中，本发明化合物实施例2、3、4、16、19和实施例B的肺病毒滴度较低；原药实施例C和阳性药实施例D的肺病毒滴度接近，但比实施例2、3、4、16、19和实施例B组高。

3.小鼠生存率

感染模型组小鼠在感染一周后陆续出现死亡，感染第9天全部死亡。感染两周后，阳性药(实施例D)和实施例3、16全部存活，拉尼娜米韦原药(实施例B)和实施例4、19存活率为88.9％(8/9)，实施例C和实施例2存活率为66.7％(6/9)，而实施例A存活率为33.3％(3/9)(参见图3)。因此，实施例3和16的小鼠存活率与阳性药实施例D一致，实施例4和19的存活率亦接近90％，且均比原药实施例C高。

研究表明，本发明化合物可在体内缓慢、持续、稳定地释放有效药物，达到长效目的，且对病毒感染等疾病有很好的疗效。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。