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法律状态
2022-03-08
实质审查的生效 IPC(主分类):A61K49/00 专利申请号:2020107424448 申请日:20200729
实质审查的生效
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及米托蒽醌用于乳腺切除术中淋巴示踪方面的应用。
背景技术
转移是恶性肿瘤的基本生物学特性，也是引起术后肿瘤复发和患者死亡的主要因素。恶性肿瘤患者一旦出现转移，其治愈率和生存率将明显降低，而淋巴道转移是影响恶性肿瘤患者预后的重要因素之一。
乳腺癌患者的手术治疗中，术中淋巴管成像和前哨淋巴结活检(sentinel lymphnode biopsy，SLNB)技术作为一种能够高度检测腋窝淋巴结转移的方法，日益受到人们的重视。
前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)是最先接受肿瘤区域淋巴引流并最早发生肿瘤转移的特异淋巴结，它接受原始的淋巴液，引流量最大，最容易含有转移的肿瘤细胞。SLN是癌细胞经淋巴转移的第一道屏障。如果SLN无转移，该区域其他淋巴结发生转移的可能性很小。
目前，前哨淋巴结活检的方法有染料法、核素法和二法联合应用三种。
国内外报道使用的染料类淋巴结示踪剂主要有亚甲蓝、纳米碳、异硫蓝和专利蓝等，目前国内临床应用较多的淋巴结示踪剂是亚甲蓝和纳米碳，异硫蓝和专利蓝因其昂贵的价格和在国内较难购买使得其在国内应用较少。
然而，在上述染料类淋巴结示踪剂中，异硫蓝、专利蓝与蛋白结合力弱，注射后组织弥散少、染色快，但维持染色的时间较短，常需要反复注射，且价格昂贵，在国内无生产厂家。亚甲蓝能持久维持染色时间，但与蛋白的结合力较强，对周围的组织也会产生蓝染。染料法是一种重要的方法，选择理想的染料作为淋巴示踪剂是进一步提高SLNB成功率的重要保障。但目前国内可使用的淋巴示踪剂非常有限，只有纳米炭，商品名为卡纳琳，主要用于胃癌区域引流淋巴结的示踪。其它染料均未批准相应的适应症，没有明确的使用说明。
纳米碳在体内呈蓄积状态，在体内不被代谢，进入血液和淋巴循环有堵塞毛细管的危险，且对于癌组织质地较硬、脆，直接瘤内注射可引起瘤组织坏死、脱落而引起出血。
核素法定位准确，术中操作简单，但需要专用探测仪器，费用较高，且由于采用放射性核素，因此存在核污染的风险。
因此，寻求开发一种安全有效的淋巴示踪剂用于乳腺癌术中前哨淋巴结示踪，预测肿瘤是否有转移，是提高乳腺癌患者生存质量、延迟患者寿命的重要手段。
发明内容
本公开利用米托蒽醌本身具备的淋巴系统趋向性的特点，其自身颜色(显深蓝色)将乳腺癌附近淋巴结染色，将其开发作为淋巴示踪剂，在乳腺癌手术将乳腺癌附近淋巴结染色，帮助临床进行淋巴结定位和清扫。
因此，本发明旨在提供一种米托蒽醌和/或其可药用盐在制备与乳腺切除相关的疾病中的淋巴示踪剂的用途。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的蛋白质和核酸化学、分子生物学、细胞和组织培养、微生物学、免疫学相关术语和实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的术语和常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
也应理解本文使用的术语仅是为了描述具体实施方式的目的，并不意欲是限制性的。
如本文所用，术语“患者”、“个体”和“受试者”可互换使用，是指希望治疗的任何单个动物，更优选哺乳动物(包括如非人动物，例如猫、狗、马、兔子、动物园动物、牛、猪、绵羊和非人灵长动物)。在特定的实施方案中，本文的患者是人。该患者可以是患有、怀疑患有、或有风险患有乳腺肿瘤。如本文所用，“疾患”是将从治疗中受益的任何病症，包括但不限于慢性和急性疾患或疾病，包括使哺乳动物易患所讨论的病患的那些病理病症。
如本文所用，“药物制剂”是指这样的制剂，其形式允许其中所包含的活性成分的生物活性有效的，并且不包含对施用该制剂的受试者具有不可接受的毒性的其他组分。
如本文所用，“pH调节剂”是指可用于确保重构试剂盒的pH在人或哺乳动物给药的可接受范围(pH约为4.0-10.5)内的化合物或多种化合物的混合物。合适的pH调节剂包括可药用缓冲剂，例如三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)、磷酸盐或TRIS[即三(羟甲基)氨基甲烷]；可药用酸例如可药用有机酸(如甲酸、乙酸)或其混合物或无机酸(如盐酸、磷酸)或其混合物，以及可药用碱例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物。当所用轭合物为酸式盐形式时，pH调节剂可任选地被提供在单独的小瓶或容器中，这样试剂盒使用者可调节pH作为多步操作的一部分。
如本文所用，“可药用赋形剂”是指药物制剂中除活性成分以外的对受试者无毒的成分。可药用赋形剂包括但不限于缓冲剂、载体、稳定剂或防腐剂。
如本文所用，“可药用盐”表示不是生物学上或其他方面不希望的盐。可药用盐包括酸和碱加成盐。短语“可药用”表示该物质或组合物必须与形成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
如本文所用，“可药用酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些可药用盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述有机酸选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸“甲磺酸酯”、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“可药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些可药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺的盐和碱性离子交换树脂的盐，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂的盐。
如本文所用，“治疗”是指试图改变被治疗个体的自然病程的临床干预，并且可以用于进行预防或在临床病理过程中进行。理想的治疗效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、减低疾患的任何直接或间接病理后果、预防转移、降低疾病进展的速度、缓解或减轻疾病状态、和缓解或预后改善。
如本文所用，“施用”是指给予受试者(例如患者)某一剂量化合物(例如，盐酸米托蒽醌注射液)或药物组合物(例如，包含抑制剂或拮抗剂的药物组合物)的方法。可以通过任何合适的方式进行施用，包括肠胃外、肺内和鼻内施用，如果需要用于局部治疗，则可以病灶内施用。肠胃外输注包括例如肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。可以通过任何合适的途径进行给药，例如通过注射，如静脉内或皮下注射，部分取决于施用是短暂的还是长期的。本文考虑了各种给药方案，包括但不限于单次或在不同时间点上的多次施用、推注施用和脉冲输注。
如本文所用，全分析集(FAS，Full Analysis Set)：按照意向性治疗(ITT，IntentionToTreat)原则的受试者集。指所有参与试验、接受治疗且具有基线疗效评价的受试者所构成的数据集。
如本文所用，符合方案集(PPS，Per Protocol Set)：指所有完成试验且排除了严重违背方案(指研究对象违背入选标准或排除标准)的治疗人群亚组，符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合。
本发明提供了一种米托蒽醌和/或其可药用盐在制备与乳腺切除相关的疾病中的淋巴示踪剂的用途。
在一些具体实施方案中，所述的与乳腺切除相关的疾病选自乳腺肿瘤、乳腺囊肿、乳腺纤维瘤或乳腺结核。
在一些具体实施方案中，所述乳腺肿瘤包括乳腺良性肿瘤和乳腺恶性肿瘤。
在一些优选的实施方案中，所述乳腺恶性肿瘤为乳腺癌。
在一些具体实施方案中，所述淋巴示踪剂用于乳腺癌中的淋巴示踪。
在一些具体实施方案中，所述淋巴示踪剂包含米托蒽醌和/或其可药用盐和可药用赋形剂。
在一些具体实施方案中，可药用赋形剂包括但不限于缓冲剂、载体、稳定剂或防腐剂。
在一些优选的实施方案中，所述淋巴示踪剂为注射剂。
在一些具体实施方案中，所述注射剂的剂型是溶液剂、冻干粉、乳剂、脂质体、纳米粒、纳米晶、微晶、微球或凝胶剂。
在一些优选的实施方案中，所述溶液剂为氯化钠注射液或葡萄糖注射液。
在一些具体实施方案中，所述注射剂的施用选自皮下注射、肌肉注射或浆膜下注射优选皮下注射或浆膜下注射；优选地，所述注射为局部注射；优选地，所述注射部位在乳腺腺体和/或乳腺周围组织器官；优选地，注射剂的浓度为2-10mg/ml；优选地，注射体积为0.1-3.0ml，更优选地，浓度为5mg/ml的注射剂的注射体积为至少为0.1ml；优选地，总剂量不超过3.0ml。
在一些具体实施方案中，所述可药用盐是米托蒽醌与无机酸和有机酸形成的那些可药用盐。
在一些优选的实施方案中，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸。
在一些优选的实施方案中，所述有机酸选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸“甲磺酸酯”、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
在一些优选的实施方案中，所述可药用盐选自盐酸米托蒽醌、草酸米托蒽醌、硫酸米托蒽醌、磷酸米托蒽醌、醋酸米托蒽醌、枸橼酸米托蒽醌；更优选地，所述可药用盐为盐酸米托蒽醌。
在一些具体实施方案中，所述淋巴示踪剂包含pH调节剂。
在一些优选的实施方案中，所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、硫酸、草酸、醋酸和枸橼酸中的一种或者几种。
在一些具体实施方案中，所述淋巴示踪剂包含抗氧剂。
在一些优选的实施方案中，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和依地酸二钠中的一种或者几种；优选焦亚硫酸钠或依地酸二钠。
在一些优选的实施方案中，所述淋巴示踪剂包含盐酸米托蒽醌或其盐、氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠；更优选地，所述淋巴示踪剂还包含硫酸钠。
在一些优选的实施方案中，所述淋巴示踪剂包含盐酸米托蒽醌或其盐、氯化钠、醋酸、醋酸钠、依地酸二钠。
在一些优选的实施方案中，所述注射剂pH值范围在2.8-4.3之间。
在一些优选的实施方案中，所述米托蒽醌或其盐中的米托蒽醌的含量以重量体积计为1-15mg/ml；优选2-10mg/ml；更优选2mg/ml、5mg/ml或10mg/ml。
在一些优选的实施方案中，所述氯化钠的含量以重量体积计为0.3-1.8mg/ml；优选0.4-1.6mg/ml；更优选0.4mg/ml、0.8mg/ml或1.6mg/ml。
在一些优选的实施方案中，所述醋酸的含量以重量体积计为0.015-1mg/ml；优选0.023-0.092mg/ml；更优选0.023mg/ml、0.046mg/ml或0.092mg/ml。
在一些优选的实施方案中，所述醋酸钠的含量以重量体积计为0.003-0.015mg/ml；优选0.005-0.01mg/ml；更优选0.005mg/ml或0.01mg/ml。
在一些优选的实施方案中，所述抗氧剂的含量以重量体积计为0.005-0.03mg/ml；优选0.08-0.012mg/ml；更优选0.01mg/ml、0.02mg/ml或0.03mg/ml。
在一些优选的实施方案中，所述硫酸钠的含量以重量体积计为0.005-0.06mg/ml；优选0.015-0.045mg/ml；更优选0.015mg/ml、0.03mg/ml或0.045mg/ml。
在一些具体实施方案中，所述注射剂通过以下方法制备：
(1)称取处方量的醋酸、醋酸钠、氯化钠和依地酸二钠；或称取处方量的醋酸、醋酸钠、氯化钠和焦亚硫酸钠；或称取处方量的醋酸、醋酸钠、氯化钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，获得辅料混合物。
(2)在步骤(1)获得的辅料混合物中加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌使溶解，获得盐酸米托蒽醌注射液；优选地，搅拌10-30min使溶解。
在一些具体实施方案中，所述方法还包括：
(3)过滤；优选地，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤。
在一些具体实施方案中，所述方法还包括：
(4)灌装充氮，2ml每支，轧盖，121℃灭菌15min；pH值范围在2.8-4.3之间。
在一些优选的实施方案中，将所述注射剂制成2ml:10mg的规格。
盐酸米托蒽醌原是抗肿瘤药，目前临床主要用于恶性淋巴瘤、乳腺癌和急性白血病的治疗。利用米托蒽醌本身具备的淋巴系统趋向性的特点，及其自身颜色(显深蓝色)将肿瘤附近淋巴结染色，将其开发作为淋巴示踪剂，在肿瘤手术中局部注射，将肿瘤附近淋巴结染色，帮助临床进行淋巴结定位和清扫。通过对盐酸米托蒽醌临床前药效学进行深入研究，发现本品在皮下注射或浆膜下注射时对淋巴结都具有高度亲和性，能够蓝染淋巴结，可以作为淋巴示踪剂使用，为乳腺癌患者在彻底根治乳腺癌方面提供了新的治疗思路。
具体实施方式
为了达到清楚和简洁描述的目的，本文中作为相同的或分开的一些实施方案的一部分来描述特征，然而，将要理解的是，本发明的范围可包括具有所描述的所有或一些特征的组合的一些实施方案。
实施例1盐酸米托蒽醌注射液配方1的制备
称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠和依地酸二钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定PH值在3.5。
实施例2盐酸米托蒽醌注射液配方2的制备
称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定PH值在3.4。
实施例3盐酸米托蒽醌注射液配方3的制备
称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠和依地酸二钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定PH值在3.6。
实施例4盐酸米托蒽醌注射液配方4的制备
称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定PH值在3.7。
实施例5盐酸米托蒽醌注射液配方5的制备
称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定PH值在3.6。
实施例6盐酸米托蒽醌注射液配方6的制备
称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠和依地酸二钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定PH值在3.7。
实施例7盐酸米托蒽醌注射液配方7的制备
称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠和焦亚硫酸钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定PH值在3.9。
实施例8盐酸米托蒽醌注射液配方8的制备
称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定PH值在3.5。
实施例9盐酸米托蒽醌注射液药代动力学和药效动力学研究
淋巴示踪用盐酸米托蒽醌注射液器官靶标为乳腺引流区域淋巴结，盐酸米托蒽醌在与盐酸复合状态时，可形成均匀的酸性溶液，注射液于组织间隙给药后，微环境的pH发生改变，盐酸米托蒽醌将逐渐析出纳米结晶。结晶阻止了其通过毛细血管进入血液循环。由于毛细淋巴管通透性强，可通过内皮细胞间隙和内皮细胞的胞饮及吞噬作用进入毛细淋巴管内，然后通过淋巴引流到达并富集于区域淋巴结，并在一段时间内滞留在淋巴结中，达到淋巴结染色示踪效果。
为了考察淋巴示踪用盐酸米托蒽醌注射液对乳腺癌患者癌灶引流淋巴结的示踪安全性和有效性，以及淋巴示踪用盐酸米托蒽醌注射液在乳腺癌受试者耐受性试验和体内的药代动力学试验，确定安全剂量范围，本实施例采用单中心、随机、开放、空白对照试验设计，充分暴露乳腺后，取浓度为5mg/ml的淋巴示踪用盐酸米托葱注射液在乳腺腺体上多点注射，根据乳腺大小，注射总剂量0.1-3.0ml，逐组进行受试者人体耐受性和药代动力学研究并同时观察试验药物的有效性。
药代动力学结果：淋巴示踪用盐酸米托蒽醌注射液瘤周注射给药后快速吸收，基本均为注射后15～30min达峰，并且药物入血后消除迅速，给药60min后，最多120min后血浆中药物几乎消除完全。另外，给药后血药浓度总体呈剂量依赖性趋势，低剂量组不同受试者各时间点血药浓度均低于定量下限，中高剂量组各患者中最多只有4个时间点血药浓度在定量下限以上，检测到的最高浓度仅为79.4ng/ml，与文献报道的急性白血病患者接受米托蒽醌化疗，输注给药(10～12mg/m2/d)，达峰浓度510±206ng/ml相比，达峰浓度小约6.5倍。文献中使用高剂量米托蒽醌化疗治疗卵巢癌，米托蒽醌静脉推注给药最大耐受总剂量为75mg/m2，该剂量下的AUC为560～1700ng*h/ml，是本次试验中最大AUC(3143ng*min/ml)的10.7-32.5倍。
实施例10盐酸米托蒽醌注射液在乳腺癌手术患者淋巴示踪中的应用
1、临床试验设计
试验采用单中心、阳性、自身对照试验设计，按剂量递增原则，逐组术中注射给药进行人体耐受性试验和药代动力学试验，同时观察试验药物的有效性。本试验拟入选乳腺癌受试者12～24例。浓度为5mg/ml的盐酸米托蒽醌注射液由低至高逐组进行0.5ml、1.0ml、2.0ml、3.0ml 4个剂量组试验，每组3～6例。每位受试者的一侧乳房均在术前12～24h在核医学科注射2mCi核素标记硫胶体于瘤体周围腺体内，取得影像资料，确定前哨淋巴结部位与数量。每位受试者的另一侧乳房注射盐酸米托蒽醌注射液，每位受试者只接受一个剂量组试验药。观察试验药的安全性和探索试验用药物最优使用剂量与使用方法，同时考察试验药有效性。
试验药物：术中取淋巴示踪用盐酸米托蒽醌注射液用皮试针头在肿瘤周围腺体内注射，注射点位与对照药注射点位相同，总剂量0.5～3.0ml。对照药物：所有参与本试验的受试者均于术前12～24h在核医学科注射2mCi核素标记硫胶体于肿瘤周围腺体内。
计划拟纳入年龄18～70岁，女性，乳腺癌受试者9～18例。实际完成试验受试者共10例。
疗效评价
主要终点
试验药与对照药前哨淋巴结示踪成功率比较
前哨淋巴结示踪成功率＝(前哨淋巴结成功示踪的病例总数/总参与试验人数)×100％
试验药前哨淋巴结成功示踪指试验药品示踪的SLN为腋窝着色淋巴结及着色淋巴管指向的淋巴结。
对照药前哨淋巴结成功示踪指对照(核素)示踪剂识别的SLN为Gamma探头计数最高以及计数值高于本底10倍以上的淋巴结。
次要终点
记录试验药与对照药示踪SLN数量，两种示踪剂共同示踪的SLN数量；两种药品均未示踪，但是临床怀疑的SLN数量。
记录试验药与对照药检出前哨淋巴结病理状态
记录试验药与对照药对局部损伤情况
安全性、耐受性评价
所有使用试验药物的受试者都将被纳入到安全性、耐受性、终点指标评价中。本项临床研究安全性评价到手术结束21天±3天为止。以筛选入组前两周内本院检查结果和术后实验室检查结果对比以及根据不良事件评价依据“NCI的CTCAE4.0.3评价标准”进行评价。判断不良事件的程度与试验药物的关系，确定最大耐受剂量及安全剂量范围。
2、临床试验有效性结果
研究表明淋巴示踪用盐酸米托蒽醌注射液具有较高的前哨淋巴结示踪成功率，与对照药物核素标记硫胶体比较并没有显著性差异。对照药及0.5ml及2.0ml剂量试验药组的前哨淋巴结示踪成功率均为100％。而对照药及1.0ml剂量试验药组的前哨淋巴结示踪成功率为75％，分析入组的受试者，发现该剂量组出现1例受试者癌宏转移，可能由于病灶较大导致淋巴管堵塞，导致试验药与对照药检出淋巴结均未示踪，这可能为该例受试者示踪失败的原因之一。各剂量组试验药与对照药示踪SLN数量，两种示踪剂共同示踪的SLN数量并没有显著的差异；各剂量组试验药与对照药均未示踪，但是临床怀疑的SLN数量没有显著性差异；提示与核素法比较，受试药体现出了较好的淋巴结示踪效果。试验药与对照药检出前哨淋巴结病理结果显示试验药与对照药示踪前哨淋巴结均未见癌转移。
