一种托西酸舒他西林颗粒及制备方法

摘要

本发明公开一种托西酸舒他西林颗粒及其制备方法。其制备工艺包含丸芯上药、缓释包衣、胃溶型包衣、矫味包衣。其优点在于能够有效的掩盖托西酸舒他西林的苦味在水中30min内基本不释放，有效控制颗粒粒径在40目‑80目之间，提高儿童用药的依从性。且在酸性介质中30min内释放度能够达到80％以上，不影响机体对药物吸收。

说明书

技术领域

本发明涉及一种口服固体制剂。具体而言，本品发明涉及一种治疗上呼吸道感染(鼻窦 炎、中耳炎、扁桃体炎等)，下呼吸道感染(支气管炎、肺炎等)、泌尿系统感染、皮肤软组织感染、淋病的口服固体制剂，其活性成分为舒他西林。

背景技术

托西酸舒他西林属于青霉素类抗生素，分子式为C

《中国药典》中托西酸舒他西林的剂型包含片剂、胶囊剂、颗粒剂。片剂规格分为0.125g、 0.25g、0.375g(按C

日本辉瑞持有的小儿用托西酸舒他西林细粒(规格为10％)，在日本为独家上市品种， 剂型为细粒剂，粒度范围主要集中在180μm～500μm。包装规格100g/瓶。其辅料成分为蔗糖、 羟丙甲纤维素、糖精钠、香精、硅酸铝镁、聚乙烯醇缩乙醛二乙胺基乙酸酯、聚氧乙烯壬基 苯基醚、甲基丙烯酸甲酯丙烯酸乙酯共聚物。

托西酸舒他西林抗菌作用

舒他西林具有广泛的抗菌谱，从革兰氏阳性菌(如葡萄球菌，链球菌，肠球菌和肺炎链 球菌)到革兰氏阴性菌(如大肠杆菌，奇异变形杆菌和流感嗜血杆菌)，均具有杀菌作用。

托西酸舒他西林作用机制

舒他西林进入人体后经肠内脂酶水解成舒巴坦及氨苄西林。舒巴坦可强烈灭活Ic，II，III和IV 型β-内酰胺酶，不可逆地灭活Ia和V7型β-内酰胺酶。因此，舒巴坦与氨苄西林共同存在时， 不仅保护氨苄西林免受b内酰胺酶的水解破坏，并显示出氨苄西林固有的广泛和强大的抗菌 活性。

发明内容

托西酸舒他西林为白色或微黄色的结晶性粉末，微臭，味苦。因此，本发明着重对掩盖 药品的苦味进行一个全新处方的开发，主要通过使用渗透性、pH值依赖型包衣材料进行掩味 控制，但对制剂的吸收并不产生较大的影响。

小儿用药的依从性相对较高，普通颗粒剂主要以冲服为主，在保证通过包衣掩盖苦味后， 颗粒的粒径依旧是小儿用药依从性指标的重点因素，本发明选用212μm-350μm的蔗糖丸芯 进行上药、包衣。成品粒径控制在40目-80目之间，不同于国内的颗粒剂，剂型更新颖，粒 度小，在保证服用时剂量分配准确性的同时，可避免一般常规粒度颗粒服用时的砂砾感，提 高儿童患者服用的顺应性。

在有效控制苦味及颗粒粒径后，为使成品有较好的外观性状，本发明选用三氯蔗糖、柠 檬黄铝色淀、桔子粉末香精、滑石粉、羟丙甲纤维素进行矫味包衣，临床使用时可用水或牛 奶混悬后服用，口感味甜，患者服用的顺应性更好。

为保证颗粒的质量，通过不同的方式进行内丸的制备，通过颗粒的显微性状、粒径、重 现性作为评价指标：

由此可以看出，不同设备制粒效果存在较大的差异。流化床底喷上药制粒效果相对良好， 能够实现多批次样品的制备，同时实现商业化生产的可能性较高。因此，本发明制粒工艺为 流化床底喷丸芯上药。

丸芯上药配制的API混悬液浓度对上药效率存在较大的影响，本发明最终混悬液的配制 方法选用1％的羟丙甲纤维素溶液与API按照5∶1的比例进行配制，配制完成后过100目筛网 后进行流化床底喷上药。

本发明对包衣存在较高的要求，其涉及到缓释包衣、控释包衣及矫味包衣，研究过程中 对缓释包衣、控释包衣的包衣顺序进行了考察。缓释包衣主要是控制API在酸性条件下的释 放，控释包衣主要目的为掩盖苦味。根据溶出现象及溶出曲线，包衣次序最终定为缓释包衣、 控释包衣、矫味包衣，由于颗粒粒径较小，包衣累计增重约为45％，缓释包衣约为3％-8％，控 释包衣约为30％-40％，矫味包衣为3％-5％。

缓释包衣液的主要成分为甲基丙烯甲酯丙烯酸乙酯共聚物水分散体、滑石粉。甲基丙烯 甲酯丙烯酸乙酯共聚物水分散体具有良好的成膜效果，在包衣过程中无需添加增塑剂，需要 大量的抗黏剂。本发明选用滑石粉作为抗黏剂。抗黏剂的用量对制剂缓释包衣增重及溶出存 在一定的影响，通过实验筛选，本发明滑石粉的用量定为甲基丙烯甲酯丙烯酸乙酯共聚物干 重的50％。

附图说明

附图1自制样品在不同介质中的溶出情况。

具体实施方式

以下结合实例对本发明进行进一步的详细说明，但本发明的范围并非仅限于这些实施例 的范围。

实例1

蔗糖丸芯上药的可行性研究。

配制1％羟丙甲纤维素溶液，与处方量的API混匀制备API混悬液，采用流化床底喷工艺 进行丸芯上药。通过肉眼直接观察样品性状，通过HPLC检测含量。

实验仪器

WBF-2G多功能流化床

制备过程

丸芯上药：物料温度(25-35℃)，供液泵转速(4-6r/min)。

含量测定方法

照高效液相色谱法(通则0512)测定。

色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂

流动相：0.02mol/LNaH2PO4溶液[取3.12g二水磷酸二氢钠，加入750ml水使溶解，用 磷酸(1→10)调节pH值至3.0，加水至1000ml]-乙腈(约60∶40)

波长：215nm

柱温：35℃

流速：调整流速使舒他西林保留时间约为4分钟系统适用性：对照品溶液色谱图中出峰顺 序为对甲苯磺酸、舒他西林、内标物，各色谱峰之间的分离度均应大于2.0。对照品溶液重复进样 6次峰面积的相对标准偏差不得大于2.0％。

测定法：取本品适量(约相当于含舒他西林50mg)置50ml量瓶中，向其中加入流动相 40ml，超声使溶解，取出冷却后用流动相定容至刻度，摇匀，过滤。精密量取续滤液5ml置25ml量瓶中，精密加入5ml内标溶液(对氨基苯甲酸异丙酯溶液1→2500)，用流动相稀释 至刻度，摇匀，即得供试品溶液。另取托西酸舒他西林对照品适量，同法测定。分别精密取 对照品溶液、供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算供试品中的C

针对丸芯上药颗粒进行相关项目检测，结果如下：

表1丸芯上药可行性研究结果

针对00019检测结果，说明制粒工艺良好，可进行进一步研究。

实例二

缓释包衣增重考察，缓释包衣增重对压片在溶出介质中的溶出有较大影响，尤其对样品 缓释包衣增重的范围。

表2缓释包衣增重处方信息

制备过程：

丸芯上药：物料温度(25-35℃)，供液泵转速(4-6r/min)。

缓释包衣：物料温度(20-25℃)，供液泵转速(1-2r/min)。

以含量、溶出曲线作为样品制备可行性指标。

溶出测定方法：照《中国药典》2020年版四部通则0931第二法桨法测定。

溶出条件：介质体积(900ml)，介质温度(37±0.5℃)，转速(50RPM)，桨法。酸性介质 取样时间点为5、10、15、30、45、60min。

溶出曲线测定方法

照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以pH.2盐酸、水、pH4.0醋酸盐缓冲液、 pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、300、360分钟时，取溶液适量，滤过，弃去至少10ml初滤液， 取续滤液作为供试品溶液。另精密称取预经硫酸干燥18小时的对甲苯磺酸一水合物0.018g， 置100ml量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加 溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各10μl，注入液相 色谱仪，记录色谱图；按外标法以对甲苯磺酸的峰面积计算累积溶出量(结果乘以3.126， 将对甲苯磺酸换算成舒他西林)。

检测方法：照高效液相色谱法(通则0512)测定。

色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂

流动相：0.1mol/L磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钾试液调节pH值至5.5)-乙腈(19∶1)

波长：222nm

柱温：35℃

流速：调整流速使使对甲苯磺酸峰保留时间约为8分钟，理论板数按对甲苯磺酸峰计算 应不低于4000，拖尾因子应不大于2.0。

检测结果

表3包衣考察含量测定测定结果

表4累积溶出量检测结果

根据检测结果，缓释包衣增重对制剂在酸性介质中的溶出影响较大，可通过降低缓释包 衣增重提高溶出，反之，通过增大包衣增重减缓溶出。

实例三

包衣样品考察，针对丸芯上药制备的颗粒进行缓释包衣、控释包衣、矫味包衣，通过含 量及溶出考察样品相关质量。

表5包衣样品处方信息

制备过程：

丸芯上药：物料温度(25-35℃)，供液泵转速(4-6r/min)。

缓释包衣：物料温度(20-25℃)，供液泵转速(1-2r/min)。

控释包衣：物料温度(25-35℃)，供液泵转速(4-6r/min)。

矫味包衣：物料温度(25-35℃)，供液泵转速(2-3r/min)。

以含量、溶出曲线作为样品制备可行性指标。

溶出测定方法：照《中国药典》2020年版四部通则0931第二法桨法测定。

溶出条件：介质体积(900ml)，介质温度(37±0.5℃)，转速(50RPM)，桨法。酸性介质 取样时间点为5、10、15、30、45、60min，水介质取样点为5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、300、360min。

检测结果

表6包衣考察含量测定测定结果

表7包衣样品考察溶出测定结果

根据包衣样品溶出考察结果得出，在酸性介质中30min时溶出基本达到终点，能够保证 药物进入肠道后充分吸收。药物在水介质中30min释放度为1.49％，能够保证产品苦味在冲 服过程中不被释放。