一种基于固体分散技术的头皮抑菌消炎组合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种基于固体分散技术的头皮抑菌消炎组合物，其由下述配比的原料组成：姜黄素25‑50 mg、胡椒碱25‑50 mg、PVP K30 300‑600 mg、大豆卵磷脂50‑100 mg，有机溶剂20‑25 ml。该组合物对导致头屑、头痒的2种真菌（糠秕马拉色氏菌Malassezia furfur）、限制马拉色氏菌Malassezia restricta）、2种细菌（表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis、痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acues）及5种常见人体致病菌有较强的抑制作用，且对皮肤无明显的刺激作用，不仅可以防治头皮部位的瘙痒、头屑，还可以作为其他皮肤部位的抑菌剂，能应用于洗发膏（水）、抑菌液、抑菌凝胶等。

说明书

技术领域

本发明属于生物化学技术领域，具体涉及一种基于共无定型固体分散技术的广谱头皮抑菌消炎组合物及其制备方法。

背景技术

头部瘙痒、头皮屑多一直是困扰着许多人的问题。现代药理研究表明：菌群失衡，致病菌异常繁殖是导致头部瘙痒、头皮屑多的重要原因。头皮中两种常见的真菌是糠秕马拉色氏菌

姜黄素、胡椒碱都是来源于植物天然产物，其中姜黄素是从姜科植物中提取的一种多酚类化合物，目前活性研究主要集中在抗癌、抗氧化、肝保护作用。胡椒碱是胡椒中含量及活性最高的化学成分，目前活性研究主要集中在抗氧化、降血脂及抗肿瘤作用。同时研究表明胡椒碱还是一种理想生物活性增强剂。姜黄素水溶性低、生理条件下不稳定、体内代谢迅速，导致其体内易消除，生物利用度极低限制了其应用。胡椒碱与姜黄素联合应用，能够增加姜黄素的血药浓度，延长消除半衰期，降低代谢清除率，提高生物利用度。但目前姜黄素与胡椒碱联合用于抗头部真菌和细菌的研究，还没有见诸报道。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种基于共无定型固体分散技术的广谱头皮抑菌消炎组合物，其将胡椒碱与姜黄素联合应用于抗头部真菌和细菌，抑菌效果良好，在洗护产品的应用方面具有很大的利用价值。该组合物具有温和、长效、无刺激性等特点，在洗护用品如洗发膏、洗手液（膏或凝胶）、动物皮毛清洁剂等人及动物的皮肤毛发洗护外用制剂方面均有广泛的应用。

本发明还提供了上述基于共无定型固体分散技术的广谱头皮抑菌消炎组合物的制备方法。

一种基于固体分散技术的头皮抑菌消炎组合物，其由下述配比的原料组成：姜黄素25-50 mg、胡椒碱25-50 mg、PVP K30 300-600 mg、大豆卵磷脂50-100 mg，有机溶剂20-25 ml。

本发明提供了上述基于固体分散技术的头皮抑菌消炎组合物的制备方法，其具体为：按比例将姜黄素、胡椒碱、PVP K30、大豆卵磷脂加入有机溶剂中，搅拌至完全溶解，在45-60℃减压（-0.08~-0.1mPa）回收溶剂至干，即得无定型固体分散体。

进一步的，所述有机溶剂可以为甲醇、丙酮、无水乙醇或95%乙醇等。

本发明还提供了一种包含上述头皮抑菌消炎组合物的洗发膏，其由下述重量份配比的原料组成：头皮抑菌消炎组合物8-15份、水60-80份、月桂醇聚醚硫酸酯铵10-14份、椰油酰胺丙基甜菜碱4-6份、月桂酰肌氨酸钠2-4份、PEG-7甘油椰油酸酯1-2份、椰油酰胺MEA1-3份、乙二醇二硬脂酸酯1-3份、透明质酸钠1-2份、聚季胺盐-7 0.1-0.3份、聚季胺盐-730.1-0.3份、尿囊素0.1-0.3份、尼泊金乙酯0.1-0.3份、甲基异噻唑啉酮0.1-0.3份。

本发明提供了上述洗发膏的制备方法，具体为：按比例将头皮抑菌消炎组合物与水混合，加热至65-75℃后，加入月桂醇聚醚硫酸酯铵、月桂酰肌氨酸钠和椰油酰胺丙基甜菜碱，然后升温至80-85℃并保温0.5-1h，降温至50℃以下并加入PEG-7甘油椰油酸酯、椰油酰胺MEA、乙二醇二硬脂酸酯、透明质酸钠、聚季胺盐-7、聚季胺盐-73、尿囊素、尼泊金乙酯、甲基异噻唑啉酮，搅拌均匀，即得。

本发明通过实验验证，将姜黄素与胡椒碱两种成分联用后抑菌效果大大的提高，但由于这两个成分的水溶性差，作为外用品，很难起到作用，故本方中将其制成无定型固体分散剂，以提高其水溶性。

本发明针对人体头皮微生物菌群（选择具有代表性的两组真菌：糠秕马拉色氏菌Malassezia furfur、限制马拉色氏菌Malassezia restricta）和两组细菌（表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis、痤疮丙酸杆菌Propionibacterium acues），观察对比本发明提供的中药组合物制成的洗发膏和两种著名常用洗发膏的抗菌效果。实验结果显示：本发明提供的中药组合物制成的洗发膏对四种头皮常见菌株的体外抑制作用更强，抗菌效果更好，并对五种其他人体常见致病细菌抑菌作用显著，表现出良好的广谱抗菌性。同时，本发明进行了豚鼠皮肤过敏性实验（依据国家标准GB/T 21608-2008 化学品皮肤致敏试验方法），通过实验对比发现：使用本发明中药组合物的实验组豚鼠致敏接触及激发实验后均未出现红斑、水肿等皮肤不良反应，豚鼠均无呼吸急促、四肢不稳及异常攻击性等任何不良反应，过敏反应发生率为 0，表明洗发膏对豚鼠皮肤无致敏性。阳性对照组豚鼠左侧背部皮肤在致敏后可见明显红斑、脱毛，激发后去除受试物后观察到豚鼠右侧背部皮肤可见弥漫性红斑、过敏反应发生率为 100%，表明 2,4-对-二硝基氯苯为Ⅴ级强致敏物。

与现有技术相比，本发明技术方案具有如下有益效果：

1）本发明中药组合物抗菌消炎效果显著，具有用药安全、疗效显著、临床应用副作用少，应用人群广泛、使用便捷等特点，可被用于皮肤骚痒、皮屑增多等症状；

2）本发明进行了四种人体头皮主要微生物菌群抗菌实验及五种人体常见致病细菌的抗菌实验。试验结果发现：本发明提供的中药组合物对这些实验真菌和细菌具有很好的抑制作用；

3）本发明进行了豚鼠皮肤过敏性实验。试验结果表明，本发明提供的中药组合物对皮肤无刺激性和过敏反应。

附图说明

图1各实施例制备样品对DPPH自由基清除能力测试结果图；

图2各实施例制备样品对ABTS自由基清除能力测试结果图；

图3各组豚鼠致敏实验背部皮肤改变情况。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。

本发明中，所选用的原料均为市场上可以买到的普通市售产品。

实施例1

一种基于固体分散技术的头皮抑菌消炎组合物，其由下述配比的原料组成：姜黄素25mg、胡椒碱25 mg、PVP K30 300 mg、大豆卵磷脂50mg，有机溶剂95%乙醇-水溶液20 ml。

上述基于固体分散技术的头皮抑菌消炎组合物的制备方法：将姜黄素25 mg、胡椒碱25 mg、PVP K30 300 mg、大豆卵磷脂50 mg加入到20ml 95%乙醇-水溶液中，室温搅拌30min至完全溶解，55℃减压（-0.09mPa）回收溶剂至干，即得头皮抑菌消炎组合物，其为姜黄素与胡椒碱共无定型固体分散体。

本发明还提供了一种包含上述头皮抑菌消炎组合物的洗发膏，其由下述重量份配比的原料制成：头皮抑菌消炎组合物10份、水70份、月桂醇聚醚硫酸酯铵12份、椰油酰胺丙基甜菜碱5份、月桂酰肌氨酸钠3份、PEG-7甘油椰油酸酯2份、椰油酰胺MEA 3份、乙二醇二硬脂酸酯2份、透明质酸钠1份、聚季胺盐-7 0.1份、聚季胺盐-73 0.1份、尿囊素0.1份、尼泊金乙酯0.1份、甲基异噻唑啉酮0.1份。

本发明提供了上述洗发膏的制备方法，具体为：按比例将头皮抑菌消炎组合物与水混合，加热至70℃后，加入月桂醇聚醚硫酸酯铵、月桂酰肌氨酸钠和椰油酰胺丙基甜菜碱，然后升温至82℃并保温1h，降温至50℃以下并加入PEG-7甘油椰油酸酯、椰油酰胺MEA、乙二醇二硬脂酸酯、透明质酸钠、聚季胺盐-7、聚季胺盐-73、尿囊素、尼泊金乙酯、甲基异噻唑啉酮，搅拌均匀，即得。

实施例2：

一种基于固体分散技术的头皮抑菌消炎组合物，其由下述配比的原料组成：姜黄素40mg、胡椒碱40mg、PVP K30 500 mg、大豆卵磷脂80mg，有机溶剂无水乙醇25 ml。

上述基于固体分散技术的头皮抑菌消炎组合物的制备方法：将姜黄素40 mg、胡椒碱40mg、PVP K30 500 mg、大豆卵磷脂80 mg加入到25ml无水乙醇中，室温搅拌40min至完全溶解，55℃减压（-0.09mPa）回收溶剂至干，即得头皮抑菌消炎组合物，其为姜黄素与胡椒碱共无定型固体分散体。

本发明还提供了一种包含上述头皮抑菌消炎组合物的洗发膏，其由下述重量份配比的原料制成：头皮抑菌消炎组合物10份、水70份、月桂醇聚醚硫酸酯铵12份、椰油酰胺丙基甜菜碱5份、月桂酰肌氨酸钠3份、PEG-7甘油椰油酸酯1份、椰油酰胺MEA 2份、乙二醇二硬脂酸酯3份、透明质酸钠1份、聚季胺盐-7 0.2份、聚季胺盐-73 0.3份、尿囊素0.3份、尼泊金乙酯0.2份、甲基异噻唑啉酮0.2份。

上述洗发膏的制备方法参照实施例1。

实施例3：

一种基于固体分散技术的头皮抑菌消炎组合物，其由下述配比的原料组成：姜黄素30mg、胡椒碱50mg、PVP K30 400 mg、大豆卵磷脂70mg，有机溶剂丙酮20 ml。

上述基于固体分散技术的头皮抑菌消炎组合物的制备方法：将姜黄素30 mg、胡椒碱50mg、PVP K30 400 mg、大豆卵磷脂70 mg加入到20ml丙酮中，室温搅拌40min至完全溶解，55℃减压（-0.09mPa）回收溶剂至干，即得头皮抑菌消炎组合物，其为姜黄素与胡椒碱共无定型固体分散体。

本发明还提供了一种包含上述头皮抑菌消炎组合物的洗发膏，其由下述重量份配比的原料制成：头皮抑菌消炎组合物15份、水80份、月桂醇聚醚硫酸酯铵12份、椰油酰胺丙基甜菜碱5份、月桂酰肌氨酸钠3份、PEG-7甘油椰油酸酯1份、椰油酰胺MEA 1份、乙二醇二硬脂酸酯1份、透明质酸钠2份、聚季胺盐-7 0.3份、聚季胺盐-73 0.2份、尿囊素0.2份、尼泊金乙酯0.3份、甲基异噻唑啉酮0.3份。

上述洗发膏的制备方法参照实施例1。

应用试验1：抑菌活性测试（抑菌圈）

本试验参照美国临床标准委员会(NCCLS)推荐牛津杯法抑菌圈指示实验。选取人体头皮中繁殖失衡会导致头痒头屑的2种真菌（糠秕马拉色菌

表1各实施例制备样品抑菌圈大小

由表1数据可知，与市售滋润去屑型洗发露—飘柔相比，实施例1-3抑菌圈直径数值均较大。说明尽管市售某种洗发水具有一定的抑菌作用，但实施例1-3抗菌作用更强，效果更明显，且具有较好较高的广谱抗菌性。其中对限制马拉色菌抑制作用最为显著，对金黄色葡萄球菌次之。这表明实施例1-3中所制备的包含头皮抑菌消炎组合物的洗发膏抗菌作用均较好，可改善头皮微生物过度繁殖导致的头痒头屑问题。

应用试验2：自由基清除活性测试（DPPH和ABTS）

DPPH是一种稳定自由基，加入乙醇溶液显示深紫色，加入抗氧化剂时可与其反应而褪色，褪色程度反映抗氧化剂清除能力，因此可用分光光度法在519 nm波长处测量抗氧化剂清除DPPH引起的颜色变浅后的吸光度值变化检测抗氧化剂抗氧化能力。本试验采用分光光度法定量分析，检测实施例1-3制备的包含头皮抑菌消炎组合物的洗发膏的自由基清除能力，清除率越大，表明其清除自由基抗氧化能力越强。测试结果如图1所示。

ABTS自由基较稳定，加入乙醇溶液显示深紫红色，在734 nm处有最大吸收峰。加入抗氧化剂时，成单被配对，溶液褪色，734 nm波长处吸收值降低。因此用分光光度法测量抗氧化剂清除ABTS自由基的抗氧化能力。本试验采用分光光度法定量分析，检测实施例1-3制备的包含头皮抑菌消炎组合物的洗发膏的自由基清除能力，清除率越大，表明其清除自由基抗氧化能力越强。测试结果如图2所示。

由图1和2结果可知，尽管与强抗氧化剂没食子酸相比，实施例1-3自由基清除作用有所不及，但仍表现出较强的抗氧化活性，且表现出剂量依赖性。而且与包含头皮抑菌消炎组合物的洗发膏相比，实施例1-3均发挥了更好的清除自由基作用。这表明实施例1-3中所制备的包含头皮抑菌消炎组合物的洗发膏抗氧化作用良好。

应用试验3：消炎活性测试

本试验采用二甲苯致耳廓肿胀法研究实施例1-3所制备的包含头皮抑菌消炎组合物的洗发膏：40只小鼠随机平均分4组，分别为：对照组(涂抹蒸馏水)、实施例1-3制备的包含头皮抑菌消炎组合物的洗发膏(0.5g/mL)。各组小鼠左右耳前后两面涂药1次，对照组涂等量蒸馏水，连续给药7天。末次给药后1 h，将0.1 mL二甲苯分别涂抹在小鼠右耳朵上下两边，左边耳朵作参照。1 h后将小鼠颈椎脱臼处死，再用直径8mm的打孔器在两耳的相同位置打下圆形耳片，精密称定质量，通过下面公式分别计算小鼠耳廓肿胀率和肿胀抑制率。结果如表2。

肿胀率（%）=（右耳质量-左耳质量）/左耳质量×100%

肿胀抑制率（%）=（对照组耳肿胀率-给药组耳肿胀率）/对照组耳肿胀率×100%

表2不同组别小鼠的肿胀抑制率

研究各实验组动物，发现二甲苯涂布侧小鼠耳朵很快出现不同程度的红肿、肿胀，且小鼠耳朵部分血管清晰可见。连续7天涂抹实施例1-3所制备的包含头皮抑菌消炎组合物的洗发膏对比蒸馏水涂抹组，红肿、肿胀程度明显降低，肿胀抑制率在48.9-51.6%，表现出良好的抗炎活性。

应用试验4：安全性实验

本试验依据【国家标准】GB/T 21608-2008化学品皮肤致敏试验方法进行测试。取健康成年白色豚鼠 40 只随机均分4组，分别为实施例1-3制备所得包含头皮抑菌消炎组合物的洗发膏和阳性对照组（2,4-对-二硝基氯苯组）。给药前24 h用电推剪在豚鼠左侧背部脱毛，脱毛面积7cm×7cm，各组豚鼠分别在脱毛区中央2cm×2cm范围分别涂抹各个样品0.4g，涂药后分别用无菌敷贴覆盖，6h 后取下敷贴，用温水洗净，于去除受试物后 1h、24h观察皮肤红斑、水肿情况，是否有站立不稳、休克等全身过敏反应，并按皮肤过敏反应评分标准（见表3）对红斑、水肿进行评分。再分别于第7d 和第14d 各重复上述用药，共用药3次。计算反应平均分值、过敏反应发生率。按皮肤过敏反应评价标准（见表4）评价过敏反应发生程度。

计算反应平均分值（反应平均分值=

动物总数

计算过敏反应发生率（过敏反应发生率=

动物总数

表3皮肤致敏反应试验评分标准

表4皮肤致敏反应试验分级评价标准

结果如图3和表5、6所示。阳性对照组豚鼠左侧背部皮肤在致敏后可见明显红斑、脱毛，激发后去除受试物后观察到豚鼠右侧背部皮肤可见弥漫性红斑、过敏反应发生率为100%，表明2,4-对-二硝基氯苯为Ⅴ级强致敏物。实施例1-3制备所得包含头皮抑菌消炎组合物的洗发膏与豚鼠致敏接触激发后均未出现红斑、水肿等皮肤不良反应，豚鼠均无呼吸急促、四肢不稳及异常攻击性等任何不良反应，过敏反应发生率为0，表明本实施例1-3制备所得包含头皮抑菌消炎组合物的洗发膏均对豚鼠皮肤无致敏性。

表5皮肤过敏反应平均分值

表6皮肤过敏反应评价

应用试验5：人群试用实验

本试验根据国外研究当中经常采用的一种称为“黏着性头皮屑十级评分法”，选择30例头皮屑过多困扰的受试者，根据表7比较使用实施例1所得洗发膏前、使用4周后受试者头屑的变化，同时进行受试者的自我评估。结果见表7。

表7黏着性头皮屑十级评分法及结果

结果显示：所选择的30例头皮屑困扰人群中，包括20例3-4级头屑者、6例5-6级头屑者和4例7-8级头屑者。经过四周的使用，20例3-4级困扰者中有7例变为0级，12例变为1-2级，1例没有明显改善；6例5-6级困扰者中有1例变为1-2级，4例变为3-4级，1例没有明显改善；4例7-8级困扰者中3例变为3-4级，1例变为5-6级。明显改善率>93.3 %。同时受试者自我评估，头皮瘙痒和头屑产生程度均有不同程度改善。