维贝格龙治疗膀胱过度活动症的用途

摘要

本公开内容涉及一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

说明书

背景

膀胱过度活动症(OAB)是一种慢性的并且有时使人虚弱的下尿路状况。下尿路的功能是储存和定期释放尿液。这需要对涉及多种传入和传出神经通路的储存和排尿反射进行统筹，导致对中枢和周围神经效应器机制的调节，以及由此导致的对自主神经系统以及躯体运动通路的交感组成部分和副交感组成部分的协调调节。这些就近地调节膀胱(逼尿肌)和尿道平滑肌以及尿道括约肌横纹肌的收缩状态。

从病理生理学角度来看，膀胱过度活动症已经与逼尿肌过度活动相关联。OAB的特征在于尿急症状，伴有或不伴有急迫性尿失禁，通常与尿频和夜尿相关。据估计，在美国和欧洲超过18岁的男性和女性两者中OAB的患病率均在16％至17％。膀胱过度活动症最常被归类为特发性的，但是也可以继发于神经病学状况、膀胱出口梗阻和其他原因。

目前，用于治疗OAB的药物的主要类别是抗毒蕈碱类。抗毒蕈碱类的临床使用受限于中等的效力和较差的耐受性，这是由于基于机制的副作用，包括口干、便秘和潜在的CNS副作用(例如，认知损害)。在临床试验和现实环境两者中，对于两种常用处方抗毒蕈碱类，托特罗定(tolterodine)和奥昔布宁(oxybutynin)，均已经观察到高中止率(discontinuation rate)。此外，来自观察研究的最新证据表明，较高的累积抗胆碱能药物使用与痴呆风险增加相关。参见Gray SL等人，JAMA Intern Med 2015；175(3)：401-407。

β-3肾上腺素能受体(β

维贝格龙，(6S)-N-[4-[[(2S，5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基]甲基]苯基]-4-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酰胺是一种有效且高度选择性的β-3肾上腺素能受体(β

维贝格龙在美国专利第8,399,480号和第8,247,415号以及第WO2018/224989号中被公开为β

附图简述

图1描绘如在特定群体中估计的在维贝格龙100mg和75mg情况下暴露的密度图的叠加图。

图2描绘单独的和在维贝格龙存在的情况下的平均(+SD)的托特罗定血浆浓度相对于时间的概况。

图3描绘单独的和在维贝格龙存在的情况下的平均(+SD)的美托洛尔(metoprolol)血浆浓度相对于时间的概况。

图4描绘急迫性尿失禁(UUI)随时间的减少。维贝格龙治疗2周时实现统计学上显著的作用起效。

图5描绘排尿随时间的减少。维贝格龙治疗2周时实现统计学上显著的作用起效。

图6描绘尿急发作随时间的减少。维贝格龙治疗2周时实现统计学上显著的作用起效。

图7描绘急迫性失禁响应者比率(responder rate)随时间的变化。维贝格龙治疗2周时实现统计学上显著的作用起效。

图8描绘在第12周，UUI发作减少75％和100％以及尿急发作减少50％的响应者的百分比。

图9描绘完全失禁发作随时间的减少。维贝格龙治疗2周时实现统计学上显著的作用起效。

图10描绘排量随时间的改善。维贝格龙治疗2周时实现统计学上显著的作用起效。

图11示出ABPM研究的时间和事件。

图12示出ABPM收缩压的从基线的变化在第28天的治疗差异的90％置信区间。

图13示出ABPM舒张压的从基线的变化在第28天的治疗差异的90％置信区间。

图14示出ABPM心率的从基线的变化在第28天的治疗差异的90％置信区间。

图15示出52周内排尿的减少。

图16示出52周内急迫性尿失禁(UUI)发作的减少。

图17示出52周内尿急发作的减少。

图18示出52周内完全失禁发作的减少。

图19示出急迫性尿失禁(UUI)的时间与减少75％的Kaplan Meier图。

图20示出尿急的时间与减少50％的Kaplan Meier图。

图21示出随时间推移在干型OAB群体中从基线尿急的变化的LS平均值的图。

概述

本公开内容提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

本公开内容还提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该治疗在治疗期内实现了从基线的变化(1)至(5)中的至少一种：

(1)每24小时排尿的平均次数从约-1.3次至约-2.3次的变化；

(2)当受试者是OAB湿型患者时，每24小时UUI发作的平均次数从约-1.5次至约-2.5次的变化；

(3)每24小时尿急发作的平均次数从约-2.2次至约-3.2次的变化；

(4)每24小时完全失禁发作的平均次数从约-1.7次至约-2.7次的变化；和

(5)每次排尿的平均排量从约18mL至约30mL的变化。

在一些实施方案中，与安慰剂相比，该治疗在以下中的至少一项方面实现了统计学上显著的变化：每24小时排尿的平均次数；每24小时UUI发作的平均次数；每24小时尿急发作的平均次数；完全失禁发作的平均次数；和每次排尿的平均排量。

本公开内容还提供了一种治疗经历过治疗的有相应需要的受试者的膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中治疗有效量为约75mg，并且其中在治疗期内向受试者施用维贝格龙之后：

a.受试者在24小时时间段内排尿的平均次数的降低比接受安慰剂的受试者排尿的平均次数的降低多约1.5次至约10次；或者

b.受试者每24小时急迫性尿失禁(UUI)发作的平均次数的降低是用安慰剂治疗的受试者的急迫性尿失禁(UUI)发作的平均次数的降低的约1.7倍至约6倍。

本公开内容还提供了一种改善患有膀胱过度活动症症状的受试者的健康相关生活品质(HRQL)的方法，该方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中治疗有效量为约75mg，并且其中该改善为与接受安慰剂的受试者的HRQL相比。

本公开内容还提供了一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时改善健康相关生活品质(HRQL)的方法，该方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中治疗有效量为约75mg，并且其中该改善为与接受安慰剂的受试者的HRQL相比。

在一些实施方案中，HRQL包括选自应对、忧虑、睡眠、社交互动及其组合的一个或更多个分量表。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症症状的受试者的应对行为的方法，该方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中治疗有效量为约75mg，并且其中受试者的应对行为相比于接受安慰剂的受试者被减少。

本公开内容还提供了一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时减少应对行为的方法，该方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中治疗有效量为约75mg，并且其中受试者的应对行为相比于接受安慰剂的受试者被减少。

本公开内容还提供了一种维持动态血压和/或动态心率、同时治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中治疗有效量为约75mg。

本公开内容还提供了一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时维持动态血压和/或动态心率的方法，该方法包括每天向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中治疗有效量为约75mg。

详细描述

为了可以更容易地理解本公开内容，首先定义某些术语。如本申请中所使用的，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每一个应具有下文阐述的含义。另外的定义在整个申请中阐述。

在本说明书和附随权利要求中，除非上下文另外清楚地指定，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。术语“一(a或an)”以及术语“一种(个)或更多种(个)”和“至少一种(个)”在本文中可以可互换地使用。在某些方面中，术语“一(a或an)”意味着“单一的”。在其他方面中，术语“一(a或an)”包括“两种(个)或更多种(个)”或“多种(个)”。

此外，当在本文中使用时，“和/或”应被视为两个特定特征或组分中的每一个在具有或不具有另一个的情况下的具体公开。因此，在本文中诸如“A和/或B”的措辞中使用的术语“和/或”意图包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样，在诸如“A、B和/或C”的措辞中使用的术语“和/或”意图包括以下方面中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容相关领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

在整个说明书和权利要求书中，与数值结合使用的术语“约”表示本领域技术人员熟悉和可接受的精确度区间。在一些实施方案中，这样的精确度区间是±10％。在其他实施方案中，这样的精确度区间是±5％。

术语“膀胱过度活动症”一般指尿急，通常伴有尿频和夜尿，伴有或不伴有急迫性尿失禁，不存在尿路感染或其他明显病理。术语“膀胱过度活动症”由国际尿控学会(International Continence Society,ICS)定义如下：膀胱过度活动症(OAB)是一种症候群，由伴有或不伴有急迫性失禁的尿急组成，通常伴有尿频和夜尿，不存在局部病理因素或激素因素(Abrams P等人,Urology 2003,61(1):37-49；Abrams P等人,Urology 2003,62(增刊5B):28-37和40-42)。膀胱过度活动症(OAB)的同义词包括“尿急综合征(urgesyndrome)”和“尿急-尿频综合征(urge frequency syndrome)”。

术语“急迫性失禁”是指非自主失尿的不适。

术语“急迫性尿失禁”(urgency urinary incontinence,UUI)是指与尿急相关的非自主失尿的不适，并且可以与“急迫性尿失禁(urge urinary incontinence)”或“急迫性失禁(urge incontinence)”可互换地使用。UUI区别于压力性尿失禁，压力性尿失禁是在努力或体力消耗(例如，体育活动)或打喷嚏或咳嗽时的非自主失尿。

如本文使用的术语“损害”意指功能的急性降低或慢性降低。例如，肾损害是指肾无法维持其正常功能，使得废物和代谢物在血液中积聚的医学状况。

如本文使用的术语“尿急”是指难以推迟的突然、强烈的排尿欲望的不适。

如本文使用的术语“尿频”是指认为他/她白天排尿太频繁的患者的不适。

如本文使用的术语“健康相关生活品质”或“健康相关QoL”(HRQL)是指多领域的概念，它代表了患者对疾病和治疗对生活的身体、心理和社交方面的影响的一般感知。由于OAB主要由症状而不是客观测量来定义，并且已示出显著影响HRQL，因此治疗有效性的评价通常包括对患者感知的评估。膀胱过度活动症问卷(OAB-q)被开发以评估患者对症状困扰和对HRQL影响的感知。OAB-q由8项症状困扰量表和25个HRQL项目组成，其形成4个分量表：应对、忧虑、睡眠和社交互动，并且提供总HRQL评分。对于症状困扰项目，患者以从“完全没有”到“非常多”的范围的6分量表对每个项目评分。分量表被总结并转换成从0到100的范围的评分。较高的症状困扰评分指示增加的症状困扰，而较高的HRQL评分指示较好的健康相关生活品质。在治疗期内HRQL的改善或改善HRQL是指，例如，受试者由于目标疾病及其治疗而产生的感觉或功能如何，一般改善的证明，以及在任何领域中证明没有降低。

如本文使用的术语“应对”是指针对OAB受试者用来管理OAB需求的行为的OAB-q分项评分。例如，应对行为或任务包括但不限于规划通往洗手间的出走路线、仔细规划通勤、更仔细地规划活动、减少身体活动、到达新地点时定位最近的洗手间、调整旅行计划、避免远离洗手间的活动以及与他人一起旅行时不舒适。因此，例如，应对行为的减少是指在受试者经历这些应对行为中的任何一种或更多种(诸如规划通往洗手间的出走路线)的治疗期内，总体应对行为的减少或情况次数的减少。类似地，应对领域评分的改善是指在治疗期内应对行为的观察到的情况的减少或其他变化。

如本文使用的术语“忧虑”和“担忧”是指针对表征受试者如何被他的/她的OAB困扰的OAB-q分项评分。例如，OAB受试者可能对可能的气味或卫生而苦恼、焦虑，和/或因他的/她的OAB症状而尴尬。例如，忧虑/担忧分项评分的降低指示受试者对他的/她的OAB症状具有的忧虑/担忧的量降低。

如本文使用的术语“睡眠”是指针对OAB受试者对睡眠品质的感知的OAB-q分项评分。例如，OAB受试者可能由于晚上醒来不得不排尿而在白天是疲劳的/困倦的和/或感到没有休息好。例如，睡眠评分的改善指示受试者对睡眠品质的感知的增多，因为这与他的/她的OAB有关。

如本文使用的术语“社交互动”是指针对OAB受试者的症状对他的/她的社交习惯的影响的OAB-q分项评分。例如，OAB受试者可能感觉他的/她的症状已经影响了与家人/朋友的关系，已经引起了与他的/她的伴侣的问题，已经使他/她比期望的更经常留在家里，和/或已经导致了社交聚会参与的减少。例如，社交互动评分的改善指示受试者对OAB对他的/她的社交习惯具有的影响的感知的降低。

如本文使用的术语“症状困扰”是指包括与尿急、夜尿和失禁症状的频率相关的8个项目的OAB-q分量表。如下文在实施例6中解释的，症状困扰量表项目被从1(完全没有)至6(非常多)评分，其中较高的症状困扰评分指示较大的症状严重性。因此，例如，在治疗期内，受试者症状困扰的减少或受试者症状困扰评分的降低是指受试者对与OAB症状相关的困扰的改善的一般感知。

如本文使用的术语“游离碱”是指碱性化合物本身，而不是盐的形式。例如，维贝格龙游离碱是指(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基]甲基]苯基]-4-氧代-7,8-二氢-6H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺。

如本文使用的术语“湿型OAB”意指由伴有尿失禁的尿频和尿急定义的膀胱过度活动症。

如本文使用的术语“干型OAB”意指由不伴有尿失禁的尿频和尿急定义的膀胱过度活动症。

术语“药学上可接受的盐”意指用于受试者为安全且有效的并且具有所期望的生物学活性的化合物的那些盐。

碱性化合物的药学上可接受的盐可以是有机酸的盐或无机酸的盐。在一些实施方案中，有机酸和无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、马来酸、扁桃酸、琥珀酸和甲磺酸。一般地参见Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)，其通过引用以其整体并入本文。

如本文使用的术语“C

如本文使用的术语“T

如本文使用的术语“AUC”是指药物施用之后血浆浓度相对于时间的图的曲线下面积。

术语“稳定状态”意指到达系统的药物量与离开系统的药物量大致相同。因此，在“稳定状态”，患者的身体以与药物通过吸收进入血流而变得可用于患者系统的速率大致相同的速率来消除药物。

如本文使用的，术语“治疗(treated)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或者“疗法”是指部分或完全地减弱、缓解、改善、减轻疾病的一种或更多种症状或特征、延迟疾病的一种或更多种症状或特征的发作、抑制疾病的一种或更多种症状或特征的进展、降低疾病的一种或更多种症状或特征的严重性、降低疾病的一种或更多种症状或特征的发生率或其任何组合。

一般地，术语“治疗”是指对抗由受试者的关注的疾病或病理状况引起的影响，包括(i)抑制疾病或病理状况的进展，换言之，减缓或停止疾病或病理状况的发展或进展，或这样的紊乱或状况的一种或更多种症状；(ii)减轻疾病或病理状况，换言之，引起所述疾病或病理状况或其症状消退；(iii)稳定疾病或病理状况或这样的紊乱或状况的一种或更多种症状，(iv)使疾病或病理状况或这样的紊乱或状况的一种或更多种症状逆转至正常状态，(v)预防疾病或病理状况或这样的紊乱或状况的一种或更多种症状，以及(vi)其任何组合。

术语“治疗期”意指向受试者施用药物的时间段。例如，治疗期可以是从约2周至约2年。在一些实施方案中，治疗期可以是约2周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约14周、约16周、约18周、约20周、约24周、约52周、约76周或约104周。可以通过测量某些参数并计算治疗期内从基线的变化来评估药物的效力。效力参数包括但不限于排尿、急迫性尿失禁发作、完全失禁发作和尿急发作。同样，可以通过测量某些参数并计算治疗期内从基线的变化来评估药物的安全性。安全性参数包括但不限于收缩压、舒张压和心率。

术语“经历过治疗”是指这样的患有OAB的受试者，该受试者先前已经针对OAB进行过治疗，或者目前正在用除维贝格龙以外的治疗来治疗OAB。在某些方面中，目前或先前的治疗是抗胆碱能药物的施用。抗胆碱能药物的实例包括但不限于阿托品(atropine)、莨菪类生物碱(belladonna alkaloids)、甲磺酸苯扎托品(benztropine mesylate)、环奎二苯酯(clidinium)、环喷托酯(cyclopentolate)、达非那新(darifenacin)、双环维林(dicylomine)、非素罗定(fesoterodine)、黄酮哌酯(flavoxate)、胃长宁(glycopyrrolate)、氢溴酸后马托品(homatropine hydrobromide)、天仙子胺(hyoscyamine)、异丙托铵(ipratropium)、奥芬那君(orphenadrine)、奥昔布宁、普鲁本辛(propantheline)、东莨菪碱(scopolamine)、甲基东莨菪碱(methscopolamine)、索利那新(solifenacin)、噻托品(tiotropium)、托特罗定、三己芬迪(trihexyphenidyl)、曲司氯胺(trospium)及其盐。在一些实施方案中，受试者先前用抗胆碱能药物托特罗定治疗。在一些方面中，目前或先前的治疗是β-3激动剂的施用。β-3激动剂的实例包括但不限于米拉贝隆和索拉贝隆(solabegron)。在一些实施方案中，受试者先前用β-3激动剂米拉贝隆治疗。

关于泌尿道状况的另外的定义可以在例如Chapple等人(2018)"Terminologyreport from the International Continence Society(ICS)Working Group onUnderactive Bladder(UAB)"Neurology and Urodynamics 37:2928–2931中找到。

关于HRQL和OAB-q的另外的讨论可以在例如Coyne等人(2005)"Theresponsiveness of the Overactive Bladder Questionnaire(OAB-q),"Quality ofLife Research 14:849-855；以及Coyne等人(2002)"Psychometric validation of anoveractive bladder symptom and health-related quality of lifequestionnaire:The OAB-q,"Quality of Life Research 11:563-574中找到，其中每一篇通过引用以其整体并入。

本公开内容涉及一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括向有相应需要的受试者口服施用一定剂量的维贝格龙，使得维持期望的效力，同时使不合意的副作用最小化。

本公开内容提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

本公开内容提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该治疗在治疗期内实现了从基线的变化(1)至(5)中的至少一种：

(1)每24小时排尿的平均次数从约-1.3次至约-2.3次的变化；

(2)当受试者是湿型OAB患者时，每24小时UUI发作的平均次数从约-1.5次至约-2.5次的变化；

(3)每24小时尿急发作的平均次数从约-2.2次至约-3.2次的变化；

(4)每24小时完全失禁发作的平均次数从约-1.7次至约-2.7次的变化；和

(5)每次排尿的平均排量从约18mL至约30mL的变化。

在一些实施方案中，治疗在治疗期内实现了从基线的变化(1)至(5)中的至少两种、至少三种、至少四种或全部五种。

在一些实施方案中，治疗在治疗期内实现了从基线的变化(1)和(2)，即(1)每24小时排尿的平均次数从约-1.3次至约-2.3次的变化；和(2)当受试者是湿型OAB患者时，每24小时UUI发作的平均次数从约-1.5次至约-2.5次的变化。

在一些实施方案中，对从基线的变化进行安慰剂调整。在安慰剂调整时，治疗期内的变化可以是以下中的至少一种：

(1)每24小时排尿的平均次数从约-0.1次至约-1.0次的变化；

(2)当受试者是湿型OAB患者时，每24小时UUI发作的平均次数从约-0.1次至约-1.1次的变化；

(3)每24小时尿急发作的平均次数从约-0.2次至约-1.2次的变化；

(4)每24小时完全失禁发作的平均次数从约-0.2次至约-1.2次的变化；和

(5)每次排尿的平均排量从约15mL至约26mL的变化。

在一些实施方案中，当在治疗期内进行安慰剂调整时，治疗实现了变化(1)和(2)，即(1)每24小时排尿的平均次数从约-0.1次至约-1.0次的变化；和(2)当受试者是湿型OAB患者时，每24小时UUI发作的平均次数从约-0.1次至约-1.1次的变化。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种维持日间动态血压、同时治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中该治疗有效量为约75mg。在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时维持日间动态血压的方法，该方法包括每天向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中该治疗有效量为约75mg。在一些实施方案中，受试者在治疗期内经历小于约2.0mmHg的日间动态血压从基线的平均变化。例如，表101和表102示出在4周治疗期内，动态收缩压从基线的平均增加为0.89mmHg和0.19mmHg(分别为全分析集(full analysis set)和符合方案集(per protocol set))，而表103示出在4周治疗期内，动态舒张压从基线的平均增加为0.5mmHg(全分析集)。在一些实施方案中，受试者在治疗期内经历日间动态收缩压从基线的平均变化，其中该平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比具有小于约3.5mmHg的90％置信区间的上限。在一些实施方案中，90％置信区间的上限小于约2.5mmHg。在一些实施方案中，90％置信区间的上限为约2.0mmHg。例如，表101和表102示出平均日间动态收缩压90％置信区间的上限为2.49和2.00(分别为全分析集和符合方案集)，而表103示出平均日间动态收缩压90％置信区间的上限为1.11(全分析集)。

在一些实施方案中，受试者在治疗期内经历日间动态收缩压从基线的平均变化，其中该平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约1.0mmHg，例如，约0.1mmHg、0.2mmHg、0.3mmHg、0.4mmHg、0.5mmHg、0.6mmHg、0.7mmHg、0.8mmHg、0.9mmHg，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，受试者在治疗期内经历日间动态收缩压从基线的平均变化，其中该平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约0.5mmHg，例如，约0.1mmHg、0.2mmHg、0.3mmHg、0.4mmHg，或前述值中任何两个之间的范围。例如，如在表101和表102中示出的，在4周治疗期内，日间动态收缩压从基线的平均变化比服用安慰剂的受试者的平均变化高0.81mmHg和0.41mmHg(分别为全分析集和符合方案集)。

在一些实施方案中，受试者在治疗期内经历小于约1.0mmHg的日间动态收缩压从基线的平均变化，例如，约0.1mmHg、0.2mmHg、0.3mmHg、0.4mmHg、0.5mmHg、0.6mmHg、0.7mmHg、0.8mmHg、0.9mmHg，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，受试者在治疗期内经历小于约0.25mmHg的日间动态收缩压从基线的平均变化，例如，约0.1mmHg、0.11mmHg、0.12mmHg、0.13mmHg、0.14mmHg、0.15mmHg、0.16mmHg、0.17mmHg、0.18mmHg、0.19mmHg、0.20mmHg、0.21mmHg、0.22mmHg、0.23mmHg、0.24mmHg，或前述值中任何两个之间的范围。如在表102中示出的，例如，受试者在4周的治疗期内经历约0.19mmHg的日间动态收缩压从基线的平均变化。

在一些实施方案中，受试者在治疗期内没有经历比服用安慰剂的受试者的平均变化更大的日间动态舒张压从基线的平均变化。例如，表103示出在4周治疗期内，日间动态舒张压从基线的平均变化仅比服用安慰剂的受试者的平均变化低0.04mmHg。

在一些实施方案中，受试者在治疗期内经历小于约0.75mmHg的日间动态舒张压从基线的平均变化，例如，约0.1mmHg、0.15mmHg、0.20mmHg、0.25mmHg、0.30mmHg、0.35mmHg、0.40mmHg、0.45mmHg、0.50mmHg、0.55mmHg、0.6mmHg、0.65mmHg、0.7mmHg，或前述值中任何两个之间的范围。如在表103中示出的，例如，受试者在4周治疗期内经历约0.5mmHg的日间动态舒张压从基线的平均变化。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种维持日间动态心率、同时治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中该治疗有效量为约75mg。在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时维持日间动态心率的方法，该方法包括每天向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中该治疗有效量为约75mg。在一些实施方案中，受试者在治疗期内经历小于约1.25bpm的日间动态心率从基线的平均变化，例如，约1.0bpm、1.01bpm、1.02bpm、1.03bpm、1.04bpm、1.05bpm、1.06bpm、1.07bpm、1.08bpm、1.09bpm、1.10bpm、1.11bpm、1.12bpm、1.13bpm、1.14bpm、1.15bpm、1.16bpm、1.17bpm、1.18bpm、1.19bpm、1.20bpm、1.21bpm、1.22bpm、1.23bpm、1.24bpm，或前述值中任何两个之间的范围。如在表103中示出的，例如，受试者在4周治疗期内经历约1.08bpm的日间动态心率从基线的平均变化。

在一些实施方案中，受试者在治疗期内经历日间动态心率从基线的平均变化，并且其中该平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约1.0bpm，例如，约0.1bpm、0.2bpm、0.3bpm、0.4bpm、0.5bpm、0.6bpm、0.7bpm、0.8bpm、0.9bpm，或前述值中任何两个之间的范围。例如，表103示出在4周治疗期内，日间动态心率从基线的平均变化比服用安慰剂的受试者的平均变化高0.88bpm。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种维持24小时动态血压、同时治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙。在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时维持24小时动态血压的方法，该方法包括每天向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙。在一些实施方案中，受试者在治疗期内经历小于约2.0mmHg的24小时动态血压从基线的平均变化。例如，表103示出了在4周治疗期内，24小时动态收缩压从基线的平均增加为0.61mmHg，并且在4周治疗期内，24小时动态舒张压从基线的平均增加为0.51mmHg。

在一些实施方案中，受试者在治疗期内经历24小时动态收缩压从基线的平均变化，并且其中该平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约0.75mmHg，例如，约0.10mmHg、0.15mmHg、0.20mmHg、0.25mmHg、0.30mmHg、0.35mmHg、0.40mmHg、0.45mmHg、0.50mmHg、0.55mmHg、0.60mmHg、0.65mmHg、0.70mmHg，或前述值中任何两个之间的范围。例如，表103示出在4周治疗期内，24小时动态收缩压从基线的平均变化比服用安慰剂的受试者的平均变化高0.57mmHg。

在一些实施方案中，受试者在治疗期内经历小于约0.75mmHg的24小时动态收缩压从基线的平均变化，例如，约0.10mmHg、0.15mmHg、0.20mmHg、0.25mmHg、0.30mmHg、0.35mmHg、0.40mmHg、0.45mmHg、0.50mmHg、0.55mmHg、0.60mmHg、0.65mmHg、0.70mmHg，或前述值中任何两个之间的范围。例如，表103示出在4周治疗期内，24小时动态收缩压从基线的平均增加为0.60mmHg。

在一些实施方案中，受试者在治疗期内没有经历比服用安慰剂的受试者的平均变化更大的24小时动态舒张压从基线的平均变化。例如，表103示出在4周治疗期内，24小时动态舒张压从基线的平均变化仅比服用安慰剂的受试者的平均变化低0.19mmHg。

在一些实施方案中，受试者在治疗期内经历小于0.75mmHg的24小时动态舒张压从基线的平均变化，例如，0.10mmHg、0.15mmHg、0.20mmHg、0.25mmHg、0.30mmHg、0.35mmHg、0.40mmHg、0.45mmHg、0.50mmHg、0.55mmHg、0.60mmHg、0.65mmHg、0.70mmHg，或前述值中任何两个之间的范围。例如，表103示出在4周治疗期内，24小时动态舒张压从基线的平均增加为0.51mmHg。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种维持24小时动态心率、同时治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中该治疗有效量为约75mg。在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时维持24小时动态心率的方法，该方法包括每天向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中该治疗有效量为约75mg。在一些实施方案中，受试者在治疗期内经历小于约1.0bpm的24小时动态心率从基线的平均变化，例如，约0.1bpm、0.2bpm、0.3bpm、0.4bpm、0.5bpm、0.6bpm、0.7bpm、0.8bpm、0.9bpm，或前述值中任何两个之间的范围。如在表103中示出的，例如，受试者在4周治疗期内经历约0.80的24小时动态心率从基线的平均变化。

在一些实施方案中，受试者在治疗期内经历24小时动态心率从基线的平均变化，其中该平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约1.0bpm，例如，约0.1bpm、0.2bpm、0.3bpm、0.4bpm、0.5bpm、0.6bpm、0.7bpm、0.8bpm、0.9bpm，或前述值中任何两个之间的范围。例如，表103示出在4周治疗期内，24小时动态心率从基线的平均变化比服用安慰剂的受试者的平均变化高0.96bpm。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种维持以下中的一种或更多种、同时治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症的方法：日间动态血压、日间动态收缩压、日间动态舒张压、日间动态心率、24小时动态血压、24小时动态收缩压、24小时动态舒张压和/或24小时动态心率，该方法包括每天向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中该治疗有效量为约75mg。在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗膀胱过度活动症、同时维持以下中的一种或更多种的方法：日间动态血压、日间动态收缩压、日间动态舒张压、日间动态心率、24小时动态血压、24小时动态收缩压、24小时动态舒张压和/或24小时动态心率，该方法包括每天向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中该治疗有效量为约75mg。

在一些实施方案中，受试者在C

在一些实施方案中，受试者在给药后0.5小时至6.5小时内经历小于约2.0mmHg的血压从基线的最大平均变化。在一些实施方案中，受试者在给药后0.5小时至6.5小时内经历收缩压从基线的最大平均变化，并且其中该最大平均变化与服用安慰剂的受试者的最大平均变化相比小于约1.75mmHg，例如约1.0mmHg、1.05mmHg、1.10mmHg、1.15mmHg、1.20mmHg、1.25mmHg、1.30mmHg、1.35mmHg、1.40mmHg、1.45mmHg、1.50mmHg、1.55mmHg、1.60mmHg、1.65mmHg、1.70mmHg，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，受试者在给药后0.5小时至6.5小时内经历小于约2.0mmHg的收缩压从基线的最大平均变化，例如约1.0mmHg、1.05mmHg、1.10mmHg、1.15mmHg、1.20mmHg、1.25mmHg、1.30mmHg、1.35mmHg、1.40mmHg、1.45mmHg、1.50mmHg、1.55mmHg、1.60mmHg、1.65mmHg、1.70mmHg、1.75mmHg、1.80mmHg、1.85mmHg、1.90mmHg、1.95mmHg，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，受试者在给药后0.5小时至6.5小时内经历舒张压从基线的最大平均变化，并且其中该最大平均变化与服用安慰剂的受试者的最大平均变化相比小于约1.25mmHg，例如约1.0mmHg、1.05mmHg、1.10mmHg、1.15mmHg、1.20mmHg，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，受试者在给药后0.5小时至6.5小时内经历小于0.75mmHg的舒张压从基线的最大平均变化，例如，约0.10mmHg、0.15mmHg、0.20mmHg、0.25mmHg、0.30mmHg、0.35mmHg、0.40mmHg、0.45mmHg、0.50mmHg、0.55mmHg、0.60mmHg、0.65mmHg、0.70mmHg，或前述值中任何两个之间的范围。

在一些实施方案中，受试者在给药后0.5小时至6.5小时内经历小于约2.0bpm的心率从基线的最大平均变化。在一些实施方案中，受试者在给药后0.5小时至6.5小时内经历心率从基线的最大平均变化，其中该最大平均变化与服用安慰剂的受试者的最大平均变化相比小于约1.50bpm，例如约1.0bpm、1.05bpm、1.10bpm、1.15bpm、1.20bpm、1.25bpm、1.30bpm、1.35bpm、1.40bpm、1.45bpm，或前述值中任何两个之间的范围。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用从约75mg至约400mg的量的维贝格龙，其中受试者经历的收缩压的最大平均变化与接受治疗有效量的米拉贝隆的受试者相比更小。在一些实施方案中，接受维贝格龙的受试者经历的收缩压的最大平均变化的增加比接受治疗有效量的米拉贝隆的受试者小从约1.5mmHg至约4.0mmHg。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用从约75mg至约400mg的量的维贝格龙，其中受试者经历的收缩压的24小时平均变化与接受治疗有效量的米拉贝隆的受试者相比更小。在一些实施方案中，接受维贝格龙的受试者经历的收缩压的24小时平均变化的增加比接受治疗有效量的米拉贝隆的受试者小从约1.0mmHg至约10.0mmHg。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用从约75mg至约400mg的量的维贝格龙，其中受试者经历的心率的最大平均增加与接受治疗有效量的米拉贝隆的受试者相比更小。在一些实施方案中，接受维贝格龙的受试者经历的心率的最大平均增加的增加比接受治疗有效量的米拉贝隆的受试者小从约2bpm至约14bpm。

在一些实施方案中，每天的维贝格龙的量为从约75mg至约200mg。在一些实施方案中，每天的维贝格龙的量小于约400mg或小于约200mg。在一些实施方案中，每天的维贝格龙的量大于约75mg。

在一些实施方案中，米拉贝隆的治疗有效量为从约50mg至约200mg。在一些实施方案中，米拉贝隆的治疗有效量为50mg、100mg或200mg。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中受试者具有大于约65kg的体重，并且其中受试者在治疗期内经历与服用安慰剂的受试者相比相似的收缩压从基线的平均变化。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中受试者处于或超过约67岁的年龄，并且其中受试者在治疗期内经历与服用安慰剂的受试者相比相似的收缩压从基线的平均变化。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗患有膀胱出口梗阻(BOO)的受试者的膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。在一些方面中，受试者没有经历尿潴留。在一些方面中，受试者经历尿潴留。在一些实施方案中，该方法包括监测受试者的尿潴留的迹象和/或症状。

在与动态血压和心率相关的各种实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是男性。在一些实施方案中，人类是女性。在一些实施方案中，人类具有大于约65kg的体重。在一些实施方案中，人类具有小于约65kg的体重。在一些实施方案中，人类处于或超过约67岁的年龄。在一些实施方案中，人类是从约67岁至约75岁的年龄。在一些实施方案中，人类是在约67岁的年龄以下。

在与动态血压和心率相关的各种实施方案中，人类是患有高血压的或有变得患有高血压的风险。在与动态血压和心率相关的其他各种实施方案中，人类患有高血压或有高血压的风险。如本文使用的术语“患高血压的”或“高血压”是指患有高血压的受试者，或服用抗高血压药物的受试者。高血压通常意指约139mmHg或更高的收缩压(SBP)，约89mmHg或更高的舒张压(DBP)，或两者。

在一些实施方案中，人类患有慢性肾病。在一些实施方案中，慢性肾病为1期、2期、3a期或3b期。在一些实施方案中，人类具有大于约30mL/min/1.73m

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时排尿的平均次数的方法，该方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

本公开内容还提供了一种治疗膀胱过度活动症、同时减少有相应需要的受试者的每24小时排尿的平均次数的方法，该方法包括在治疗期内每天向受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时UUI发作的平均次数的方法，该方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

本公开内容还提供了一种治疗膀胱过度活动症、同时减少有相应需要的受试者的每24小时UUI发作的平均次数的方法，该方法包括在治疗期内每天向受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时尿急发作的平均次数的方法，该方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

本公开内容还提供了一种治疗膀胱过度活动症、同时减少有相应需要的受试者的每24小时尿急发作的平均次数的方法，该方法包括在治疗期内每天向受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时完全失禁发作的平均次数的方法，该方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

本公开内容还提供了一种治疗膀胱过度活动症、同时减少有相应需要的受试者的每24小时完全失禁发作的平均次数的方法，该方法包括在治疗期内每天向受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

本公开内容还提供了一种增加患有膀胱过度活动症的受试者的每次排尿的平均排量的方法，该方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

本公开内容还提供了一种治疗膀胱过度活动症、同时增加有相应需要的受试者的每次排尿的平均排量的方法，该方法包括在治疗期内每天向受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

本公开内容提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该治疗在12周治疗期内实现了变化(1)至(5)中的至少一种：

(1)每24小时排尿的平均次数的减少，其大于或等于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少；

(2)当受试者是湿型OAB患者时，每24小时UUI发作的平均次数的减少，其大于或等于用托特罗定ER 4mg所实现的减少；

(3)每24小时尿急发作的平均次数的减少，其大于或等于用托特罗定ER 4mg所实现的减少；

(4)每24小时完全失禁发作的平均次数的减少，其大于或等于用托特罗定ER 4mg所实现的减少；和

(5)每次排尿的平均排量的增加，其大于或等于用托特罗定ER 4mg所实现的增加。

在一些实施方案中，治疗在变化(1)至(5)中的至少一种中实现的变化大于用托特罗定ER 4mg实现的变化。在一些实施方案中，治疗在变化(1)至(5)中的至少一种中实现的变化等于用托特罗定ER 4mg实现的变化。

在一些实施方案中，治疗在变化(2)和(4)中实现的变化大于用托特罗定ER 4mg实现的变化并且大于用50mg或100mg的维贝格龙实现的变化。在一些实施方案中，治疗在变化(1)中实现的变化大于用托特罗定ER 4mg实现的变化，但是小于用50mg或100mg的维贝格龙实现的变化。在一些实施方案中，治疗在变化(5)中实现的变化大于用托特罗定ER 4mg实现的变化，但是小于用50mg或100mg的维贝格龙实现的变化。

在一些实施方案中，治疗在12周治疗期内实现了变化(1)至(5)中的至少一种：

(1)每24小时排尿的平均次数的减少，其大于用同等剂量的米拉贝隆所实现的减少；

(2)当受试者是湿型OAB患者时，每24小时UUI发作的平均次数的减少，其大于用同等剂量的米拉贝隆所实现的减少；

(3)每24小时尿急发作的平均次数的减少，其大于用同等剂量的米拉贝隆所实现的减少；

(4)每24小时完全失禁发作的平均次数的减少，其大于用同等剂量的米拉贝隆所实现的减少；以及

(5)每次排尿平均排量的增加，其大于用同等剂量的米拉贝隆所实现的增加。

在一些实施方案中，治疗在12周治疗期内实现了变化(1)至(5)中的至少一种：

(1)每24小时排尿的平均次数的减少，其大于或等于用50mg或100mg的维贝格龙所实现的减少；

(2)当受试者是湿型OAB患者时，每24小时UUI发作的平均次数的减少，其大于或等于用50mg或100mg的维贝格龙所实现的减少；

(3)每24小时尿急发作的平均次数的减少，其大于或等于用50mg或100mg的维贝格龙所实现的减少；

(4)每24小时完全失禁发作的平均次数的减少，其大于或等于用50mg或100mg的维贝格龙所实现的减少；以及

(5)每次排尿平均排量的增加，其大于或等于用50mg或100mg的维贝格龙所实现的增加。

在一些实施方案中，治疗在变化(2)和(4)中实现的变化大于用50mg或100mg的维贝格龙实现的变化。

在一些实施方案中，治疗在12周治疗期内实现了变化(1)或(5)中的至少一种：

(1)每24小时排尿的平均次数的减少，其小于用50mg或100mg的维贝格龙所实现的减少；或者

(5)每次排尿平均排量的增加，其大于用50mg或100mg的维贝格龙所实现的增加。

本公开内容还提供了一种治疗膀胱过度活动症、同时减少有相应需要的受试者的每24小时排尿的平均次数的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该减少大于或等于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时排尿的平均次数的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该减少大于或等于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少。

在一些实施方案中，受试者是处于或超过65岁的年龄的人类。在一些实施方案中，所述受试者在24小时时间段内排尿的平均次数的减少或降低比用安慰剂实现的减少或降低大约1.0倍和约2.5倍之间，例如约1.0倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，24小时时间段内排尿的平均次数的减少或降低比用安慰剂实现的减少或降低大约1.5倍和约2.0倍之间。在一些实施方案中，24小时时间段内排尿的平均次数的减少或降低比用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少或降低大约0.5倍和约2.0倍之间，例如约0.5倍、0.6倍、0.7倍、0.8倍、0.9倍、1.0倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，24小时时间段内排尿的平均次数的减少或降低比用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少或降低大约1.0倍和约1.5倍之间。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种使处于或超过65岁的年龄的有相应需要的受试者的每24小时尿急发作的平均次数减少约-2.2次至约-3.5次的方法，该方法包括向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙或其药学上可接受的盐，其中该治疗有效量为每天约75mg。在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗膀胱过度活动症、同时使处于或超过65岁的年龄的有相应需要的受试者的每24小时尿急发作的平均次数减少约-2.2次至约-3.5次的方法，该方法包括向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙或其药学上可接受的盐，其中该治疗有效量为每天约75mg。在一些实施方案中，受试者实现了每24小时排尿的平均次数从约-1.3次至约-2.5次的变化；和/或当受试者是湿型OAB患者时，每24小时UUI发作的平均次数从约-1.5次至约-2.5次的变化。在一些实施方案中，人类超过75岁的年龄。

在一些实施方案中，受试者在维贝格龙施用之前长达12个月接受抗胆碱能药物。在一些实施方案中，24小时时间段内排尿的平均次数的减少或降低比用安慰剂实现的减少或降低大约1.0倍和约2.5倍之间，例如约1.0倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，24小时时间段内排尿的平均次数的减少或降低比用安慰剂实现的减少或降低大约1.5倍和约2.0倍之间。在一些实施方案中，24小时时间段内排尿的平均次数的减少或降低比用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少或降低大约0.5倍和约2.0倍之间，例如约0.5倍、0.6倍、0.7倍、0.8倍、0.9倍、1.0倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，24小时时间段内排尿的平均次数的减少或降低比用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少或降低大约1.0倍和约1.5倍之间。

在一些实施方案中，受试者在维贝格龙施用之前长达12个月接受除维贝格龙以外的β-3激动剂。在一些实施方案中，24小时时间段内排尿的平均次数比接受安慰剂的受试者的排尿的平均次数少约1次和约10次之间，例如，约1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，24小时时间段内排尿的平均次数比接受安慰剂的受试者的排尿的平均次数少约1次和约4次之间。在一些实施方案中，24小时时间段内排尿的平均次数的减少或降低比用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少或降低大约1.0倍和约3.0倍之间，例如约1.0倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3.0倍，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，24小时时间段内排尿的平均次数的减少或降低比用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少或降低大2.0倍和2.5倍之间。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时UUI发作的平均次数的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该减少大于或等于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少。

在一些实施方案中，受试者是处于或超过65岁的年龄的人类。在一些实施方案中，所述受试者在24小时时间段内UUI发作的平均次数的减少或降低比用安慰剂实现的减少或降低大约0.5倍和约2.0倍之间，例如约0.5倍、0.6倍、0.7倍、0.8倍、0.9倍、1.0倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，所述受试者在24小时时间段内UUI发作的平均次数的减少或降低比用安慰剂实现的减少或降低大约1.25倍和约1.75倍之间。

在一些实施方案中，受试者在维贝格龙施用之前长达12个月接受抗胆碱能药物。在一些实施方案中，24小时时间段内UUI发作的平均次数的减少或降低比用安慰剂实现的减少或降低大约1.0倍和约2.5倍之间，例如约1.0倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，24小时时间段内UUI发作的平均次数的减少或降低比用安慰剂实现的减少或降低大约1.5倍和约2.0倍之间。在一些实施方案中，24小时时间段内UUI发作的平均次数的减少或降低比用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少或降低大约0.5倍和约2.0倍之间，例如约0.5倍、0.6倍、0.7倍、0.8倍、0.9倍、1.0倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，24小时时间段内UUI发作的平均次数的减少或降低比用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少或降低大约1.25倍和约1.75倍之间。

在一些实施方案中，受试者在维贝格龙施用之前长达12个月接受除维贝格龙以外的β-3激动剂。在一些实施方案中，24小时时间段内UUI发作的平均次数的减少或降低比用安慰剂实现的减少或降低大约2倍和约10倍之间，例如约2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，24小时时间段内UUI发作的平均次数的减少或降低比用安慰剂实现的减少或降低大约4倍和约6倍之间。在一些实施方案中，24小时时间段内UUI发作的平均次数的减少或降低比用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少或降低大约0.5倍和约3.5倍之间，例如约0.5倍、0.6倍、0.7倍、0.8倍、0.9倍、1.0倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3.0倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍、3.5倍，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，24小时时间段内UUI发作的平均次数的减少或降低比用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少或降低大约1.5倍和约3.0倍之间。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时尿急发作的平均次数的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时减少每24小时尿急发作的平均次数的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该减少大于或等于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时完全失禁发作的平均次数的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时减少每24小时完全失禁发作的平均次数的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该减少大于或等于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少。本公开内容还提供了一种增加患有膀胱过度活动症的受试者的每次排尿平均排量的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时增加每次排尿平均排量的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该增加大于或等于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的增加。

在一些实施方案中，每24小时排尿的平均次数、每24小时UUI发作的平均次数、每24小时尿急发作的平均次数或每24小时完全失禁发作的平均次数的减少是大于用托特罗定ER 4mg所实现的减少的减少。在一些实施方案中，每24小时排尿的平均次数、每24小时UUI发作的平均次数、每24小时尿急发作的平均次数或每24小时完全失禁发作的平均次数的减少是等于用托特罗定ER 4mg所实现的减少的减少。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗膀胱过度活动症、同时减少受试者(其中受试者是女性)的UUI发作的平均次数的方法。在一些实施方案中，女性受试者的UUI发作的减少大于男性受试者所实现的减少。

在一些实施方案中，每次排尿平均排量的增加是大于用托特罗定ER 4mg所实现的增加的增加。在一些实施方案中，每次排尿平均排量的增加是等于用托特罗定ER 4mg所实现的增加的增加。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时排尿的平均次数的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时减少每24小时排尿的平均次数的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该减少大于用同等剂量的米拉贝隆所实现的减少。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时UUI发作的平均次数的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时减少每24小时UUI发作的平均次数的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该减少大于用同等剂量的米拉贝隆所实现的减少。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时尿急发作的平均次数的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时减少每24小时尿急发作的平均次数的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该减少大于用同等剂量的米拉贝隆所实现的减少。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时完全失禁发作的平均次数的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时减少每24小时完全失禁发作的平均次数的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该减少大于用同等剂量的米拉贝隆所实现的减少。

本公开内容还提供了一种增加患有膀胱过度活动症的受试者的每次排尿平均排量的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时增加每次排尿平均排量的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该增加大于用同等剂量的米拉贝隆所实现的增加。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时排尿的平均次数的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时减少每24小时排尿的平均次数的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该减少大于或等于用50mg或100mg的维贝格龙所实现的减少。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时UUI发作的平均次数的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时减少每24小时UUI发作的平均次数的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该减少大于或等于用50mg或100mg的维贝格龙所实现的减少。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时尿急发作的平均次数的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时减少每24小时尿急发作的平均次数的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该减少大于或等于用50mg或100mg的维贝格龙所实现的减少。

本公开内容还提供了一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时完全失禁发作的平均次数的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时减少每24小时完全失禁发作的平均次数的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该减少大于或等于用50mg或100mg的维贝格龙所实现的减少。

本公开内容还提供了一种增加患有膀胱过度活动症的受试者的每次排尿平均排量的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时增加每次排尿平均排量的方法，该方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中该增加大于或等于用50mg或100mg的维贝格龙所实现的增加。

在一些实施方案中，用维贝格龙治疗受试者持续一段治疗期，或者在治疗期内用维贝格龙治疗受试者，其中治疗期选自由约2周、4周、6周、8周、10周、12周、14周、16周、18周、20周、22周、24周、26周、28周、30周、32周、34周、36周、38周、40周、42周、44周、46周、48周、50周和52周组成的组。在一些实施方案中，治疗期是在这些周数中的任何周数之间的范围。在一些实施方案中，治疗期选自约2周、约4周、约8周、约12周或约52周。在一些实施方案中，治疗期为约12周。在一些实施方案中，治疗期为约52周。

本公开内容提供了一种减少患有膀胱过度活动症症状的受试者的应对行为的方法，或者一种改善基于OAB-q LF(OAB-q长表格)的受试者的应对领域评分的方法。本公开内容还提供了一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时减少应对行为或同时改善基于OAB-q LF(OAB-q长表格)的受试者的应对领域评分的方法。该方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中该治疗有效量为约75mg，并且其中与接受安慰剂的受试者相比，受试者的应对行为被减少。OAB-q LF的应对领域评分评估OAB的某些方面，这些方面是可测量的任务，并且对患者是重要的。在某些实施方案中，应对行为或任务包括但不限于规划通往洗手间的出走路线、仔细规划你的通勤、更仔细地规划活动、减少身体活动、到达新地点时定位最近的洗手间、调整旅行计划、避免远离洗手间的活动以及与他人一起旅行时不舒适。在一些实施方案中，与受试者开始用维贝格龙治疗之前(即基线)相比，或者与接受安慰剂、托特罗定缓释剂(ER)4mg或用于治疗OAB的另一种化合物的受试者的应对行为相比，受试者的应对行为被减少。在一些实施方案中，与受试者开始用维贝格龙治疗之前相比，受试者的应对领域评分被改善。在一些实施方案中，与接受安慰剂、托特罗定缓释剂(ER)4mg或用于治疗OAB的另一种化合物的受试者相比，受试者的应对领域评分被改善。在某些实施方案中，本公开内容提供了一种改善患有膀胱过度活动症的受试者的应对领域评分的方法，该方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。在一些实施方案中，应对领域评分的改善大于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的改善。在一些实施方案中，应对领域评分的改善大于用安慰剂所实现的改善。在一些实施方案中，从基线测量改善。在一些实施方案中，接受维贝格龙的受试者的应对领域评分与接受安慰剂的受试者相比改善了至少约3.2分的评分。例如，如在表59中示出的，在12周治疗期内用维贝格龙治疗的受试者的应对领域评分经历了比接受安慰剂的受试者高3.6分的改善。

本公开内容还提供了一种改善患有膀胱过度活动症的受试者的睡眠的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时改善睡眠的方法，该方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。在一些实施方案中，睡眠的改善大于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的改善。在一些实施方案中，睡眠的改善大于用安慰剂所实现的改善。在一些实施方案中，从基线测量改善。在一些实施方案中，接受维贝格龙的受试者的睡眠与接受安慰剂的受试者相比改善了至少约2.6分的评分。例如，如在表60中示出的，在12周治疗期内用维贝格龙治疗的受试者的睡眠评分经历了比接受安慰剂的受试者高4.5分的改善。

本公开内容还提供了一种改善患有膀胱过度活动症的受试者的健康相关生活品质(HRQL)的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时改善健康相关生活品质(HRQL)的方法，该方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。在一些实施方案中，HRQL的改善大于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的改善。在一些实施方案中，HRQL的改善大于用安慰剂所实现的改善。在一些实施方案中，HRQL包括选自应对、忧虑、睡眠或社交互动的一个或更多个分量表。在一些实施方案中，从基线测量HRQL的改善。在一些实施方案中，接受维贝格龙的受试者与接受安慰剂的受试者相比改善了至少约3.8分的总评分。例如，如在表60中示出的，在12周治疗期内用维贝格龙治疗的受试者的HRQL总评分经历了比接受安慰剂的受试者高3.8分的评分改善。

本公开内容还提供了一种降低患有膀胱过度活动症的受试者的症状困扰的方法，或者一种治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症、同时降低症状困扰的方法，该方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。在一些实施方案中，症状困扰的降低大于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的降低。在一些实施方案中，症状困扰的降低大于用安慰剂所实现的降低。在一些实施方案中，从基线测量降低。在一些实施方案中，接受维贝格龙的受试者的症状困扰与接受安慰剂的受试者相比降低了至少约-5.0分的评分。例如，如在表60中示出的，在12周治疗期内用维贝格龙治疗的受试者的症状困扰评分比接受安慰剂的受试者降低多6.9分。

在一些实施方案中，受试者具有急迫性尿失禁、尿急和尿频的症状。

在一些实施方案中，受试者具有急迫性尿失禁(urgency urinary incontinence)(或急迫性尿失禁(urge urinary incontinence))、尿急、尿频和夜尿的一种或更多种症状。

在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，受试者为人类或动物。在一些实施方案中，受试者为人类。

在一些实施方案中，受试者超过18岁的年龄。在一些实施方案中，受试者在约18岁的年龄以下。在一些实施方案中，受试者在约6岁至约18岁、约6岁至约12岁或约12岁至约18岁之间。在一些实施方案中，受试者超过约20岁的年龄。在一些实施方案中，受试者超过约25岁的年龄。在一些实施方案中，受试者超过约30岁的年龄。在一些实施方案中，受试者超过约35岁的年龄。在一些实施方案中，受试者超过40岁的年龄。在一些实施方案中，受试者超过45岁的年龄。在一些实施方案中，受试者超过50岁的年龄。在一些实施方案中，受试者超过55岁的年龄。在一些实施方案中，受试者超过60岁的年龄。在一些实施方案中，受试者处于或超过65岁的年龄。在一些实施方案中，受试者超过70岁的年龄。在一些实施方案中，受试者超过75岁的年龄。

在一些实施方案中，方法包括在向受试者施用之前粉碎包含维贝格龙的药物单位剂量组合物。在一些实施方案中，向受试者口服施用粉碎的包含维贝格龙的药物单位剂量。

在一些实施方案中，受试者患有肾损害或有患肾损害的风险。在一些实施方案中，受试者患有轻度肾损害、中度肾损害或重度肾损害。

在一些实施方案中，受试者已经接受了先前的OAB疗法。在一些实施方案中，受试者没有接受过先前的OAB疗法。

在一些实施方案中，维贝格龙与第二药剂一起施用，第二药剂包括例如本申请中所叙述的任何药剂。在一些实施方案中，维贝格龙与第二药剂伴随施用。在一些实施方案中，维贝格龙与第二药剂依次施用。在一些实施方案中，维贝格龙在第二药剂之前和/或之后施用。下文描述的实施方案包括这样的依次施用。

在一些实施方案中，受试者已经接受、已经服用或以其他方式先前暴露于β

在一些实施方案中，受试者已经接受、已经服用或以其他方式先前暴露于抗胆碱能药物。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗经历过治疗的有相应需要的受试者的膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向受试者口服施用治疗有效量的维贝格龙，其中该治疗有效量为约75mg，并且其中在治疗期内向受试者施用维贝格龙之后：

a.受试者在24小时时间段内排尿的平均次数的降低比接受安慰剂的受试者排尿的平均次数的降低多约1.5次至约10次；或者

b.受试者每24小时急迫性尿失禁(UUI)发作的平均次数的降低是用安慰剂治疗的受试者每24小时急迫性尿失禁(UUI)发作的平均次数的降低的约1.7倍至约6倍。

在一些实施方案中，受试者在24小时时间段内排尿的平均次数的降低比接受安慰剂的受试者在24小时时间段内排尿的平均次数的降低多约1.5次和约9次之间、约1.5次和约8次之间、约1.5次和约7次之间、约1.5次和约6次之间、约1.5次和约5次之间、约1.5次和约4次之间或约1.5次和约3次之间。在一些实施方案中，受试者在24小时时间段内排尿的平均次数的降低比接受安慰剂的受试者的排尿的平均次数的降低多约2次至约4次。在一些实施方案中，受试者在24小时时间段内排尿的平均次数的降低比接受安慰剂的受试者的排尿的平均次数的降低多约2次至约3次。

在一些实施方案中，受试者每24小时急迫性尿失禁(UUI)发作的平均次数的降低是用安慰剂治疗的受试者的急迫性尿失禁(UUI)发作的平均次数的降低的约1倍至约2倍、约1.1倍至约1.9倍、约1.3倍至约1.8倍、约1.4倍至约1.8倍或约1.5倍至约1.8倍。在一些实施方案中，受试者每24小时急迫性尿失禁(UUI)发作的平均次数的降低是用安慰剂治疗的受试者每24小时急迫性尿失禁(UUI)发作的平均次数的降低的约1.7倍。

在一些实施方案中，受试者每24小时急迫性尿失禁(UUI)发作的平均次数的降低是用安慰剂治疗的受试者每24小时急迫性尿失禁(UUI)发作的平均次数的降低的约5倍至约6.5倍、约5.1倍至约6.4倍、约5.2倍至约6.3倍、约5.3倍至约6.4倍、约5.4倍至约6.1倍或约5.5倍至约6.2倍。在一些实施方案中，受试者每24小时急迫性尿失禁(UUI)发作的平均次数的降低是用安慰剂治疗的受试者每24小时急迫性尿失禁(UUI)发作的平均次数的降低的约6倍。

在一些实施方案中，受试者每24小时排尿的平均次数降低约-2.0次至约-4.0次、约-1.9次至约-3.9次、约-1.8次至约-3.8次、约-1.7次至约-3.7次、约-1.6次至约-3.6次、-1.5次至约-3.5次、约-1.4次至约-3.4次、约-1.3次至约-3.3次、约-1.2次至约-3.2次、约-1.1次至约-3.1次或约-1.0次至约-3.0次。在一些实施方案中，每24小时排尿的平均次数降低约-1.3次至约-2.5次。

在一些实施方案中，受试者每24小时急迫性尿失禁(UUI)发作的平均次数降低约-2.0次至约-4.0次、约-1.9次至约-3.9次、约-1.8次至约-3.8次、约-1.7次至约-3.7次、约-1.6次至约-3.6次、-1.5次至约-3.5次、约-1.4次至约-3.4次、约-1.3次至约-3.3次、约-1.2次至约-3.2次、约-1.1次至约-3.1次或约-1.0次至约-3.0次。

在一些实施方案中，在治疗期内向受试者施用维贝格龙之后，受试者在24小时时间段内排尿的平均次数降低约-1.0次、-1.1次、-1.2次、-1.3次、-1.4次、-1.5次、-1.6次、-1.7次、-1.8次、-1.9次、-2.0次、-2.1次、-2.2次、-2.3次、-2.4次、-2.5次、-2.6次、-2.7次、-2.8次、-2.9次或-3.0次，并且受试者每24小时UUI发作的平均次数降低约-1.0次、-1.1次、-1.2次、-1.3次、-1.4次、-1.5次、-1.6次、-1.7次、-1.8次、-1.9次、-2.0次、-2.1次、-2.2次、-2.3次、-2.4次、-2.5次、-2.6次、-2.7次、-2.8次、-2.9次或-3.0次。在一些实施方案中，排尿的平均次数降低约-1.3次至约-2.5次，并且UUI发作的平均次数降低约-1.5次至约-2.5次。

在一些实施方案中，在治疗期内向受试者施用维贝格龙之后，与接受安慰剂的受试者排尿的平均次数相比，受试者在24小时时间段内排尿的平均次数降低约1.5次和约10次之间，并且受试者每24小时UUI发作的平均次数降低约-1.5次至约-2.5次。

在一些实施方案中，在治疗期内向受试者施用维贝格龙之后，每24小时尿急发作的平均次数降低约-1.5次至约-4.2次、约-1.6次至约-4.1次、约-1.7次至约-4.0次、约-1.8次至约-3.9次、约-1.9次至约-3.8次、约-2.0次至约-3.7次、约-2.1次至约-3.6次或约-2.2次至约-3.5次。

在一些实施方案中，在治疗期内向受试者施用维贝格龙之后，完全失禁发作的平均次数降低约-1.0次至约-3.0次、约-1.1次至约-2.9次、约-1.2次至约-2.8次、约-1.3次至约-2.7次、约-1.4次至约-2.6次、约-1.5次至约-2.7次、约-1.7次至约-2.7次、约-1.6次至约-2.6次或约-1.5次至约-2.5次。在一些实施方案中，完全失禁发作的平均次数降低约-1.7次至约-2.7次。

在一些实施方案中，在治疗期内向受试者施用维贝格龙之后，每次排尿排量的平均量增加约10mL至约40mL、约11mL至约39mL、约12mL至约38mL、约13mL至约37mL、约14mL至约36mL、约15mL至约35mL、约16mL至约34mL、约17mL至约33mL、约18mL至约30mL、约19mL至约29mL、约20mL至约28mL或约21mL至约27mL。在一些实施方案中，每次排尿排量的平均量增加约18mL至约30mL。

在一些实施方案中，经历过治疗的受试者先前已经用抗胆碱能药物治疗。在一些实施方案中，经历过治疗的受试者在用维贝格龙治疗之前12个月内已经用抗胆碱能药物治疗。在一些实施方案中，经历过治疗的受试者在用维贝格龙治疗之前超过12个月已经用抗胆碱能药物治疗。在一些实施方案中，经历过治疗的受试者在用维贝格龙治疗的同时伴随地用抗胆碱能药物治疗。

在一些实施方案中，经历过治疗的受试者先前已经用除维贝格龙以外的β-3激动剂治疗。在一些实施方案中，经历过治疗的受试者在用维贝格龙治疗之前12个月内已经用除维贝格龙以外的β-3激动剂治疗。在一些实施方案中，经历过治疗的受试者在用维贝格龙治疗之前超过12个月已经用除维贝格龙以外的β-3激动剂治疗。在一些实施方案中，经历过治疗的受试者在用维贝格龙治疗的同时伴随地用除维贝格龙以外的β-3激动剂治疗。在一些实施方案中，β-3激动剂是米拉贝隆。在一些实施方案中，β-3激动剂是索拉贝隆。

在一些实施方案中，受试者伴随地接受、服用或以其他方式暴露于细胞色素P450抑制剂，诸如CYP3A抑制剂，以及作为下列CYP的底物的药物：CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。

在一些实施方案中，受试者伴随地接受、服用或以其他方式暴露于CYP2D6底物。

CYP2D6底物包括但不限于丙米嗪、阿米替林、氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、阿片类、可待因、吗啡、曲马多、O-去甲基曲马多、N,O-二去甲基曲马多、羟考酮、氢可酮、氢化吗啡酮、他喷他多(tapentadol)、氟哌啶醇、利培酮(risperidone)、奋乃静(perphenazine)、硫利达嗪(thioridazine)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)、伊潘立酮(iloperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、氯丙嗪(chlorpromazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、瑞莫必利(remoxipride)、苯哒吗啉(minaprine)、他莫昔芬(tamoxifen)、羟基他莫昔芬(hydroxytamoxifen)、β受体阻滞剂、美托洛尔、噻吗洛尔(timolol)、阿普洛尔(alprenolol)、卡维地洛尔(carvedilol)、丁呋洛尔(bufuralol)、奈比洛尔(nebivolol)、普萘洛尔(propranolol)、异喹胍(debrisoquine)、氟卡尼(flecainide)、丙胺苯丙酮(propafenone)、恩卡胺(encainide)、美西律(mexiletine)、利多卡因(lidocaine)、鹰爪豆碱(sparteine)、昂丹司琼(ondansetron)、多奈哌齐(donepezil)、苯乙双胍(phenformin)、托烷司琼(tropisetron)、安非他明(amphetamine)、甲氧基安非他明(methoxyamphetamine)、右旋甲基安非他明(dextromethamphetamine)、阿托西汀(atomoxetine)、氯苯那敏(chlorphenamine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、哌克昔林(perhexiline)、非那西汀(phenacetin)、异丙嗪(promethazine)、间酪胺(m-tyramine)、华法林(warfarin)、托特罗定和对酪胺(p-tyramine)。

在一些实施方案中，受试者伴随地接受、服用或以其他方式暴露于P-糖蛋白抑制剂。

CYP3A/P-糖蛋白抑制剂包括但不限于胺碘酮、卡维地洛尔、克拉霉素、决奈达隆、伊曲康唑、拉帕替尼、洛匹那韦和利托那韦、丙胺苯丙酮、奎尼丁、雷诺嗪、利托那韦、沙奎那韦和利托那韦、特拉匹韦(telaprevir)、替拉那韦(tipranavir)和利托那韦、维拉帕米(verapamil)、姜黄素、环孢菌素A、艾曲波帕(eltrombopag)、阿扎那韦(atazanavir)和利托那韦、克拉霉素、环孢菌素、红霉素、吉非贝齐(gemfibrozil)、洛匹那韦和利托那韦、利福平(例如单剂量)、西米瑞韦(simeprevir)、对氨基马尿酸(p-aminohippuric acid)(PAH)(b)、丙磺舒、特立氟胺、西咪替丁、度鲁特韦(dolutegravir)、艾沙康唑(isavuconazole)、雷诺嗪(ranolazine)、甲氧苄啶(trimethoprim)和凡德他尼(vandetanib)。

在一些实施方案中，受试者伴随地接受、服用或以其他方式暴露于毒蕈碱受体拮抗剂。

毒蕈碱受体拮抗剂包括但不限于东莨菪碱、阿托品、羟嗪、异丙托铵、托吡卡胺(tropicamide)、哌仑西平、苯海拉明、多西拉敏(doxylamine)、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托品、环喷托酯、甲硝阿托品(atropine methonitrate)、三己芬迪/苯海索(benzhexol)、托特罗定、索利那新、达非那新、苯扎托品(benztropine)、美贝维林(Mebeverine)、普环啶(procyclidine)和阿地溴铵(aclidinium bromide)。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且伴随地接受、服用或以其他方式暴露于毒蕈碱受体拮抗剂。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且伴随地接受、服用或以其他方式暴露于CYP3A抑制剂。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且伴随地接受、服用或以其他方式暴露于P-糖蛋白抑制剂。

在一些实施方案中，受试者没有伴随地接受、服用或以其他方式暴露于β受体阻滞剂。

在一些实施方案中，受试者没有伴随地接受、服用或以其他方式暴露于氨氯地平。

在一些实施方案中，维贝格龙随餐施用、在餐后60分钟内施用或在餐后2小时内施用。

在一些实施方案中，维贝格龙在不用餐的情况下施用或在餐前施用。在一些实施方案中，维贝格龙在餐前超过两小时施用。在一些实施方案中，维贝格龙在不考虑受试者是否已经用餐的情况下施用。

在一些实施方案中，维贝格龙每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次。在一些实施方案中，维贝格龙每天施用一次。

服用维贝格龙的受试者与服用安慰剂的受试者相比，血压(BP)和心率(HR)从基线的变化没有显著差异。在一些实施方案中，受试者在治疗期内(例如，8周或12周)经历收缩压(SBP)从基线的平均最大变化，并且该平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于2.0mmHg、小于1.9mmHg、小于1.8mmHg、小于1.7mmHg、小于1.6mmHg、小于1.5mmHg、小于1.4mmHg、小于1.3mmHg、小于1.2mmHg、小于1.1mmHg、小于1.0mmHg、小于0.9mmHg、小于0.8mmHg、小于0.7mmHg、小于0.6mmHg或小于0.5mmHg。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的SBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于2mmHg。在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的SBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于1mmHg。

在一些实施方案中，受试者为超过65岁的年龄，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的SBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于2mmHg。在一些实施方案中，受试者为超过65岁的年龄，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的SBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于1mmHg。

在一些实施方案中，受试者为超过45岁的年龄，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的SBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于2mmHg。在一些实施方案中，受试者为超过45岁的年龄，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的SBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于1mmHg。

在一些实施方案中，受试者在治疗期内(例如，8周或12周)经历舒张压(DBP)从基线的平均最大变化，并且该平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于2.0mmHg、小于1.9mmHg、小于1.8mmHg、小于1.7mmHg、小于1.6mmHg、小于1.5mmHg、小于1.4mmHg、小于1.3mmHg、小于1.2mmHg、小于1.1mmHg、小于1.0mmHg、小于0.9mmHg、小于0.8mmHg、小于0.7mmHg、小于0.6mmHg或小于0.5mmHg。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的DBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于2mmHg。在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的DBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于1mmHg。

在一些实施方案中，受试者为超过65岁的年龄，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的DBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于2mmHg。在一些实施方案中，受试者为超过65岁的年龄，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的DBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于1mmHg。

在一些实施方案中，受试者为超过45岁的年龄，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的DBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于2mmHg。在一些实施方案中，受试者为超过45岁的年龄，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的DBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于1mmHg。

在一些实施方案中，受试者为超过45岁的年龄，每天被施用一次约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的DBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于1mmHg，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的SBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于1mmHg。

在一些实施方案中，受试者为超过65岁的年龄，每天被施用一次约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的DBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于1mmHg，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历的SBP从基线的平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于1mmHg。

在一些实施方案中，受试者在治疗期内(例如，8周或12周)经历了小于10mmHg、小于9.5mmHg、小于9mmHg、小于8.5mmHg、小于8mmHg、小于7.5mmHg、小于7mmHg、小于6.5mmHg、小于6mmHg、小于5.5mmHg或小于5mmHg的收缩压(SBP)从基线的平均最大变化。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历小于10mmHg的SBP从基线的平均最大变化。

在一些实施方案中，受试者为超过65岁的年龄，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历小于10mmHg的SBP从基线的平均最大变化。

在一些实施方案中，受试者为超过45岁的年龄，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历小于10mmHg的SBP从基线的平均最大变化。

在一些实施方案中，受试者在治疗期内(例如，8周或12周)经历了小于7mmHg、小于6.5mmHg、小于6mmHg、小于5.5mmHg、小于5mmHg、小于4.5mmHg、小于4mmHg、小于3.5mmHg、小于3mmHg、小于2.5mmHg或小于2mmHg的舒张压(DBP)从基线的平均最大变化。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历小于7mmHg的DBP从基线的平均最大变化。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历每24小时排尿的平均次数从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂相比的差异(即，安慰剂调整的变化)为从约-0.1次至约-1.5次，例如，约-0.1次、-0.2次、-0.3次、-0.4次、-0.5次、-0.6次、-0.7次、-0.8次、-0.9次、-1.0次、-1.1次、-1.2次、-1.3次、-1.4次或-1.5次，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，安慰剂调整的变化是从约-1.0次至约-0.1次或者从约-0.8次至约-0.2次。在一些实施方案中，安慰剂调整的变化为约-0.5次。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历从约-1.3次至约-2.5次的每24小时排尿的平均次数从基线的变化，例如，约-1.3次、-1.4次、-1.5次、-1.6次、-1.7次、-1.8次、-1.9次、-2.0次、-2.1次、-2.2次、-2.3次、-2.4次或-2.5次，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，每24小时排尿的平均次数从基线的变化为从约-1.3次至约-2.3次、从约-1.5次至约-2.1次或从约-1.6次至约-2.0次。在一些实施方案中，每24小时排尿的平均次数从基线的变化为约-1.8次。

在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有每天≥1次急迫性尿失禁(UUI)发作的平均值，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历UUI发作的平均次数从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂相比的差异(即，安慰剂调整的变化)为从约-0.1次至约-1.5次，例如，约-0.2次、-0.3次、-0.4次、-0.5次、-0.6次、-0.7次、-0.8次、-0.9次、-1.0次、-1.1次、-1.2次、-1.3次、-1.4次或-1.5次，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，安慰剂调整的变化是从约-1.1次至约-0.1次或者从约-0.9次至约-0.3次。在一些实施方案中，安慰剂调整的变化为约-0.6次。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历从约-1.3次至约-2.5次的UUI发作的平均次数从基线的变化，例如，约-1.3次、-1.4次、-1.5次、-1.6次、-1.7次、-1.8次、-1.9次、-2.0次、-2.1次、-2.2次、-2.3次、-2.4次或-2.5次，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，UUI发作的平均次数从基线的变化为从约-1.5次至约-2.5次、从约-1.7次至约-2.3次或从约-1.8次至约-2.2次。在一些实施方案中，UUI发作的平均次数从基线的变化为约-2.0次。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历每24小时尿急发作的平均次数从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂相比的差异(即，安慰剂调整的变化)为从约-0.4次至约-1.5次，例如，约-0.4次、-0.5次、-0.6次、-0.7次、-0.8次、-0.9次、-1.0次、-1.1次、-1.2次、-1.3次、-1.4次或-1.5次，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，安慰剂调整的变化是从约-1.2次至约-0.2次或者从约-0.9次至约-0.4次。在一些实施方案中，安慰剂调整的变化为约-0.7次。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历从约-2.2次至约-3.2次的每24小时尿急发作的平均次数从基线的变化，例如，约-2.2次、-2.3次、-2.4次、-2.5次、-2.6次、-2.7次、-2.8次、-2.9次、-3.0次、-3.1次或-3.2次，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，每24小时尿急发作的平均次数从基线的变化为从约-2.2次至约-3.2次、从约-2.4次至约-3.0次或优选地从约-2.5次至约-2.9次。在一些实施方案中，每24小时尿急发作的平均次数从基线的变化为约-2.7次。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历每24小时完全失禁发作的平均次数从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂相比的差异(即，安慰剂调整的变化)为从约-0.4次至约-1.5次，例如，约-0.4次、-0.5次、-0.6次、-0.7次、-0.8次、-0.9次、-1.0次、-1.1次、-1.2次、-1.3次、-1.4次或-1.5次，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，安慰剂调整的变化是从约-1.2次至约-0.2次或者从约-1.0次至约-0.4次。在一些实施方案中，安慰剂调整的变化为约-0.7次。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历从约-1.8次至约-2.8次的每24小时完全失禁发作的平均次数从基线的变化，例如，约-1.8次、-1.9次、-2.0次、-2.1次、-2.2次、-2.3次、-2.4次、-2.5次、-2.6次、-2.7次或-2.8次，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，每24小时完全失禁发作的平均次数从基线的变化为从约-1.8次至约-2.8次、从约-2.0次至约-2.6次或从约-2.1次至约-2.5次。在一些实施方案中，每24小时完全失禁发作的平均次数从基线的变化为约-2.3次。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且经历每次排尿排量(mL)的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂相比的差异(即，安慰剂调整的变化)是从约20mL至约35mL，例如，约20mL、21mL、22mL、23mL、24mL、25mL、26mL、27mL、28mL、29mL、30mL、31mL、32mL、33mL、34mL或35mL，或前述值中任何两个之间的范围。在一些实施方案中，安慰剂调整的变化是从约15.0mL至约26mL、从约18.0mL至约23.0mL。在一些实施方案中，安慰剂调整的变化为约21.2mL。

在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历每次排尿排量(mL)从基线的变化，该变化从约18mL至约30mL、从约20mL至约28mL或从约22mL至约26mL。在一些实施方案中，每次排尿排量(mL)从基线的变化为约23mL或约24mL。

在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有每天≥1次急迫性尿失禁(UUI)发作的平均值，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历每天UUI发作的平均次数的至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％或至少85％的减少。

在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有每天≥1次尿急发作的平均值，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历每天尿急发作的平均次数的至少30％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或至少75％的减少。

在一些实施方案中，受试者为超过65岁的年龄，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历小于7mmHg的DBP从基线的平均最大变化。

在一些实施方案中，受试者为超过45岁的年龄，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期内(例如，8周或12周)经历小于7mmHg的DBP从基线的平均最大变化。

在一些实施方案中，超过45岁的年龄的受试者每天一次被施用约75mg的维贝格龙，经历在治疗期内(例如，8周或12周)小于7mmHg的DBP从基线的平均最大变化，以及在治疗期内(例如，8周或12周)小于10mmHg的SBP从基线的平均最大变化。

在一些实施方案中，超过65岁的年龄的受试者每天一次被施用约75mg的维贝格龙，经历在治疗期内(例如，8周或12周)小于7mmHg的DBP从基线的平均最大变化，以及在治疗期内(例如，8周或12周)小于10mmHg的SBP从基线的平均最大变化。

在一些实施方案中，维贝格龙具有约4周的作用起效。在一些实施方案中，维贝格龙具有约3周的作用起效。在一些实施方案中，维贝格龙具有约2周的作用起效。如本文使用的“作用起效”是指药物的作用在施用后达到显著所花费的持续时间。

如本文公开的，维贝格龙对OAB患者的治疗方法是良好耐受的，具有极少大于2％且大于安慰剂的不良事件，并且这些不良事件包括头痛、鼻咽炎、腹泻和恶心。

维贝格龙具有与安慰剂相比相似的其他不良事件的发生率，其他不良事件诸如高血压、血压升高、心动过速、低血压、眩晕、尿路感染、尿潴留、口干、便秘和疲劳。在一些实施方案中，维贝格龙治疗与安慰剂相比不引起高血压的任何增加的风险。在一些实施方案中，维贝格龙治疗不引起血压升高的任何增加的风险。在一些实施方案中，维贝格龙治疗不引起心动过速的任何增加的风险。在一些实施方案中，维贝格龙治疗不引起低血压的任何增加的风险。在一些实施方案中，维贝格龙治疗不引起高血压、血压、心动过速或低血压中的一种或更多种的任何增加的风险。

对于收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，监测从基线的变化。测量SBP和DBP的分类变化，例如变化≥5mmHg、≥10mmHg、≥15mmHg或≥20mmHg。

本公开内容提供了包含一定剂量的本文公开的维贝格龙的药物单位剂量组合物，其中单位剂量组合物适合于口服施用。本领域技术人员认识到口服剂型包括例如诸如液体制剂、片剂、胶囊和胶囊锭(gelcap)的形式。在一些实施方案中，单位剂量组合物是固体剂型，诸如片剂和胶囊。在一些实施方案中，单位剂量组合物是片剂。

药学上可接受的赋形剂是通常被认为安全的赋形剂，诸如乳糖、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、胶体二氧化硅、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素。在一些实施方案中，本文公开的药物单位剂量组合物包含稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。一般地，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，MackPublishing，Easton PA(2000)，其通过引用以其整体并入本文。

在一些实施方案中，本公开内容的药物单位剂量组合物可以被粉碎。在一些实施方案中，本公开内容的药物单位剂量组合物在口服施用之前被粉碎。

实施例

实施例1

维贝格龙片剂制剂

维贝格龙片剂(50mg、75mg和100mg)的组成在表1中示出。

表1维贝格龙片剂组成

1-在加工期间去除

实施例2

临床效力数据

完成了患有OAB(分层为湿型OAB和干型OAB)的男性和女性的维贝格龙的随机、双盲、安慰剂对照和活性物对照、平行组的两部分2b期研究。第1部分是剂量范围研究，以评估维贝格龙的安全性、耐受性和效力，以及维贝格龙与托特罗定ER 4mg的伴随给药的概念验证研究。第1部分中的约980名受试者以双盲方式平均地随机化到七个治疗组中的一个，七个治疗组为：维贝格龙3mg、15mg、50mg或100mg，每天一次，持续8周；托特罗定ER 4mg，每天一次，持续8周；安慰剂，每天一次，持续8周；或维贝格龙50mg联合托特罗定ER 4mg持续4周，随后维贝格龙50mg持续4周。第2部分被设计用于继续评估伴随给药的安全性和效力。在第2部分中，408名受试者以双盲方式以2∶2∶2∶1的比随机化到四个治疗组中的一个，四个治疗组为：维贝格龙100mg、托特罗定ER 4mg、维贝格龙100mg联合托特罗定ER 4mg或安慰剂，每天一次，持续4周。第1部分和第2部分两者的受试者均具有1年扩展的(extension)招募的选择。参与者被要求保持排尿日志(Voiding Diary)，记录每次强烈急迫性、完全失禁和急迫性失禁发作的发生。本文总结了第1部分和第2部分的效力数据。

在基线时，受试者在排尿日志中必须已经具有每日志日≥8次的排尿的平均次数。此外，湿型OAB分层中的受试者必须已经具有每日志日≥1次的急迫性失禁发作的平均次数。干型OAB分层中的受试者必须已经具有每日志日≥3次的尿急发作的平均次数和每日志日＜1次的急迫性失禁发作的平均值。对于所有受试者，急迫性失禁发作的总次数必须已经超过压力性失禁发作的总次数。

本研究的主要目的是评估用选定的维贝格龙剂量(单独或与托特罗定组合)治疗的安全性和耐受性，并且研究在第8周每天排尿的平均次数与安慰剂相比的剂量相关的减少。

在第1部分中，在第8周，在维贝格龙100mg和50mg治疗组中观察到每天排尿的平均次数与安慰剂组相比在统计学上显著的降低。对于次要终点(secondary endpoint)，在维贝格龙100mg和50mg治疗组中也观察到了相比于安慰剂在统计学上显著的从基线的降低，次要终点包括急迫性失禁和完全失禁(患有湿型OAB的受试者中)以及所有受试者的尿急发作。对于次要终点每次排尿排量，在维贝格龙15mg、50mg和100mg治疗组中也观察到了相比于安慰剂在统计学上显著的从基线的增加。(表2和表3)。

表2在第8周每次排尿排量(ML)从基线的变化的分析

完成了双盲、随机、安慰剂对照、多中心的3期研究，该研究被设计为评价维贝格龙在患有OAB的男性和女性中的安全性和效力。在安慰剂磨合期(Run-in)完成后，1,232名患者随机接受持续12周的盲法研究治疗，包括：维贝格龙50mg(N＝370)、维贝格龙100mg(N＝369)、安慰剂(N＝369)或咪达那辛(imidafenacin)0.2mg(比较剂(comparator)；N＝117)。结果证明，每天一次维贝格龙在包括以下的效力参数方面产生在统计学上显著的减少：排尿、UUI发作、完全失禁发作和尿急发作(表4)。

表4在第12周平均每天事件次数从基线的变化的分析-约束纵向数据分析(cLDA)模型

a.结果呈现为最小二乘法平均值安慰剂调整的从基线的变化(95％置信区间[CI])，P值。

实施例3

安全性数据

3.1 I期安全性数据

收集了来自16项1期研究的安全性数据，16项1期研究包括15项完成的1期研究和1项提前终止的研究(该研究由于与效力或安全性无关的原因而终止)。在1期项目中，总计466名受试者接受了至少一剂的维贝格龙；238名受试者接受了从2mg至600mg范围内的单剂量，并且238名受试者接受了从25mg至400mg范围内的多剂量，持续长达28天。在1期项目中，维贝格龙已经被普遍良好地耐受。没有治疗紧急的严重不良事件(SAE)或死亡被报告，并且大多数不良事件(AE)是短暂的，且强度为轻度或中度。

在1期研究中，存在独立发生的直立性低血压(收缩压的降低＞20mmHg和/或舒张压的降低>10mmHg)，伴有或不伴有症状(例如，头重脚轻、眩晕、晕厥前状态(presyncope))。维贝格龙100mg或150mg和托特罗定ER 4mg共施用后直立性AE的发生率与维贝格龙或托特罗定单独施用后这些AE的发生率相似。在1期多剂量研究中剂量高达100mg时，诸如姿势性眩晕、眩晕、晕厥前状态或晕厥的AE没有呈现出清楚的剂量-响应关系。然而，在100mg及以上的剂量时姿势性眩晕显现出增加，并且在维贝格龙剂量>200mg时，AE“伴有症状的直立性低血压”的发生率倾向于更高。当维贝格龙100mg共施用于患有原发性高血压(essentialhypertension)的、正在进行美托洛尔(代表性的β受体阻滞剂)或氨氯地平(代表性的血管扩张剂)的稳定治疗方案的受试者时，没有出现直立性AE。

初步1期安全性数据的审查表明，实验室安全性参数(化学、血液学和尿液分析)或ECG参数(包括PR、QRS和QTc间期)没有临床上有意义的变化。已经完成了透彻的QT研究，没有发现对QTc或血压在临床上有意义的影响。

3.2II期安全性数据

收集了来自已完成的单一2B期研究的2期安全性数据，其中933名受试者接受了至少一剂的维贝格龙。在主要研究期间，受试者接受从3mg至100mg范围内的维贝格龙剂量，持续长达8周(单独或与托特罗定组合)。在完成主体研究(parent study)的受试者中，605名受试者在扩展研究期间接受了维贝格龙50mg(单独)或维贝格龙100mg(单独或与托特罗定4mg组合)的剂量，持续长达52周。安慰剂组被包括在主要研究中，并且接受托特罗定单一疗法的组被包括在主要研究和扩展中。研究期间没有报告死亡。维贝格龙普遍良好地耐受。在各治疗组中没有观察到AE或与药物相关的AE的总发生率或严重性与安慰剂相比有意义的差异。

在主要研究的1393名分配的受试者中，有607名(43.6％)报告了不良事件。维贝格龙50mg和维贝格龙100mg治疗组中具有一个或更多个AE的受试者的比例与安慰剂相似(见表14)。与安慰剂相比，维贝格龙15mg和维贝格龙50mg+托特罗定4mg治疗组中报告一个或更多个AE的受试者的比例更高。最频繁报告的AE是口干、头痛、尿路感染(UTI)和鼻咽炎。与安慰剂组或维贝格龙单一疗法组相比，接受托特罗定(单独或连同维贝格龙)的组中口干的发生率更高。

有221名受试者具有与药物相关的AE，其中维贝格龙100mg治疗组中报告的与药物相关的AE的发生率最低。具有与药物相关的AE的受试者的比例在维贝格龙单一疗法组中与安慰剂相比是相似的，并且在伴随治疗组中与安慰剂或任一单一疗法相比仅略微更高。由于与药物相关的AE而中止的受试者的比例是低的，并且在所有治疗组之间相似。

在8名受试者中报告了总计9例SAE，并且发生在各治疗组中(2名安慰剂；1名维贝格龙3mg；1名维贝格龙50mg；3名托特罗定4mg；1名维贝格龙50mg+托特罗定4mg)。所报告的SAE是心房颤动、过敏反应、肺腺癌IV期、慢性阻塞性肺病、高血压、用药过量、足部骨折，并且在一名受试者中，在长期住院的泛内窥镜术(pan endoscopic procedure)之后出现胃食管反流病和眩晕两者。在不超过1名受试者中报告特定的AE项目。研究者认为所有的SAE与研究药物无关。

在52周的扩展期间，各治疗组中没有观察到不良事件或严重不良事件的总发生率的有意义的差异。

845名受试者中的531名(62.8％)报告了不良事件。所有治疗组中具有一个或更多个AE的受试者的比例是相似的。最频繁报告的不良事件是UTI、鼻咽炎、上呼吸道感染和口干。托特罗定ER 4mg治疗组的口干的发生率与其他治疗组相比更高。伴随治疗组的便秘的发生率与单一疗法治疗组相比更高。

托特罗定ER 4mg和伴随剂量组的具有与药物相关的AE的受试者的比例与维贝格龙50mg和100mg治疗组相比略微更高。托特罗定ER4mg的由于AE或与药物相关的AE而中止的受试者的比例与其他治疗组相比更高。在扩展期间，在41名受试者中报告了总计46例SAE。与维贝格龙100mg治疗组相比，在托特罗定ER 4mg和维贝格龙50mg治疗组中报告了总体更高的发生率。在托特罗定ER 4mg治疗组中报告了一例麻痹性肠梗阻的与药物相关的SAE；受试者由于该AE而中止。

下文表5总结了患有膀胱过度活动症的患者的维贝格龙2期项目中常见的不良事件。

在用维贝格龙单一疗法进行治疗的前12周期间观察到的严重不良事件包括肺腺癌IV期(n＝1)和慢性阻塞性肺病(n＝1)；在维贝格龙-托特罗定组合组中报告了用药过量的SAE。在2期扩展研究期间，接受单一疗法的2名或更多名受试者报告的SAE包括脑血管意外(n＝2)和骨关节炎(n＝2)。维贝格龙-托特罗定组合组中报告的唯一SAE是包柔氏螺旋体(borrelia)感染。与心率变化或血压变化(治疗期间的任何时间)潜在相关的SAE包括：维贝格龙8周之后意识丧失，其在再激发(rechallenge)时没有复发(n＝1)，以及托特罗定单一疗法组的心房颤动(n＝1)和眩晕(n＝1)。托特罗定组的损伤频率在数值上高于维贝格龙(2.1％，n＝5相对于0.9％，n＝4)。鉴于SAE的低发生率和模式的缺乏，认为维贝格龙预计没有严重事件。

基于非临床数据和相似化合物的可用数据，可能与维贝格龙治疗相关的潜在风险包括直立性低血压和服用伴随的强P-gp诱导剂的患者增加的暴露(～2倍)。

3.3心血管安全性

维贝格龙的心血管安全性已经在患有OAB的患者和健康志愿者中被评价。在具有52周扩展的随机、安慰剂对照和活性比较剂(托特罗定)对照、2部分效力和安全性研究中，在6名(0.4％)受试者中发生了7例直立相关AE(包括姿势性眩晕、晕厥前状态和直立性低血压的不良事件项目)。安慰剂组(0.5％)、维贝格龙15mg组(0.3％)和维贝格龙50mg+托特罗定ER/维贝格龙50mg治疗组(0.8％)中的每个组有一名受试者发生这些事件，并且维贝格龙100mg组有3名受试者(1.1％)发生这些事件。这些事件在整个研究中随机发生，并且由研究者判断其严重性为轻度。没有一个事件导致中止。直立症状的总发生率是低的。

各治疗组的BP和HR从基线的变化在表6中示出。对于收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，在安慰剂和维贝格龙之间，对于50mg和100mg在第1周的平均变化和8周内的平均最大变化是相当的，差异<1mmHg。安慰剂和维贝格龙之间在SBP和DBP方面的分类变化也是相似的，其中DBP从基线的变化>15mmHg(100mg的1.3％相对于安慰剂的0.5％)的维贝格龙受试者的百分比在100mg时略有增加。对于HR可检测到非剂量依赖性模式，因为8周内的平均最大变化与安慰剂相当(<2bpm)。维贝格龙的超过分类心率和血压阈值的受试者百分比的小差异与在托特罗定组中的那些差异是相似的。

表6维贝格龙和托特罗定按剂量从基线的生命体征变化

在若干项1期研究中，对健康志愿者进行了更集中的对心率和血压的评估。6部分、双盲、随机、安慰剂对照研究用于评估维贝格龙在健康受试者中的安全性、耐受性和多剂量PK，包括心率的具体分析。取决于群组，剂量在从25mg至400mg范围内，每天一次，持续7天至28天。表7中呈现了给药后4小时内心率移动平均值(MA4 HR)从基线的最大变化的最小二乘法平均值和90％置信区间。对心率的影响是剂量依赖性的，并且100mg剂量展示出＜1bpm的与安慰剂相比的差异。

表7在第14天的最大MA4 HR以及维贝格龙与安慰剂之间的差异

a.A组和G组各自有一名受试者中止，并且在第14天没有可用数据

b.最小二乘法平均值和对应的90％置信区间

c.由线性固定效应模型计算的最小二乘(活性物-安慰剂)和对应的90％置信区间的差异

在200mg和400mg的单剂量后的透彻的QT研究中，也评估了健康志愿者的心血管安全性，分别接近100mg和200mg的维贝格龙稳态暴露。如在表8中示出的，用较低剂量减少了对血压和RR间期的平均最大影响。使用来自多剂量维贝格龙暴露(来自三项1期研究)的对数-对数回归分析(log-log regression analysis)，来自75mg剂量的计算的平均值±标准偏差C

表8单剂量药代动力学参数和RR间期与血压的安慰剂校正的从基线的平均变化

实施例4

剂量选择

4.1剂量比较效力

如在表9中看到的，在实施例2中讨论的2期研究展示了对排尿的剂量依赖性影响。相反，没有观察到对急迫性失禁或完全失禁的剂量依赖性影响。这些数据揭示了在每天一次的50mg和100mg之间相对浅的剂量-响应关系。由于维贝格龙效力从50mg到100mg趋于稳定，所以75mg获得用100mg所实现的效力的大部分。

表9维贝格龙50mg和100mg在2期研究中的效力

以LS平均值计的作为差异报告的数据

a在第8周排尿的平均次数从基线的变化

b在第8周发作的平均次数从基线的变化

c在第8周的一个日志日内，每次排出的平均量从基线的变化

出乎意料的是，当在第8周测量时，UUI发作和排尿的减少不是与剂量成比例的。将来自2期试验的50mg第8周从基线的变化的数据(表3)与来自关于UUI发作的3期试验的75mg第8周从基线的变化的数据(表15)进行比较，出乎意料地，3期试验中使用的75mg剂量相对于2期中使用的50mg剂量提供了更低的减少。类似地，75mg剂量的排尿的减少(表16)低于用50mg看到的减少(表3)。

4.2缓和的副作用

维贝格龙展示出在暴露方面大于与剂量成比例的增加。出乎意料地，剂量从50mg增加到100mg导致C

在1期多剂量研究中，在高达100mg的剂量时，诸如姿势性眩晕、眩晕、晕厥前状态、晕厥的不良事件没有呈现出清楚的剂量-响应关系。然而，在剂量≥100mg时姿势性眩晕显现出增加，并且维贝格龙剂量大于150mg时，不良事件“伴有症状的直立性低血压”的发生率更高。通过将剂量从100mg降低至75mg，可以不成比例地减少这些剂量相关不良事件的风险，因为剂量的25％的减小产生C

与100mg剂量相比，75mg剂量的较低暴露也不成比例地减小了特殊群体中不良事件的风险。与具有正常肾功能的受试者相比，具有中度肾损害的受试者具有1.6倍的AUC的平均增大，而接受强效CYP3A/P-gp抑制剂的受试者具有约2倍更高的暴露。假设75mg剂量的C

实施例5

75mg剂量和100mg剂量的药代动力学数据

完成了评价维贝格龙和利福平的药物相互作用的药代动力学研究。所有受试者是健康的成年人。初步结果的总结呈现于表10中。受试者在第1天接受单剂的维贝格龙75mg，在第10天-第23天接受利福平600mg QD，并且在第17天接受单剂的维贝格龙75mg伴随有利福平剂量。健康的男性和女性受试者对维贝格龙和利福平的施用是良好耐受的。在研究期间，没有报告严重的TEAE、SAE或死亡。20名受试者中的3名(15％)经历了与研究药物相关的AE，2名头痛，以及1名便秘，均为轻度。在生命体征、ECG或临床实验室评估中未观察到临床上显著的变化或发现。

表10.几何平均值(％CV)：维贝格龙的药代动力学参数

a.中位数(最小值、最大值)

完成了双盲、双伪随机和安慰剂对照研究，该研究评价维贝格龙和托特罗定(敏感的CYP2D6底物)的药物相互作用。所有受试者是健康的成年人。初步结果的总结呈现于表11和图2中。受试者在第1天-第7天接受了维贝格龙100mg QD的剂量伴随有托特罗定4mg QD的剂量，或维贝格龙100mg QD的剂量伴随有托特罗定安慰剂。接受托特罗定安慰剂的受试者在第29天-第35天被给药维贝格龙100mgQD和托特罗定4mg QD。最初接受托特罗定4mgQD的那些受试者在第29天-第35天被给药维贝格龙100mg QD和托特罗定安慰剂。研究治疗被良好地耐受，与维贝格龙组合施用期间没有不良事件增加的证据。如在表11中示出的，维贝格龙的共施用没有改变托特罗定的几何平均最大血浆浓度(C

表11.维贝格龙与托特罗定ER组合的药代动力学参数

托特罗定ER 4mg；维贝格龙100mg

AUC＝从0小时至24小时的浓度时间曲线下面积；C

还完成了评价维贝格龙和琥珀酸美托洛尔(中度敏感的CYP2D6底物)的药物相互作用的药代动力学研究。所有受试者是健康的成年人。初步结果的总结呈现于表12和图3中。受试者在第1天接受单剂的琥珀酸美托洛尔100mg与华法林10mg，在第8天-第16天接受维贝格龙75mg QD，在第17天接受维贝格龙75mg的剂量伴随有琥珀酸美托洛尔100mg和华法林10mg的剂量，并且在第18天-第23天接受维贝格龙75mg QD。研究治疗被良好地耐受，与维贝格龙组合施用期间没有不良事件增加的证据。在维贝格龙存在的情况下，美托洛尔的几何平均C

表12.维贝格龙与美托洛尔组合的药代动力学参数

美托洛尔100mg；维贝格龙75mg

AUC＝从0到无穷的浓度时间曲线下面积；C

GM＝几何平均值；CV＝变异系数；GLS＝几何最小二乘；CI＝置信区间

实施例6

3期、随机、双盲、安慰剂对照和活性物(托特罗定)对照临床研究

在患有膀胱过度活动症的男性和女性中进行了国际的、3期、随机、双盲、安慰剂对照和活性物(托特罗定)对照、平行组、多中心的研究。患者的招募包括患有湿型OAB的个体(患有UUI、伴随尿急的非自主失尿的那些个体)和患有干型OAB的个体(没有UUI的那些个体)。总计1,518名患者在215个研究点(study site)间被随机化至三个组中的一个中，持续12周治疗期。

该研究由以下组成：筛查期(1周至5周)、单盲磨合期(2周)、随机双盲治疗期(12周)和随访期(4周)。

该研究评估了75mg维贝格龙相对于安慰剂的安全性、耐受性和效力。托特罗定ER4mg为活性物对照。患者以双盲方式以5:5:4被随机化到三个治疗组中的一个：维贝格龙75mg、安慰剂或托特罗定ER 4mg，所有患者在治疗期期间每天施用一次，持续12周。在基线和第12周访视之间，患者在第4周和第8周进行了研究评估。

6.1.资格标准

为了有资格参与本研究，患者必须在招募前已经满足所有以下纳入标准，且不满足任何以下排除标准。

6.1.1纳入标准

1.愿意并能够提供书面知情同意。

2.男性或女性≥18岁的年龄。注：高达15％的患者可以是男性。

3.在筛查访视前具有OAB病史(如由医生诊断的)持续至少3个月。注：OAB被定义为尿急，伴有或不伴有急迫性尿失禁(UUI)，通常与尿频和夜尿相关。不需要尿动力学评价。

4.基于在磨合访视和基线访视两者中返回的患者排尿日志，满足下文描述的湿型OAB或干型OAB标准(所有完整日志日必须被用于确定资格)。磨合访视时返回的日志需要最少5个完整日志日[不一定连续]，并且基线访视时返回的日志需要最少4个完整日志日。平均值不应四舍五入为整数：

a.湿型OAB标准：

i.每日志日≥8.0次排尿的平均值；和

ii.每日志日≥1.0次UUI发作的平均值；和

iii.如果压力性尿失禁存在，则UUI发作的总次数必须大于来自先前访视日志的压力性尿失禁发作的总次数。

b.干型OAB标准：

i.每日志日≥8.0次排尿的平均值；和

ii.每日志日≥3.0次尿急发作的平均值；和

iii.每日志日<1.0次UUI发作的平均值；和

iv.如果压力性尿失禁存在，则UUI发作的总次数必须大于来自先前访视日志的压力性尿失禁发作的总次数。

5.对于具有生殖潜力的女性：同意从筛查访视直至随访访视完成保持禁欲或者患者每次性交时使用(或让其男性伴侣使用)可接受的节育方法(如在第5.2.1节中定义)。

6.对于具有生殖潜力的女性：同意直到研究治疗的最后一剂之后至少1个月不捐献卵细胞(卵子)。

7.在磨合期期间已证明研究治疗的自我管理的≥80％的依从性。

8.可以走动，并且如研究者确定处于良好的一般身体和精神健康状况。

9.在研究者看来，能够并愿意遵守方案的要求，包括完成电子版的问卷、患者排尿日志和尿量日志(将要求使用分级尿液收集和测量容器[如有需要，由主办方提供]而由她本人/他本人收集、测量和记录排量的能力)。

6.1.2.排除标准

1.患者在过去6个月内具有24小时尿量大于3,000mL的病史，或在磨合期期间尿量日志日的测量值大于3000mL。

2.具有在研究者看来可能导致尿急、尿频或失禁的下尿路病理；下尿路病理包括但不限于尿石症、间质性膀胱炎、前列腺癌、胃肠(GI)癌、结核病、结石病、尿路上皮肿瘤、前列腺炎以及临床相关的良性前列腺肥大(BPH)或膀胱出口梗阻，如由研究者判断的。注：可以纳入由研究者确定的无膀胱梗阻证据的具有轻度至中度BPH的男性患者，只要他们在筛查之前持续至少1年一直服用治疗BPH的药物，在筛查之前3个月内草药、α拮抗剂药物或其他对症治疗或药物的剂量没有变化，并且在筛查6个月内5α还原酶抑制剂的剂量没有变化。

3.筛查6个月内具有手术史以纠正压力性尿失禁、盆腔器官脱垂或BPH的程序性治疗。

4.具有2期或超过2期的盆腔器官脱垂(脱垂超出处女膜环)的当前病史或证据。

5.患者当前正在使用子宫托用于治疗盆腔器官脱垂。

6.具有定义为高于150mL的升高的排出后剩余体积(post-void residualvolume)的已知病史。

7.在筛查之前28天内已经经历过膀胱训练或电刺激，或计划在研究期间开始。

8.根据临床症状或实验室标准(≥5个白细胞[WBC]或阳性尿液培养物，其定义为1个样本中≥105个菌落形成单位[CFU]/mL)，具有活动性或复发性(每年>3次发作)尿路感染。在筛查访视时被诊断为尿路感染(UTI)的患者可以接受治疗，并且一旦感染已经解决则重新筛查。

9.具有留置导管或间歇导尿术的要求。

10.在筛查之前9个月内已经接受过肉毒杆菌毒素的逼尿肌内(intradetrusor)注射。

11.具有未受控制的高血糖(定义为空腹血糖>150mg/dL或8.33mmol/L和/或非空腹血糖>200mg/dL或11.1mmol/L)，或在研究者看来是未受控制的情况。

12.具有尿崩症的证据。

13.正在怀孕、哺乳或正在计划在研究的计划持续时间内怀孕。

14.签署知情同意之前5年内具有并发的恶性肿瘤或任何恶性肿瘤病史，经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或原位宫颈癌除外。

15.具有未受控制的高血压(收缩压≥180mmHg和/或舒张压≥100mmHg)或具有每分钟>100次的静息心率(根据脉搏)。

16.具有≥160mmHg但<180mmHg的收缩压的患者被排除，除非被研究者和/或医学监测员认为继续本研究是安全的，并且能够按照方案完成研究；这些患者必须服用稳定的高血压药物持续至少90天。

17.所有具有未受控制的高血压的体征和症状的患者，无论血压测量值如何，都从研究中排除。这些包括但不限于神经症状或发现、血尿、蛋白尿、视网膜病变、不稳定型心绞痛和急性心力衰竭。

18.具有狭角性青光眼(不排除原发性开角型青光眼)。

19.在筛查访视之前6个月内具有脑血管意外、短暂性脑缺血发作、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉介入治疗(例如，冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗[例如，血管成形术、支架置入术])或神经血管介入治疗(例如，颈动脉支架置入术)的病史。具有这些状况的患者应在筛查访视之前接受稳定的药物疗法持续至少3个月。

20.具有已知的肝病病史。

21.具有可能影响下尿路或其神经供应的损伤、手术或神经退行性疾病(例如，多发性硬化、帕金森症)的病史。

6.2研究评估和程序

研究者或有资格的指定人员审查了先前的药物使用，包括任何方案规定的清除要求，并且记录了患者在开始完成筛查电子日志(Screening eDiary)之前的28天内服用的先前药物。

记录筛查访视1年内服用的用于治疗OAB的所有药物。对具有轻度至中度BPH病史的男性患者评估了用药史，以确保满足资格标准的稳定的治疗方案。

在从筛查到第12周的每次研究访视以及在任何未按计划的访视时，对伴随药物进行审查和记录。

可以纳入由研究者确定的无膀胱梗阻证据的具有轻度至中度BPH的男性患者，只要他们在基线之前持续至少1年一直服用治疗BPH的药物，在基线之前3个月内草药、α拮抗剂药物或其他对症治疗或药物的剂量没有变化。为了具有研究资格，这些BPH药物必须从筛查直至基线访视一直是稳定的。

具有高血压病史的患者在基线访视之前必须已经接受了稳定的血压治疗方案持续90天，并且必须已经被研究者和/或医学监测员认为继续本研究是安全的，并且能够按照方案完成研究。

6.2.1患者排尿日志

由参与者使用患者排尿日志(经由电子日志或纸质日志)，以通过针对给定的白天和晚上的时段期间出现的每种症状选择相应的方框来记录每天OAB症状的频率，OAB症状包括所有排尿、尿急、失禁以及失禁的主要原因。

“日志日”被定义为患者每个早晨起床开始当天之间的时间(即，患者起床开始昨天的时间到患者起床开始今天的时间；约24小时的时间段)。

“完整的日志日”被定义为患者表明他们已经记录了在该日志日期间发生的所有排尿和任何渗漏的日志日。具体地，在电子日志中，患者将对开始日问卷中的对应项目回答“是”，以表明他们前一个日志日的数据是完整的。

6.2.2尿量日志

尿量数据由患者使用电子日志的尿量组成部分或纸质尿量图表单独地收集。尿量图表是在临床实践和临床研究中使用以评估24小时时间段内排尿功能的工具，并且被视为在具有排尿症状的患者的研究中的有用工具。可以在访视之前7个日志日中的任何一天(1)期间收集尿量，并且应记录尿量持续～24小时，从患者起床开始当天的时间开始，并且持续直到患者起床开始第二天的时间。

6.2.3患者报告的结果

患者在每次要求的研究访视开始时在现场完成纸质问卷，以评估患者在研究访视时感知到的症状减轻、症状困扰和健康相关生活品质。使用患者报告的结果测量的推荐的指南可以在"Guidance for Industry,Patient-Reported Outcome Measures:Use inMedical Product Development to Support Labeling Claims"，美国卫生与人类服务部，食品和药品监督管理局，2009年12月中找到，其通过引用以其整体并入。这些包括以下问卷：

1.总体印象项目包括患者总体严重性印象(PGI-严重性)、患者总体控制印象(PGI-控制)、患者总体频率印象(PGI-频率)、患者总体渗漏印象(PGI-渗漏)和患者总体变化印象(PGI-变化)。

2.膀胱过度活动症问卷(OAB-q长表格[OAB-q LF]，1周回顾)是由患者管理的33项疾病特异性问卷，包括健康相关QoL(HRQL)量表(25项)和症状困扰量表(8项)。HRQL是多领域的概念，它代表了患者对疾病和治疗对生活的身体、心理和社交方面的影响的一般感知。声称在HRQL方面的统计学和有意义的改善意味着：(1)测量了所有对解释临床试验群体由目标疾病及其治疗而产生的感觉或功能如何变化是重要的HRQL领域；(2)证明了一般改善；和(3)在任何领域都没有展示缩减。在本研究中，HRQL量表被分为4个分量表：应对、忧虑/担忧、睡眠和社交互动。应对分量表(也称为应对领域评分)是次要终点，其中项目评分从1(从不)到6(总是)，较高的评分指示较好的QoL。HRQL总评分是通过将单独的HRQL分量表评分相加来计算的。症状困扰量表项目被从1(完全没有)到6(非常多)评分，其中较高的症状困扰评分指示较大的症状严重性。该工具在包括男性和女性的自制的和失禁的OAB患者中开发和验证。

3.工作生产率和活动障碍问卷-泌尿症状(WPAI-US)2.0版是6项问卷，该问卷评估1周回顾期的由于泌尿症状导致的与健康相关的工作生产率损失。

4.EQ-5D健康问卷是标准化工具，用作健康结果的衡量。它适用于广泛的健康状况和治疗；它为健康状态提供简单的描述性概况和单一指标值。

6.2.4排出后剩余体积

与排出后剩余(PVR)的增加相关的急性尿潴留或发病的风险是关于抗毒蕈碱疗法的忧虑，抗毒蕈碱疗法通过抑制乙酰胆碱诱导的平滑肌收缩来促进平滑肌放松。如果在收缩期间，膀胱不能产生足够的压力来克服尿道中的出口阻力(这是因为差的逼尿肌收缩性或者严重梗阻(最常见地来自BPH))，则可能导致急性尿潴留或膀胱的不完全排空。

排出之后仍然在膀胱中的尿量(PVR)是客观的测量值，其可以作为受损的排出能力的代用指标(proxy)。

在活动时间表中指示的访视时，经由超声波进行PVR。

6.3药代动力学样品收集

在选定的地点对患者的亚群体(总研究群体的约30％)进行PK取样，用于通过群体PK分析来评估人口统计资料协变量的影响。

6.4安全性考量

安全性的研究评估包括不良事件、体检、生命体征(和重量)和临床实验室测试。

不良事件是在患者或临床研究患者中的任何不良医疗发生，与药物产品的使用暂时相关，而无论是否被认为与药物产品相关。

不良事件因此可以是与药物产品或方案规定的程序的使用暂时相关的任何不利和意外的体征(包括异常的实验室发现)、症状或疾病(新的或恶化的)，而无论是否被认为与药物产品或方案规定的程序相关。

符合不良事件的定义的事件包括：

1.先前存在的状况的性质、严重性、频率或持续时间的恶化，排除轻微波动；

2.研究产品施用之后检测到或诊断的新状况，即使该状况在研究开始之前可能已经存在；

3.损伤或意外：如果已知医疗状况已经引起了损伤或意外，则医疗状况和意外应作为2个单独的医疗事件被报告(例如，对于眩晕继发的跌倒，“眩晕”和“跌倒”两者应分开记录)；

4.研究性异常(例如，实验室参数、生命体征、ECG)，仅在研究者基于以下标准中的至少一个认为该异常在临床上是显著的情况下：

a.诱发临床体征或症状；

b.需要积极干预；

c.需要研究治疗的中断或中止。

5.疑似相互作用的体征、症状或临床后遗症。

6.研究产品或伴随药物的疑似用药过量的体征、症状或临床后遗症。

研究者或现场工作人员负责检测、记录和报告符合不良事件或严重不良事件的定义的事件。

本研究临床关注的不良事件包括：

1.潜在的主要不良心脑血管事件(MACCE)，其根据CAC章程中的定义，由独立的外部专家临床裁决委员会(CAC)裁决为以下类别：

死亡或任何有致命后果的事件

心肌梗死/心脏病发作

脑血管意外/中风

因不稳定型心绞痛/胸痛而住院治疗

因心力衰竭而住院治疗

冠状动脉血管重建术/血管成形术/支架

2.高血压：

报告了高血压的不良事件，并将其视为如下AECI：

对于基线时不患有高血压(平均SBP<140mmHg，DBP<90mmHg)的患者，在连续两次访视时，三次收缩压(SBP)的平均值≥140mmHg或舒张压(DBP)的平均值≥90mmHg(或两者)；在基线时不患高血压的患者连续2次访视时；或者，

对于在基线时患有高血压的患者，在连续2次访视时，三次SBP的平均值与基线相比增加了≥20mmHg或DBP增加了≥10mmHg；

用于治疗任何患者的高血压的药物的开始，或用于治疗任何患者的高血压的药物的剂量的增加。

3.如通过直立性生命体征证实的与直立性低血压一致的不良事件。

4.暗示膀胱炎或尿路感染的不良事件。

5.要求暂时停用或永久中止研究药物的升高的AST或ALT实验室值。

6.5统计学分析

下文列出了针对治疗中和/或治疗之间的差异进行评价的效力、安全性和探索性终点。

在描述以下关注的效力变量时，描述限于研究中第12周的主要关注的时间点。然而，许多变量是在另外的时间点测量的，并且在其他时间点进行分析。

共同主要效力终点为：

1.所有OAB患者第12周每24小时排尿的平均次数从基线的变化(CFB)；

2.湿型OAB患者在第12周每24小时UUI发作的平均次数的CFB。

出于本研究的目的，排尿的次数被定义为患者在患者排尿日志上指示的在厕所中排尿的次数。使用患者排尿日志中的每天条目来计算平均每天排尿，所述患者排尿日志在每次研究访视之前的7天内完成。平均每天排尿次数被计算为在完整的日志日发生的排尿的总次数除以患者排尿日志中的完整日志日数。完整的日志日要求患者在患者排尿日志中确认，所有的排尿和渗漏都已经在日志日被记录。基线被定义为基线访视之前最后一次可评价日志期间发生的排尿的平均次数。

UUI发作的次数被定义为患者已经核实“急迫性”作为意外尿渗漏原因的次数。每次研究访视时的平均每天UUI发作以与上文对于排尿终点描述的相同的方式来计算。仅使用湿型OAB患者来分析UUI终点。

次要效力终点为：

1.所有OAB患者在第12周24小时内尿急发作(需要立即排尿)的平均次数的CFB

2.在第12周每24小时尿急发作(需要立即排尿)与基线相比具有50％减少的所有OAB患者的百分比

3.在第12周每24小时UUI发作与基线相比具有75％减少的湿型OAB患者的百分比

4.所有OAB患者在第4周每天排尿的平均次数的CFB

5.湿型OAB患者在第4周每天UUI发作的平均次数的CFB

6.所有OAB患者在第12周的来自膀胱过度活动症问卷长表格(OAB-q LF，1周回顾)的应对评分的CFB

7.所有OAB患者每24小时排尿的平均次数至第2周的CFB

8.湿型OAB患者每24小时UUI发作的平均次数至第2周的CFB

9.湿型OAB患者在第12周24小时内的完全失禁发作的平均次数的CFB

10.所有OAB患者在第12周每次排尿平均排量的CFB

另外的次要效力终点是：

1.所有OAB患者在第12周的来自OAB-q LF(1周回顾)的HRQL总评分的CFB

2.所有OAB患者在第12周的来自OAB-q-LF(1周回顾)的症状困扰评分的CFB

3.在第12周具有零次UUI发作的湿型OAB患者的百分比

4.在第12周具有每24小时<8次的排尿平均次数的所有OAB患者的百分比

5.在第12周每24小时完全失禁发作与基线相比具有50％减少的湿型OAB患者的百分比

6.所有OAB患者在第12周基于PGI-严重性的总体膀胱症状的CFB

7.所有OAB患者在第12周基于PGI-控制的对膀胱症状总体控制的CFB

探索性终点是：

1.湿型OAB患者在第12周和第4周干型日志日(零次UUI发作)的百分比的CFB

2.湿型OAB患者在第12周干型日志日(零次完全失禁发作)的百分比的CFB

3.所有OAB患者在第12周和第4周的工作生产率和活动障碍问卷-泌尿症状(WPAI-US)总评分的CFB

4.所有OAB患者在第12周的EQ-5D评分的CFB

5.对于基线时具有≥1NVU的所有OAB患者，在第12周每24小时NVU的平均次数的CFB

6.所有OAB患者在第12周基于PGI-频率的总体症状频率的CFB

7.所有湿型OAB患者在第12周基于PGI-渗漏的膀胱症状总体急迫性相关渗漏的CFB

8.所有OAB患者在第12周基于PGI-变化的膀胱症状的总体变化

9.所有OAB患者在第12周来自OAB-q LF(1周回顾)的忧虑评分的CFB

10.所有OAB患者在第12周来自OAB-q LF(1周回顾)的睡眠评分的CFB

11.所有OAB患者在第12周来自OAB-q LF(1周回顾)的社交互动评分的CFB

12.所有患者在第52周夜间排尿的平均次数的CFB

13.基线时患有夜尿的患者在第52周夜间排尿的平均次数的CFB

6.6分析群体

在本研究中，全分析集(FAS)群体用作用于效力数据分析的主要群体。由于与失禁相关的终点将仅适用于在研究登记时符合失禁定义的患者，因此有必要有单独的FAS定义以及另外的标准来定义失禁终点的主要分析群体。

研究中定义了以下FAS群体：

1.全分析集(FAS)：接受至少一剂的双盲研究治疗并且与基线排尿测量相比具有至少一个可评价变化的所有随机OAB患者。

2.失禁全分析集(FAS-I)：接受至少一剂的双盲研究治疗并且与基线UUI测量相比具有至少一个可评价变化的所有随机湿型OAB患者。

符合方案的群体(PP)和符合方案的失禁群体(PP-I)将由于可能实质上影响主要效力终点结果的与方案的严重偏离来排除患者。将对共同主要效力终点和次要效力终点进行支持性分析，该支持性分析使用符合方案的群体。

患者将被纳入他们被随机化的治疗组以使用FAS和符合方案的群体进行效力数据分析。

在本研究中，安全性集(SAF)用于分析安全性数据。SAF由接受至少一剂的研究治疗的所有患者组成。

PK群体包括安全性集中经历血浆PK取样并具有可评价PK测定结果的所有受试者。

6.7统计学方法

对于共同主要终点的分析(第12周每天排尿的平均次数从基线的变化，以及第12周每天急迫性尿失禁发作的平均次数从基线的变化，以及各自的安慰剂调整)，使用了具有受限的最大似然估计(likelihood estimation)的重复测量混合模型(MMRM)。该模型校正了退出(dropout)，并且解释了这样的事实：通过使用同一协变量集内患者的所有可用信息来得出对无退出群体的治疗效果的估计值，对同一患者随时间推移所做的测量倾向于是相关的。每个效力终点的分析模型包括治疗、访视、OAB类型(湿型相对于干型)、性别(女性相对于男性)、地区(美国相对于世界其他地区)、基线评分和治疗访视的交互的项目。

从第12周MMRM模型得出的从基线的变化的治疗差异来得出主要推论。作为次要目标的一部分，每次基线后访视的治疗差异也是使用相同的MMRM模型得出的。每次访视时的估计的治疗差异与95％置信区间和相关P值一起显示在统计学分析总结中。

使用非结构化协方差矩阵来对重复测量之间的相关性建模。Kenward-Roger调整与受限的(或剩余)最大似然(REML)一起用于进行统计学推论。如果非结构化协方差模型不能用默认的Newton-Raphson算法收敛，则可以使用Fisher评分算法或其他适当的方法来提供协方差参数的初始值。在上述方法均未产生收敛的罕见情况下，将使用结构化协方差来对重复测量之间的相关性建模。

使用针对共同主要终点描述的相同MMRM模型来分析从基线效力终点的变化。

使用Cochran-Mantel-Haenszel风险差异估计来分析第12周每天UUI发作的平均次数减少至少75％的患者比例和第12周每天尿急发作的平均次数减少50％的患者比例的效力终点的分析。使用多重插补(multiple imputation)来分析缺失的第12周数据。使用通过OAB类型(湿型相对于干型)和性别(女性相对于男性)分层的Cochran-Mantel-Haenszel风险差异估计，使用Greenland和Robins提出的权重，来计算响应者比例的估计差异和该差异的95％置信区间。

用于分析共同主要效力终点和次要效力终点的相同统计学方法被用于探索性分析。探索性响应者分析使用与上文针对次要终点描述的相同Cochran-Mantel-Haenszel模型来分析。

安全性分析使用SAF进行，并且由治疗组总结为经治疗的。治疗紧急期被定义为这样的时间段：从双盲研究治疗的第一剂日期到研究治疗的最后一剂之后28天，或另一种研究剂或手术干预或转而进行扩展研究的开始日期，以先到者为准。安全性通过不良事件总结、由于不良事件导致的治疗中止频率和临床实验室评价来评估。

6.8亚组分析和基线因素的影响

为了确定各亚组间的治疗效果是否一致，对主要终点的组间治疗效果(具有标称95％置信区间[CI])的估计值进行了估计，并在以下分类变量的每个类别中绘制：

1.地区(美国相对于世界其他地区)

2.年龄类别(<40岁、≥40岁至<55岁、≥55岁至<65岁、≥65岁至75岁、≥75岁)

3.年龄类别(<65岁、≥65岁)

4.种族(白人相对于其他)

5.性别(女性相对于男性)

6.先前的OAB疗法(未经历过相对于经历过)

7.OAB类型(湿型OAB相对于干型OAB)

对于每个亚组，通过治疗相互作用项目对包括亚组的主要MMRM模型进行了拟合，并且呈现了建模结果。治疗效果的一致性经由上文列出的分类变量的根据类别的汇总统计进行描述性评估。

6.9临床试验数据和结果

本试验中患者的人口统计资料在表13中示出，并且受试者配置(disposition)在表14中示出。

表13.患者人口统计资料

表14.受试者配置.

维贝格龙实现了证明每天排尿和每天急迫性尿失禁(UUI)与安慰剂相比在统计学上显著的减少(分别为p<0.001和P<0.0001)的共同主要终点。共同主要效力结果在表15和表16中示出。图4和图5示出，维贝格龙在两周实现了分别对于UUI和排尿的减少在统计学上显著的作用起效，并且该益处持续到第12周。

表15.UUI发作的平均每天次数从基线的变化(第12周CFB最小二乘法平均值)

表16.排尿的平均每天次数从基线的变化(第12周CFB最小二乘法平均值)

若干个亚组中每天急迫性尿失禁(UUI)的变化在表17-表21中示出。

表17.UUI：总体和按亚组(第12周从基线的变化的LS平均值(安慰剂调整))

出乎意料地，女性示出比男性更大的UUI发作的减少。

表18.UUI：总体和按亚组(第12周CFB的LS平均值(95％CI))

对于亚组分析，模型中的协变量包括地区、研究访视、性别、基线UUI发作次数、按性别的治疗、按研究访视的治疗和按性别的按研究访视的治疗。

表19.UUI：总体和按亚组(描述性统计：第12周CFB平均值(Q1，Q3))

表20.UUI：白人相对于非白人(描述性统计)

表21.UUI：种族的进一步细分(描述性统计)

表22.UUI：女性相对于男性(描述性统计)

患有/不患有BPH的受试者、具有/不具有先前的(ACH)使用的受试者以及具有/不具有先前的β-3(B3)激动剂使用的受试者的每天急迫性尿失禁(UUI)的变化在表23中示出。在过去12个月内已经使用过ACH或B3激动剂的受试者在服用维贝格龙之后比服用安慰剂的受试者具有更大的UUI减少。

表23.UUI：总体和按亚组(描述性统计：第12周CFB平均值(Q1，Q3))

如在表23中示出的，具有先前ACH使用的受试者在24小时时间段内UUI发作的平均次数的降低是用安慰剂治疗的受试者的平均次数的降低的约1.75倍，而具有先前B3使用的受试者在24小时时间段内UUI发作的平均次数的降低是用安慰剂治疗的受试者的平均次数的降低的约5倍和约6倍之间。

表24和图19示出UUI发作首次出现75％减少的总时间。表25示出第2周、第4周、第8周和第12周UUI发作首次出现75％减少的时间的估计值，并且表26示出至第12周按基线UUI严重性分类的75％UUI响应者分析。

表24.UUI发作首次出现75％减少的时间(总体)

注：NE＝不可估计；受试者在最后一次随访访视中被审查。

[1]考克斯模型(Cox model)包括性别作为协变量。危险比率估计值>1指示，相比安慰剂，更多的经治疗的受试者获得了75％减少。

[2]分层对数秩包括性别作为协变量。

表25.UUI发作首次出现75％减少的时间(第2周、第4周、第8周和第12周的估计值)

表26.按基线UUI严重性的75％UUI响应者分析(至第12周)

[1]使用按性别(女性相对于男性)分层的Cochran-Mantel-Haenszel风险差异估计来计算比例差异和对应的CI和P值，权重由Greenland和Robins提出。-MI已被用于插补所分析的周数内由于任何原因缺失的值。-呈现的频率和用于百分比的分母是基于FAS-I中的患者、基线UUI类别和随机治疗。

表27示出UUI首次出现100％减少的总时间。表28示出第2周、第4周、第8周和第12周UUI发作首次出现100％减少的估计时间，并且表29示出第12周按基线UUI严重性分类的100％UUI响应者分析。

表27.UUI发作首次出现100％减少的时间(总体)

注：NE＝不可估计；受试者在最后一次随访访视中被审查。

[1]考克斯模型包括性别作为协变量。危险比率估计值>1指示，相比安慰剂，更多的经治疗的受试者获得了100％减少。

[2]分层对数秩包括性别作为协变量。

表28.UUI发作首次出现100％减少的时间(第2周、第4周、第8周和第12周的估计值)

表29.按基线UUI严重性的100％UUI响应者分析(至第12周)

[1]使用按性别(女性相对于男性)分层的Cochran-Mantel-Haenszel风险差异估计来计算比例差异和对应的CI和P值，权重由Greenland和Robins提出。-MI已被用于插补所分析的周数内由于任何原因缺失的值。-呈现的频率和用于百分比的分母是基于FAS-I中的患者、基线UUI类别和随机治疗。

表30和图20示出尿急发作首次出现50％减少的总时间。表31示出第2周、第4周、第8周和第12周尿急发作首次出现50％减少的时间的估计值。

表30.尿急发作首次出现50％减少的时间(总体)

注：NE＝不可估计；受试者在最后一次随访访视中被审查。

[1]考克斯模型包括性别作为协变量。危险比率估计值>1指示，相比安慰剂，更多的经治疗的受试者获得了50％减少。

[2]分层对数秩包括性别作为协变量。

表31.尿急发作首次出现50％减少的时间(第2周、第4周、第8周和第12周的估计值)

注：NE＝不可估计；受试者在最后一次随访访视中被审查。

若干个亚组中每天排尿的变化在表32-表38中示出。相对于被给予托特罗定的相同年龄组的受试者，被给予维贝格龙的处于或超过65岁的年龄的受试者示出排尿的在统计学上显著的减少。

表32.排尿：总体和按亚组

出乎意料地，≥65岁年龄的受试者比<65岁的受试者具有更大的排尿的减少。

表33.排尿：总体和按亚组(第12周CFB的LS平均值(95％CI))

表34.排尿：总体和按亚组(描述性统计：第12周CFB平均值(Q1，Q3))

表35.排尿：<65岁相对于≥65岁(描述性统计)

表36.排尿：女性相对于男性(描述性统计)

表37.排尿：总体和按亚组(描述性统计：第12周CFB平均值(Q1，Q3))

表38.排尿：患有和不患有BPH的男性(描述性统计)

某些亚组的结果在表39中示出。相对于被给药托特罗定或安慰剂的组，在被给药维贝格龙的亚群体中看到排尿和UUI发作的更大的减少。

表39.第12周一些亚群体的维贝格龙效力

如在表39中示出的，具有先前ACH使用的受试者在24小时时间段内排尿的平均次数的降低比用安慰剂治疗的受试者排尿的降低多约0.7次，而具有先前B3使用的受试者在24小时时间段内排尿的平均次数的降低比用安慰剂治疗的受试者排尿的降低多约2.9次。

出乎意料地，经历过治疗的受试者(先前用ACH或B3激动剂治疗的受试者)与未经历过治疗的受试者相比，示出改善的排尿减少和/或UUI发作减少。这对已经寻求其他治疗、尚未成功治疗并因此具有未满足的需求的患者来说呈现出出乎意料的益处。

同样出乎意料地，相对于用安慰剂治疗的受试者，用维贝格龙治疗的≥65岁的受试者示出在排尿、尿急发作和UUI发作的减少方面的改善。这是重要的，因为在该人口统计资料中，经历OAB症状的患者的数目较高。

与安慰剂相比，维贝格龙对所有七个次要终点都实现统计学显著性：(1)每天尿急发作的减少；(2)UUI的75％减少和100％减少；(3)每天尿急的50％减少；(4)每天完全失禁的减少；(5)OAB-q应对评分；和(6)每次排尿的平均排量。例如，尿急发作减少的数据在表40以及图6和图7中示出。

表40.尿急发作的平均每天次数从基线的变化(第12周CFB最小二乘法平均值)

干型群体中尿急发作的减少的数据在表41和表42以及图21中示出。

表41.干型群体的尿急发作的平均每天次数从基线的变化(第12周CFB最小二乘法平均值)

重复测量的混合模型中包括的协变量是研究访视、尿急发作的基线次数和通过研究访视相互作用的治疗。

对维贝格龙-安慰剂进行假设检验。

托特罗定ER和安慰剂之间的比较被认为是描述性的。

按年龄组分类的干型群体的尿急的减少在表42中示出。

表42.按年龄组的干型群体的尿急的减少(从基线到第12周的变化)

注：重复测量的混合模型中包括的协变量是年龄类别、研究访视、尿急发作的基线次数和相互作用项目。

干型OAB患者中尿急50％响应者的数据在表43中示出。

表43.干型群体中尿急50％响应者分析

[1]使用按性别分层的Cochran-Mantel-Haenszel风险差异估计(女性相对于男性)来计算比例差异和对应的CI和p值，权重由Greenland和Robins提出。-MI已被用于插补所分析的周数内由于任何原因缺失的值。-呈现的频率和用于百分比的分母是基于FAS中的患者和随机治疗。

75％UUI响应者的尿急发作的减少的数据在表44中示出。

表44. 75％UUI响应者的尿急发作的平均每天次数从基线的变化

这些分析仅包括在第12周基于未经调整的插补值被认为是75％UUI响应者的受试者。

重复测量的混合模型中包括的协变量是研究访视、尿急发作的基线次数和通过研究访视相互作用的治疗。

从基线到第12周，75％UUI响应者的平均排量的变化在表45中示出。

表45. 75％UUI响应者每次排尿平均排量从基线的变化(从基线到第12周的变化)

这些分析仅包括在第12周基于未经调整的插补值被认为是75％UUI响应者的受试者。

重复测量的混合模型中包括的协变量是研究访视、地区、基线平均排量和通过研究访视相互作用的治疗。

75％UUI响应者的PGI-控制的变化在表46中示出，而75％UUI响应者在第12周OAB-q应对的变化在表47中示出。75％UUI响应者在第12周OAB-q症状困扰的变化在表48中示出。

表46. 75％UUI响应者的PGI-控制从基线的变化

这些分析仅包括在第12周基于未经调整的插补值被认为是75％UUI响应者的受试者。

重复测量的混合模型中包括的协变量是研究访视、基线PGI-控制评分和通过研究访视相互作用的治疗。

表47. 75％UUI响应者的OAB-q应对的变化(从基线到第12周的变化)

这些分析仅包括在第12周基于未经调整的插补值被认为是75％UUI响应者的受试者。

ANCOVA模型中包括的协变量是地区和基线评分。

表48. 75％UUI响应者OAB-q症状困扰的变化(从基线到第12周的变化)

这些分析仅包括在第12周基于未经调整的插补值被认为是75％UUI响应者的受试者。

ANCOVA模型中包括的协变量是地区和基线评分。

某些亚群体的尿急发作的减少的数据在表49和表50中示出。

表49.尿急发作：总体和按亚组(描述性统计：第12周CFB平均值(Q1，Q3))

表50.每天尿急发作：第12周从基线的减少(LS平均值，(SE))

完全失禁数据在表51和图9中示出。维贝格龙75mg组在治疗12周之后，每天完全失禁从基线的平均变化减少了2.3次发作。在维贝格龙75mg组中，安慰剂调整的平均每天完全失禁发作在第12周显著减少了-0.7次发作(SE，0.16；P<0.0001，相对于安慰剂)，这在数值上大于托特罗定组的减少，-0.5次(SE，0.17；P＝0.0074相对于安慰剂)(表35)。维贝格龙组在第2周观察到每天完全失禁的快速且在统计学上显著的改善(-0.7次，安慰剂调整的)，并且在所有时间点(包括第12周)都保持了统计学显著性。

对于平均排量(mL)，安慰剂调整的从基线的平均变化在维贝格龙75mg组中在第12周显著改善(增加)了21.2mL(SD，3.52；P<0.0001相对于安慰剂)，其在数值上也大于托特罗定组，13.3mL(SD，3.76；P<0.001相对于安慰剂)(表36)。

表51.完全失禁的平均每天次数从基线的变化(第2周、第4周、第8周和第12周的CFB最小二乘法平均值)

表52示出了完全失禁75％响应者的分析，而表54-表57示出了50％响应者的数据。

表52.完全失禁75％响应者分析

[1]使用按性别分层的Cochran-Mantel-Haenszel风险差异估计(女性相对于男性)来计算比例差异和对应的CI和p值，权重由Greenland和Robins提出。

MI已被用于插补所分析的周数内由于任何原因缺失的值。

呈现的频率和用于百分比的分母是基于FAS-I中的患者和随机治疗。

表53. 50％完全失禁响应者的尿急发作的平均每天次数从基线的变化

注：-这些分析仅包括在第12周基于未经调整的插补值被认为是50％完全失禁响应者的受试者。-重复测量的混合模型中包括的协变量是研究访视、尿急发作的基线次数和通过研究访视相互作用的治疗。

表54. 50％完全失禁响应者的OAB-q应对评分从基线的变化(从基线到第12周的变化)

注：这些分析仅包括在第12周基于未经调整的插补值被认为是50％完全失禁响应者的受试者。

ANCOVA模型中包括的协变量是地区和基线评分。

表55. 50％完全失禁响应者的OAB-q症状困扰评分从基线的变化(从基线到第12周的变化)

注：这些分析仅包括在第12周基于未经调整的插补值被认为是50％完全失禁响应者的受试者。

ANCOVA模型中包括的协变量是地区和基线评分。

表56. 50％完全失禁响应者每次排尿平均排量从基线的变化(从基线到第12周的变化)

注：这些分析仅包括在第12周基于未经调整的插补值被认为是50％完全失禁响应者的受试者。

重复测量的混合模型中包括的协变量是研究访视、地区、基线平均排量和通过研究访视相互作用的治疗。

50％完全失禁响应者的干型日志日的变化在表57中示出。

表57. 50％完全失禁响应者的干型日志日的百分比变化(从基线到第12周的变化)

注：这些分析仅包括在第12周基于未经调整的插补值被认为是50％完全失禁响应者的受试者。

重复测量的混合模型中包括的协变量是研究访视、基线干型日志日的百分比和通过研究访视相互作用的治疗。

表58和图10示出了每次排尿平均排量的变化。

表58.每次排尿平均排量(mL)从基线的变化(第2周、第4周、第8周和第12周的CFB最小二乘法平均值)

用维贝格龙治疗的患者还示出OAB-q应对评分的改善(参见表59)。维贝格龙与安慰剂相比在第12周的困扰量表(p<0.0001)、忧虑量表(p<0.0001)、睡眠量表(p<0.001)和应对量表(p＝0.0038)以及总HRQL评分(p<0.001)都展示了统计学上显著的改善(参见表60)。对于HRQL社交互动分量表，维贝格龙和安慰剂之间的LS平均值差异在数值上有所改善，但没有达到统计学显著性(P＝0.1116)。对于测量的所有OAB-q量表，维贝格龙的结果在数值上优于托特罗定的结果。这些患者报告了用维贝格龙治疗之后观察到的QoL改善，与安慰剂相比，该改善类似于在排尿和UUI发作的平均次数从基线的变化的共同主要效力终点中看到的显著改善。

表59.OAB-q应对评分从基线的变化(第12周CFB最小二乘法平均值)

在OAB-q应对评分中，较高的评分对应于较高的生活品质。

重复测量的混合模型中包括的协变量是研究访视、OAB类型、性别、地区、基线OAB-q应对评分和通过研究访视相互作用的治疗。

表60.OAB-q评分从基线的变化(第12周CFB最小二乘法平均值)

重复测量的混合模型中包括的协变量是研究访视、OAB类型、性别、地区、基线OAB-q应对评分和通过研究访视相互作用的治疗。

对于症状困扰，较高的评分对应于具有较大困扰的症状。对于其他评分，较高的值对应于较高的生活品质，并且较低的评分表示较低量的由于症状引起的困扰。

表61示出第12周响应者的OAB-q比例。除症状困扰评分外，响应者被定义为具有≥10的从基线的变化。对于症状困扰评分，响应者被定义为具有≤10的从基线的变化。较高比例的患者表示有利的响应。

如在表中示出的，在维贝格龙与安慰剂的针对症状困扰和应对分项评分的比较中，优势比(odd ratio)是在统计学上显著的。

表61.第12周响应者的OAB-q比例(全分析集)

[1]响应者比例差异的95％双侧CI是基于正态近似。

[2]优势比、对应的95％CI和P值由包括治疗、性别、OAB类型和基线值的过程逻辑回归模型推导。

注：使用全分析集的事后分析；百分比是基于具有非缺失基线和第12周值的受试者数目。

UUI发作减少75％和100％的以及尿急发作减少50％的响应者的百分比的比较在图8中示出。在第12周，与安慰剂(32.8％)(p<0.001)和托特罗定(42.2％)相比，在维贝格龙75mg组中，每天UUI发作达到临床上有意义(75％或更多)的减少的患者(UUI响应者)的比例是最高的(49.3％)。维贝格龙展示了快速的作用起效，在第2周与安慰剂相比具有在统计学上显著更多的UUI响应者(p<0.01)。

维贝格龙是良好耐受的，具有极少>2％且大于安慰剂的不良事件。治疗紧急不良事件的总结在表62中示出。大于2％且大于安慰剂的最常见不良事件为头痛、鼻咽炎、腹泻、恶心(参见表63)。关于其他不良事件的数据在表64中列出。年龄≥75岁的受试者的不良事件在表65中示出。

表62.治疗紧急不良事件的总结

表63.最常见不良事件的比较(在维贝格龙中≥2％且>安慰剂)

表64.其他不良事件的比较(在维贝格龙中≥2％且>安慰剂加上所有临床关注的AE)

表65.≥75岁的患者的治疗紧急不良事件的总结

在高血压、血压升高和尿路感染的不良事件中没有观察到与安慰剂的差异。由于AE导致的退出率为安慰剂1.1％、维贝格龙1.5％和托特罗定3.0％。具有至少一次严重AE的患者是安慰剂(1.1％)、维贝格龙(1.5％)和托特罗定(2.3％)。仅在托特罗定治疗组中报告了0.2％的心动过速率。

包括心率和血压的受试者的生命体征的数据在表66-表74中示出。

表66.第12周从基线的心率变化

表67.第12周从基线的亚群体心率变化

表68.第12周从基线的心率分类变化

bpm＝跳动/分钟

分类变化基于3次连续的基线后访视，并且患者被计入所有适用的类别(例如，如果患者具有12个单位的增加，则该患者被计入≥5个单位的列和≥10个单位的列两者)。

表69.第12周从基线的收缩压变化

血压评估在每次访视时以一式三份进行并且取平均值。

表70.第12周从基线的亚群体收缩压变化

血压评估在每次访视时以一式三份进行并且取平均值。

表71.第12周从基线的收缩压分类变化

血压评估在每次访视时以一式三份进行并且取平均值。

分类变化基于3次连续的基线后访视，并且患者被计入所有适用的类别(例如，如果患者具有12个单位的增加，则该患者被计入≥5个单位的列和≥10个单位的列两者)。

表72.第12周从基线的舒张压变化

血压评估在每次访视时以一式三份进行并且取平均值。

表73.第12周从基线的亚群体舒张压变化

血压评估在每次访视时以一式三份进行并且取平均值。

表74.第12周从基线的舒张压分类变化

血压评估在每次访视时以一式三份进行并且取平均值。

分类变化基于3次连续的基线后访视，并且患者被计入所有适用的类别(例如，如果患者具有12个单位的增加，则该患者被计入≥5个单位的列和≥10个单位的列两者)。

所有受试者和亚群体的排出后剩余尿量(PVR)的数据在表75-表77中示出。

表75.排出后剩余尿量(PVR)从基线到第12周的变化

注意该方案要求基线PVR低于150mL

*安慰剂、维贝格龙和托特罗定在基线时每个治疗组的n分别为539、544和430名患者

表76.女性排出后剩余尿量(PVR)从基线到第12周的变化

注意该方案要求基线PVR低于150mL

*安慰剂、维贝格龙和托特罗定在基线时每个治疗组的n分别为459、462和364名患者

表77.男性排出后剩余尿量(PVR)从基线到第12周的变化

注意该方案要求基线PVR低于150mL

*安慰剂、维贝格龙和托特罗定在基线时每个治疗组的n分别为80、82和66名患者

表78.具有BPH病史的男性排出后剩余尿量(PVR)从基线到第12周的变化

注意该方案要求基线PVR低于150mL

总体上，维贝格龙在所有OAB终点中都展示了强的效力。(参见表79)

表79.第12周从基线的变化的LS平均值(安慰剂调整的)

1.共同主要终点；2.次要终点；LS＝最小二乘法。

与安慰剂相比，每天一次的维贝格龙75mg在三个次要终点(以及两个共同主要终点)中展示了显著更好的效力，指示维贝格龙对于患有UUI的患者进一步的益处。维贝格龙75mg在第2周展示了完全失禁发作的在统计学上显著的减少，并且在整个12周治疗期中保持了这一显著性。维贝格龙75mg展示了每次排尿排量的清楚的增加，这是增大膀胱容量的相对客观的度量。相对于基线，维贝格龙组的完全失禁发作减少了一半，并且几乎一半的在基线时患有UUI的经维贝格龙治疗的患者在12周的维贝格龙疗法之后UUI发作减少至少75％。维贝格龙耐受性是良好的，具有极少＞2％且大于安慰剂的不良事件。

此外，在第12周，每天一次的维贝格龙75mg在OAB-q应对量表、忧虑量表、睡眠量表和症状困扰量表以及总HRQL评分方面与安慰剂相比展示出统计学上显著的改善。以上示出的结果证明，75mg的维贝格龙可以客观地改善OAB的症状(尿频，尿急，UUI)，并且提高患有OAB的患者的QoL。

实施例7

来自12周母体研究的双盲、活性物对照、多中心、40周扩展研究，以评价维贝格龙75mg在患有膀胱过度活动症(OAB)的男性和女性中的安全性、耐受性和效力

进行了在患有膀胱过度活动症的男性和女性中的3期、双盲、活性物对照的多中心研究，作为实施例6中描述的研究(“母体研究”)的扩展。在美国约110个研究点，约500名在母体研究中完成了12周的患有膀胱过度活动症的男性和女性被允许招募。

在母体研究中被随机化到维贝格龙或托特罗定ER 4mg的所有受试者继续其相同的治疗。在母体研究中被随机化到安慰剂的受试者被1∶1随机化到维贝格龙或托特罗定，按性别和基线OAB类型来分层。

主要终点是评价维贝格龙在具有OAB的症状的患者中持续长达52周的安全性和耐受性。次要终点是评价排尿、急迫性尿失禁(UUI)发作、尿急发作和完全尿失禁发作的平均次数在第52周的CFB。所有CFB计算都使用母体研究基线值。

表80示出了总体组人口统计资料，而表81示出了维贝格龙组和托特罗定组的人口统计资料。

表80.总体组的人口统计资料

安全性集扩展

表81.维贝格龙组和托特罗定组的人口统计资料

安全性集扩展；基线高血压是基于基线生命特征。先前存在的高血压是基于基线生命特征和先前病史

表82示出了总体组的受试者配置，而表83示出了维贝格龙组和托特罗定组的受试者配置。

表82.总体组的受试者配置

随机化的集扩展；没有示出中止的一些原因(例如，患者因PI或主办方以及方案偏差、缺乏效力而撤回)

表83.总体组的受试者配置

随机化的集扩展；没有示出中止的一些原因(例如，患者因PI或主办方以及方案偏差、缺乏效力而撤回)

表84至表87示出了研究期间发生的不良事件。如这些表格中示出的，在高血压方面维贝格龙和托特罗定之间没有相关差异。

表84.治疗紧急不良事件的总结

安全性分析集扩展

SAE＝严重不良事件

TEAE＝治疗紧急不良事件

表85.最常见的不良事件(维贝格龙>2％的组)

安全性分析集扩展；表示患者数目

表86.选择不良事件

分析集扩展；表示患者数目

表87.导致研究药物中止的不良事件

安全性分析集扩展；表示患者数目

如图15-图18中和表88-表95中示出的，在所有四个效力终点(排尿、UUI、尿急和完全失禁)中，基线调整的变化在52周内得以维持。此外，相对于托特罗定，维贝格龙在所有四个类别中存在在数值上更好的效果。

表88.第52周排尿

全分析集扩展SD＝标准偏差

表89.第52周排尿的减少

全分析集扩展，第52周的CFB最小二乘法平均值。重复测量的混合模型中包括的协变量是研究访视、治疗、按研究访视的治疗、基线、OAB类型和性别。

表90.第52周UUI发作

全分析集扩展

SD＝标准偏差

表91.第52周UUI发作的减少

失禁的全分析集扩展，第52周的CFB最小二乘法平均值。重复测量的混合模型中包括的协变量是研究访视、治疗、通过研究访视相互作用的治疗、基线和性别

表92.第52周尿急发作

全分析集扩展

SD＝标准偏差

表93.第52周尿急发作的减少

全分析集扩展，第52周的CFB最小二乘法平均值。重复测量的混合模型中包括的协变量是研究访视、治疗、通过研究访视相互作用的治疗、基线、OAB类型和性别

表94：第52周完全尿失禁发作

全分析集扩展。SD＝标准偏差

表95.第52周完全尿失禁发作的减少

失禁的全分析集扩展，第52周的CFB最小二乘法平均值。重复测量的混合模型中包括的协变量是研究访视、治疗、通过研究访视相互作用的治疗、基线和性别

表96示出了第52周尿急和UUI响应者终点。

表96.第52周尿急和UUI响应者终点

全分析集扩展，失禁的全分析集扩展，缺失值的多重插补

如在表97中示出的，维贝格龙在第52周针对所有OAB终点都展示了强的效力。

表97.第52周OAB终点

1.对于95％CI呈现的Q1,Q3

UUI的终点是基于失禁的全分析集扩展，其他终点是基于全分析集

对于UUI、尿频尿急(micturitions urgency)和完全失禁示出从基线的LS平均值变化，重复测量的混合模型中包括的协变量是研究访视、治疗、通过研究访视相互作用的治疗、基线、OAB类型(UUI除外)和性别。对于排量示出从基线的平均变化

表98示出了来自生活品质长表格(OABq-LF)的第52周应对分项评分。

表98.第52周OAB-q LF应对分项评分

全分析集扩展；基线值来自母体研究

SD＝标准偏差

实施例8

1期、双盲、安慰剂对照研究，以评估维贝格龙对患有膀胱过度活动症(OAB)的受试者的血压和心率的影响

在患有膀胱过度活动症的男性和女性中进行了1期、双盲、安慰剂对照的多中心研究。总计214名患者被随机化到约10个研究点，进入两个研究组中的一个(108名接受安慰剂，并且106名接受75mg的维贝格龙)持续28天的治疗期。

研究评估了维贝格龙对血压和心率的影响。目标和终点如下文描述的。“日间平均值”ABPM终点被计算为受试者在24小时监测期期间清醒时所有有效ABPM读数的平均值。“24小时平均值”ABPM终点被计算为24小时监测期期间所有有效ABPM读数的平均值。“最大平均值”ABPM终点被计算为T

8.1资格标准

为了有资格参与本研究，患者必须在招募前已经满足所有以下纳入标准，且不满足任何以下排除标准。

8.1.1纳入标准

1.能够给予书面知情同意，该知情同意包括遵守同意表格中列出的要求和限制。

2.筛查时在40岁和75岁(包括40岁和75岁)之间的年龄的男性或女性(访视1)。注：多至30％的受试者可以是男性。

3.具有OAB病史的受试者。注：OAB被定义为尿急，伴有或不伴有急迫性尿失禁(UUI)，通常与尿频和夜尿相关。

4.基于膀胱扫描或超声波，在筛查(访视1)时，排出后剩余尿(PVR)需要处于或低于100mL。

5.女性受试者如果具有以下情况则是有资格参与的：

·不具有生育潜力，定义为具有双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除术(去除卵巢)或子宫切除术；宫腔镜绝育术记录的绝经前女性，或定义为12个月的自发性闭经的绝经后女性。来自受试者的经记录的口头病史是可接受的。

·具有生育潜力，并且同意在开始给药之前使用第5.6.1节中列出的避孕方法中的一种持续适当的时间段(由产品标签或研究者确定)，以使当时的怀孕风险充分最小化。女性受试者必须同意使用避孕直至随访访视。

6.对于具有生育潜力的女性：同意直到研究治疗的最后一剂之后至少1个月不捐献卵细胞(卵子)。

7.在筛查(访视1)时男性体重≥50kg，并且女性体重≥45kg，并且体重指数在18.5kg/m

8.臂中部周长必须≤45cm，以适应ABPM袖套最大尺寸。

8.1.2排除标准

1.受试者在筛查(访视1)时具有阳性的药物筛查，除非该药物已经被开处方给受试者并且不是禁用药物。

2.在筛查(访视1)时，具有>正常值上限(ULN)2.0倍的ALT(丙氨酸转氨酶)或AST(天冬氨酸转氨酶)，或>1.5×ULN的胆红素(总胆红素)(或如果继发于吉尔伯特综合征或者模式与吉尔伯特综合征一致，则为>2.0×ULN)。

3.在筛查(访视1)时具有使用肾疾病研究中饮食调整(MDRD)等式估计的<30mL/min/1.73m

4.筛查(访视1)的6个月内规律饮酒史，规律饮酒史定义为：

·男性平均每周摄入>14杯/周，或者女性>7杯/周。一杯等于(12g酒精)＝5盎司(150ml)葡萄酒或12盎司(360ml)啤酒或1.5盎司(45ml)80标准酒精度的蒸馏酒。

5.受试者在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内已经接受了研究产品或装置(包括安慰剂)：30天、研究产品的5个半衰期或生物效应持续时间的两倍(以较长者为准)。

6.目前正在参与或已经参与维贝格龙的研究。

7.使用以下任何禁用药物(也提供了这些药物的合适的清除期)：抗胆碱能药物；平滑肌弛缓剂；用于治疗压力性尿失禁的β-2肾上腺素能激动剂；β-2肾上腺素能激动剂；合成抗利尿激素；β-3肾上腺素能激动剂；逼尿肌内肉毒杆菌毒素；CNS刺激物；大麻属产品；α-1-激动剂(口服)；NSAID；草药补充剂。

8.在筛查(访视1)之前4周内已经改变了某些药物的剂量(例如，三环抗抑郁药或组合；血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂；吸入性抗胆碱能药物；未列为禁用的抗高血压药；α-1-拮抗剂；5-α还原酶抑制剂；磷酸二酯酶5型抑制剂)，或计划在研究期间开始或改变任何这些药物的给药。

9.研究者认为使他们参与是禁忌的对任何研究治疗或赋形剂或其组分的敏感史，或药物过敏史或其他过敏史。

10.如果在PK取样期间使用肝素(对于同意PK取样的那些受试者)，则不应招募对肝素有敏感史或有肝素诱导的血小板减少病史的受试者。

11.筛查时或给药之前通过阳性血清(筛查访视1)或尿液(第1天)人绒毛膜促性腺激素测试确定的怀孕女性。

12.积极哺乳的哺乳期女性。

13.在筛查(访视1)时具有未受控制的高血压(收缩压>160mmHg和/或舒张压>95mmHg)或具有每分钟>100跳动的静息心率(根据脉搏)的受试者。

14.患有干扰正常胃肠解剖结构、功能或运动(包括胃旁路)、肝功能和/或肾功能(可能干扰研究治疗的吸收、代谢和/或排泄)的先前存在的状况的受试者。

15.在第-1天(访视2)时患有活动性尿路感染的受试者。

16.重大精神疾病史或神经疾病史。

17.需要使用吸入的β-2激动剂的哮喘或慢性阻塞性肺病病史。

18.在筛查(访视1)时未受控制的糖尿病(HbA1c>9％)病史。

19.在筛查访视之前6个月内具有脑血管意外、短暂性脑缺血发作、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉介入治疗(例如，冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗[例如，血管成形术、支架置入术])或神经血管介入治疗(例如，颈动脉支架置入术)的病史。具有这些状况的受试者应在筛查访视之前持续至少3个月接受稳定的药物疗法。

20.其职业或娱乐活动涉及重物抬举并且不愿意在收集ABPM测量值的研究日放弃参与这些活动的受试者。

21.其职业(即，夜班工人)或娱乐活动涉及始终在7点和23点之间持续至少连续8小时的睡眠的受试者。

22.筛查ECG的排除标准(对于资格确定允许单次重复)：

·沃尔夫帕金森怀特综合征(Wolff Parkinson White syndrome)[除非治愈性消融治疗]或心房颤动

·窦性停搏>3秒

23.在筛查(访视1)时排出后剩余尿(PVR)>100mL。

24.基于研究参考手册中的合格/不合格标准，未通过ABPM装置测试的受试者。

25.具有慢性疼痛病史或长期使用非甾体抗炎药(NSAID)治疗疼痛；除了被允许的低剂量阿司匹林疗法以外。慢性疼痛被定义为损害日常生活并且需要特定的疼痛日常治疗(例如，日常止痛药物，或常规针灸、电刺激治疗等)的日常疼痛。

26.研究者认为可能干扰受试者遵守研究程序的能力或使参与该研究不符合受试者的最佳利益的任何其他状况、疗法、实验室异常或其他情况。

8.2研究评估和程序

8.2.1.研究产品和其他研究治疗

在整个方案中使用术语‘研究治疗’来描述单一剂量的维贝格龙或安慰剂。

a.仅适用于临床见证剂量

8.2.2.随机分配/治疗分配

受试者以1:1的比被随机化为接受两种治疗中的一种：

·维贝格龙75mg

·与维贝格龙75mg匹配的安慰剂

基于年龄(≤55岁或>55岁)、性别(男性或女性)和先前存在的高血压(是或否)对随机化进行分层。

使用以下限制来封顶招募：

·招募的受试者的多至30％可以是男性

·可以以55％的在基线时具有先前存在的高血压病史和/或高血压的受试者封顶

8.2.3.时间和事件表

图11示出了研究的时间和事件表。

8.4安全性考量

安全性通过评估临床实验室测试、体检和来自研究期间不同时间点的就诊访视的生命体征测量以及通过记录AE来评价。

8.5统计学分析

主要假设是测试维贝格龙组的平均日间动态收缩BP的至第29天的从基线的变化(CFB)相比安慰剂组的至第29天的CFB是否小于3.5mmHg。无效(null)和可选择的统计学假设是：

H

:μ

其中μ

8.6分析群体

安全性集(SAF)：所有接受至少一剂的双盲研究治疗的受试者都被纳入SAF。受试者被纳入与实际接受的研究治疗相对应的治疗组。这是用于总结在临床访视和与现场工作人员通信期间收集的安全性分析的群体；还针对SAF提供了基线/人口统计资料特征的总结。

全分析集(FAS)：被随机化的、接受至少一剂双盲研究治疗、并且具有有效的基线动态血压监测(ABPM)测量值和有效的第29天ABPM测量值的所有受试者都被纳入FAS。根据意向治疗原则(intent-to-treat principle)，受试者被纳入他们被随机化的治疗组，无论实际接受哪种治疗。这个群体被用于ABPM测量值的所有分析。如果FAS不同于SAF，则还针对FAS提供基线/人口统计资料特征。

药代动力学群体：PK群体包括经历血浆PK取样并具有可评价的浓度-时间数据用于分析的所有受试者。

8.7最终分析

最终分析在研究完成和最终数据集授权之后进行。

列出并总结了数据。治疗基于给药时间表进行分配，并且被包括在数据清单中。清单按受试者、天和时间进行分类；按治疗、天和时间提供总结。

9.2版本或更高版本的SAS系统被用于分析数据以及生成表格、图和清单。

8.7.1 ABPM分析

为了分析ABPM终点(收缩压和舒张压以及心率的至第29天的CFB)，使用了广义线性模型(GLM)。FAS被用于分析这些终点；根据定义，FAS没有任何缺失数据，因此不需要对缺失数据的插补。每个效力终点的分析模型包括治疗、年龄组(≤55岁相对于>55岁)、性别(男性相对于女性)和先前存在的高血压(是相对于否)以及基线评分的项目。

主要推论是从来自GLM的在第29天的CFB的治疗差异中得出的。估计的治疗差异与双侧90％置信区间和相关p值一起显示在统计学分析总结中。为了检验第8.5节中的主要假设，将双侧90％置信区间的上限与3.5比较，并且如果上限严格小于3.5，则否定零假设(null hypothesis)。

收缩压和舒张压以及心率的24小时平均动态基线是第-1天佩戴袖套的时间到第1天袖套移除之间所有有效测量值的算术平均值。第29天的24小时平均值是第28天佩戴袖套的时间到第29天袖套移除之间所有有效测量值的算术平均值。

基线时t

收缩压和舒张压以及心率的平均日间动态基线是受试者清醒的时间间隔期间采集的所有测量值的算术平均值。同样的定义适用于第29天的测量值。

8.8临床试验数据和结果

本试验中患者的人口统计资料在表99中示出，并且受试者配置在表100中示出。

表99.患者人口统计资料

SBP：收缩压，DBP：舒张压，HR：心率

表100.受试者配置

维贝格龙实现了主要终点：治疗期内日间动态收缩压从基线的平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约1mmHg，其中90％置信区间上限小于3.5mmHg。结果在表101(全分析集)和表102(符合方案集)中示出。

表101.从基线到第28天的平均日间ABPM SBP(mmHg)变化-FAS

ABPM＝经由Spacelabs 90207进行的动态血压监测，SBP＝收缩压，LS平均值＝最小二乘法平均值，CI＝置信区间，FAS＝全分析集

表102.从基线到第28天的平均日间ABPM SBP(mmHg)变化-PPS

ABPM＝经由Spacelabs 90207进行的动态血压监测，SBP＝收缩压，LS平均值＝最小二乘法平均值，CI＝置信区间，PPS＝符合方案集

描述血压变化和心率变化的全分析集和符合方案集的次要终点在表103和表104中示出。图12示出ABPM收缩压在第28天从基线的变化的治疗差异的90％置信区间。图13示出ABPM舒张压在第28天从基线的变化的治疗差异的90％置信区间。图14示出ABPM心率在第28天从基线的变化的治疗差异的90％置信区间。

表103.ABPM次要终点：从基线到第28天的变化

ABPM＝动态血压监测，DBP＝舒张压，HR＝心率，SBP＝收缩压，LS平均值＝最小二乘法平均值，CI＝置信区间，FAS＝全分析集

表104.从基线到第28天的最大(0.5小时至6.5小时)ABPM SBP(mmHg)变化-PPS

ABPM＝经由Spacelabs 90207进行的动态血压监测，SBP＝收缩压，LS平均值＝最小二乘法平均值，CI＝置信区间，PPS＝符合方案集

研究终点第28天从基线的变化的分类总结在表105中示出。

表105.ABPM终点：第28天从基线的变化的分类总结

ABPM＝动态血压监测，SBP＝收缩压，DBP＝舒张压，HR＝心率，FAS＝全分析集

表106、表107和表108示出了治疗期内收缩压、舒张压和心率的临床测量值的变化。

表106.临床生命体征：从基线到第28天的变化的分类总结

*n＝具有基线和第28天生命体征的受试者数目；SBP＝收缩压；DBP＝舒张压，HR＝心率，CFB＝从基线的变化，sd＝标准偏差，SAF＝安全性集

表107.临床生命体征：从基线到治疗结束的变化的分类总结

*n＝具有基线和治疗结束评估的受试者数目；SBP＝收缩压；DBP＝舒张压，HR＝心率，CFB＝从基线的变化，sd＝标准偏差，SAF＝安全性集

表108.临床生命体征：经28天3次连续访视的从基线的变化的分类总结

*n＝具有基线和治疗结束评估的受试者数目；SBP＝收缩压；DBP＝舒张压，HR＝心率，CFB＝从基线的变化，sd＝标准偏差，SAF＝安全性集

亚组的临床生命体征的变化在表109至表114中示出。对于至少约65.4kg的体重的受试者，治疗和安慰剂之间收缩压升高≥5mmHg、≥10mmHg或≥15mmHg的受试者的数目没有差异。对于超过66岁的年龄的受试者也是如此。

表109临床生命体征：按亚组的SBP从基线到第28天的变化的分类总结

n＝具有基线和第28天生命体征的受试者数目，SBP＝收缩压，SAF＝安全性集，eGFR第25百分位＝72mL/min/1.73m

表110.临床生命体征：按亚组的SBP从基线到第28天的变化的分类总结

n＝具有基线和第28天生命体征的受试者数目，SBP＝收缩压，SAF＝安全性集，第75百分位，年龄66岁

表111.临床生命体征：经28天3次连续访视的从基线的变化的分类总结

n＝具有基线和3次基线后访视的受试者数目，SAF＝安全性集，eGFR第25百分位＝72mL/min/1.73m

表112.临床生命体征：经28天3次连续访视的从基线的变化的分类总结

n＝具有基线和3次基线后访视的受试者数目，SAF＝安全性集，第75百分位，年龄66岁

表113.临床生命体征(SBP)：从基线到治疗轮次(Treatment Shift)结束的变化的分类总结

n＝具有基线和任何基线后访视的受试者数目，SAF＝安全性集，SBP＝收缩压，eGFR，第25百分位＝72mL/min/1.73m

表114.临床生命体征(SBP)：从基线到治疗轮次结束的变化的分类总结

n＝具有基线和3次基线后访视的受试者数目，SAF＝安全性集，SBP＝收缩压，第75百分位，年龄66岁

不良事件的总结在表115、表116和表117中示出。

表115.总体治疗紧急不良事件

[1]安慰剂：血压升高，维贝格龙：1.)恶心、呕吐、眩晕2.)背痛3.)感觉热和焦虑

表116.最常见的不良事件：维贝格龙>2％且>安慰剂

表117.选定的不良事件

表118示出米拉贝隆和维贝格龙之间的QTc研究比较。

表118.QTc研究比较–米拉贝隆和维贝格龙：健康受试者的BP和HR数据

安全性概况符合实施例6中描述的3期研究，维贝格龙组的高血压比安慰剂组多了1例AE。这项研究总体上证实了维贝格龙的安全性概况，对血压没有临床相关的影响。

以下是本发明的某些实施方案的实例：

实施方案1：一种治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中所述治疗在治疗期内实现从基线的变化(1)至(5)中的至少一种：

(1)每24小时排尿的平均次数从约-1.3次至约-2.5次的变化；

(2)当受试者是湿型OAB患者时，每24小时UUI发作的平均次数从约-1.5次至约-2.5次的变化；

(3)每24小时尿急发作的平均次数从约-2.2次至约-3.5次的变化；

(4)每24小时完全失禁发作的平均次数从约-1.7次至约-2.7次的变化；和

(5)每次排尿的平均排量从约18mL至约30mL的变化。

实施方案2：根据实施方案1所述的方法，其中所述治疗在治疗期内实现从基线的变化(1)至(5)中的至少两种。

实施方案3：根据实施方案2所述的方法，其中所述治疗在治疗期内实现从基线的变化(1)和(2)。

实施方案4：根据实施方案1至3中任一项所述的方法，其中每24小时排尿的平均次数的变化为从约-1.5次至约-2.1次，或优选地从约-1.6次至约-2.0次。

实施方案5：根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中每24小时UUI发作的平均次数的变化为从约-1.7次至约-2.3次，或优选地从约-1.8次至约-2.2次。

实施方案6：根据实施方案1至5中任一项所述的方法，其中每24小时尿急发作的平均次数的变化为从约-2.4次至约-3.0次，或优选地从约-2.5次至-2.9次。

实施方案7：根据实施方案1至6中任一项所述的方法，其中每24小时完全失禁发作的平均次数的变化为从约-1.9次至约-2.5次，或优选地从约-2.0次至-2.4次。

实施方案8：根据实施方案1至7中任一项所述的方法，其中每次排尿平均排量的变化为从约20mL至约28mL，或优选地从约22mL至约26mL。

实施方案9：根据实施方案1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者具有选自由急迫性尿失禁、尿急、尿频或其组合组成的组的症状。

实施方案10：根据实施方案9所述的方法，其中所述受试者具有急迫性尿失禁、尿急和尿频的症状。

实施方案11：一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时排尿的平均次数的方法，所述方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

实施方案12：一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时UUI发作的平均次数的方法，所述方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

实施方案13：一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时尿急发作的平均次数的方法，所述方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

实施方案14：一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时完全失禁发作的平均次数的方法，所述方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

实施方案15：一种增加患有膀胱过度活动症的受试者的每次排尿平均排量的方法，所述方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

实施方案16：根据实施方案1至15中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。

实施方案17：根据实施方案16所述的方法，其中所述人类是女性。

实施方案18：根据实施方案16所述的方法，其中所述人类是男性。

实施方案19：根据实施方案16至18中任一项所述的方法，其中所述人类处于或超过65岁的年龄。

实施方案20：根据实施方案16至18中任一项所述的方法，其中所述人类超过75岁的年龄。

实施方案21：根据实施方案1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者患有重度肾损害。

实施方案22：根据实施方案1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者患有中度肾损害。

实施方案23：根据实施方案1至22中任一项所述的方法，其中所述受试者正伴随地接受CYP3A/P-糖蛋白抑制剂。

实施方案24：根据实施方案1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者正伴随地接受CYP2D6底物。

实施方案25：根据实施方案1至24中任一项所述的方法，其中所述受试者在维贝格龙施用之前长达12个月接受抗胆碱能药物。

实施方案26：根据实施方案1至25中任一项所述的方法，其中所述受试者在维贝格龙施用之前长达12个月接受除维贝格龙以外的β-3激动剂。

实施方案27：根据实施方案1至26中任一项所述的方法，其中维贝格龙每天被施用一次。

实施方案28：根据实施方案1至27中任一项所述的方法，其中维贝格龙被作为游离碱施用。

实施方案29：根据实施方案1至28中任一项所述的方法，其中维贝格龙被作为其药学上可接受的盐施用。

实施方案30：根据实施方案1至29中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历收缩压从基线的平均最大变化，其中所述平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于1mmHg。

实施方案31：根据实施方案1至29中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历小于8mmHg的收缩压从基线的平均最大变化。

实施方案32：根据实施方案1至29中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历舒张压从基线的平均最大变化，其中所述平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于1mmHg。

实施方案33：根据实施方案1至29中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历小于5mmHg的舒张压从基线的平均最大变化。

实施方案34：根据实施方案1至33中任一项所述的方法，其中所述治疗期选自由2周、4周、6周、8周、10周、12周、14周、16周、18周、20周、22周、24周、26周、28周、30周、32周、34周、36周、38周、40周、42周、44周、46周、48周、50周和52周组成的组。

实施方案35：根据实施方案1至33中任一项所述的方法，其中维贝格龙在约4周、约3周或约2周实现作用起效。

实施方案36：一种治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中所述治疗在12周治疗期内实现变化(1)至(5)中的至少一种：

(1)每24小时排尿的平均次数的减少，其大于或等于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少；

(2)当受试者是湿型OAB患者时，每24小时UUI发作的平均次数的减少，其大于或等于用托特罗定ER 4mg所实现的减少；

(3)每24小时尿急发作的平均次数的减少，其大于或等于用托特罗定ER 4mg所实现的减少；

(4)每24小时完全失禁发作的平均次数的减少，其大于或等于用托特罗定ER 4mg所实现的减少；和

(5)每次排尿平均排量的增加，其大于或等于用托特罗定ER 4mg所实现的增加。

实施方案37：根据实施方案36所述的方法，其中所述治疗实现的变化大于用托特罗定ER 4mg所实现的变化。

实施方案38：根据实施方案36所述的方法，其中所述治疗在治疗期内实现从基线的变化(1)至(5)中的至少两种。

实施方案39：根据实施方案37所述的方法，其中所述治疗在治疗期内实现从基线的变化(2)和(4)。

实施方案40：根据实施方案36至39中任一项所述的方法，其中所述受试者具有选自由急迫性尿失禁、尿急、尿频或其组合组成的组的症状。

实施方案41：根据实施方案40所述的方法，其中所述受试者具有急迫性尿失禁、尿急和尿频的症状。

实施方案42：一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时排尿的平均次数的方法，所述方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中所述减少大于或等于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少。

实施方案43：根据实施方案42所述的方法，其中所述受试者是人类。

实施方案44：根据实施方案43所述的方法，其中所述人类处于或超过65岁的年龄。

实施方案45：根据实施方案44所述的方法，其中24小时时间段内排尿的平均次数的减少比用安慰剂所实现的减少大约1.5倍和约2.0倍之间。

实施方案46：根据实施方案44所述的方法，其中24小时时间段内排尿的平均次数的减少比用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少大约1.0倍和约1.5倍之间。

实施方案47：根据实施方案43所述的方法，其中所述受试者在维贝格龙施用之前长达12个月接受抗胆碱能药物。

实施方案48：根据实施方案47所述的方法，其中24小时时间段内排尿的平均次数的降低比用安慰剂所实现的降低大约1.5倍和约2.0倍之间。

实施方案49：根据实施方案47所述的方法，其中24小时时间段内排尿的平均次数的降低比用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的降低大约1.0倍和约1.5倍之间。

实施方案50：根据实施方案43所述的方法，其中所述受试者在维贝格龙施用之前长达12个月接受除维贝格龙以外的β-3激动剂。

实施方案51：根据实施方案50所述的方法，其中24小时时间段内排尿的平均次数比接受安慰剂的受试者的排尿的平均次数少约1次和约4次之间。

实施方案52：根据实施方案50所述的方法，其中24小时时间段内排尿的平均次数的降低比用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的降低大约2.0倍和约2.5倍之间。

实施方案53：一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时UUI发作的平均次数的方法，所述方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中所述减少大于或等于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少。

实施方案54：根据实施方案53所述的方法，其中所述受试者是人类。

实施方案55：根据实施方案54所述的方法，其中所述人类处于或超过65岁的年龄。

实施方案56：根据实施方案55所述的方法，其中24小时时间段内UUI发作的平均次数的减少比用安慰剂所实现的减少大约1.25倍和约1.75倍之间。

实施方案57：根据实施方案55所述的方法，其中所述受试者在维贝格龙施用之前长达12个月接受抗胆碱能药物。

实施方案58：根据实施方案57所述的方法，其中24小时时间段内UUI发作的平均次数的减少比用安慰剂所实现的减少大约1.50倍和约2.0倍之间。

实施方案59：根据实施方案57所述的方法，其中24小时时间段内UUI发作的平均次数的减少比用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少大约1.25倍和约1.75倍之间。

实施方案60：根据实施方案55所述的方法，其中所述受试者在维贝格龙施用之前长达12个月接受除维贝格龙以外的β-3激动剂。

实施方案61：根据实施方案60所述的方法，其中24小时时间段内UUI发作的平均次数的降低比用安慰剂所实现的降低大约4倍和约6倍之间。

实施方案62：根据实施方案60所述的方法，其中24小时时间段内UUI发作的平均次数的降低比用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的降低大约1.5倍和约3倍之间。

实施方案63：一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时尿急发作的平均次数的方法，所述方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中所述减少大于或等于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少。

实施方案64：一种减少患有膀胱过度活动症的受试者的每24小时完全失禁发作的平均次数的方法，所述方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中所述减少大于或等于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的减少。

实施方案65：一种增加患有膀胱过度活动症的受试者的每次排尿平均排量的方法，所述方法包括在12周治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中所述增加大于或等于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的增加。

实施方案66：根据实施方案63至65中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。

实施方案67：根据实施方案66所述的方法，其中所述人类是女性。

实施方案68：根据实施方案66所述的方法，其中所述人类是男性。

实施方案69：根据实施方案63至68中任一项所述的方法，其中所述人类处于或超过65岁的年龄。

实施方案70：根据实施方案63至68中任一项所述的方法，其中所述人类超过75岁的年龄。

实施方案71：根据实施方案36至70中任一项所述的方法，其中所述受试者患有重度肾损害。

实施方案72：根据实施方案36至70中任一项所述的方法，其中所述受试者患有中度肾损害。

实施方案73：根据实施方案36至72中任一项所述的方法，其中所述受试者正伴随地接受CYP3A/P-糖蛋白抑制剂。

实施方案74：根据实施方案36至73中任一项所述的方法，其中所述受试者正伴随地接受CYP2D6底物。

实施方案75：根据实施方案36至74中任一项所述的方法，其中维贝格龙每天被施用一次。

实施方案76：根据实施方案36至75中任一项所述的方法，其中维贝格龙被作为游离碱施用。

实施方案77：根据实施方案36至76中任一项所述的方法，其中维贝格龙被作为其药学上可接受的盐施用。

实施方案78：根据实施方案36至77中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历收缩压从基线的平均最大变化，其中所述平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于1mmHg。

实施方案79：根据实施方案36至77中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历小于8mmHg的收缩压从基线的平均最大变化。

实施方案80：根据实施方案36至77中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历舒张压从基线的平均最大变化，其中所述平均最大变化与服用安慰剂的受试者的平均最大变化相比小于1mmHg。

实施方案81：根据实施方案36至77中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历小于5mmHg的舒张压从基线的平均最大变化。

实施方案82：根据实施方案1至81中任一项所述的方法，其中维贝格龙在约4周、约3周或约2周实现作用起效。

实施方案83：一种改善患有膀胱过度活动症的受试者与基线相比的应对的方法，所述方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

实施方案84：根据实施方案83所述的方法，其中应对的改善大于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的改善。

实施方案85：一种改善患有膀胱过度活动症的受试者与基线相比的睡眠的方法，所述方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

实施方案86：根据实施方案85所述的方法，其中睡眠的改善大于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的改善。

实施方案87：一种改善患有膀胱过度活动症的受试者与基线相比的健康相关生活品质(HRQL)的方法，所述方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

实施方案88：根据实施方案87所述的方法，其中HRQL的改善大于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的改善。

实施方案89：根据实施方案87或88所述的方法，其中HRQL包括选自应对、忧虑、睡眠或社交互动的一个或更多个分量表。

实施方案90：一种降低患有膀胱过度活动症的受试者与基线相比的症状困扰的方法，所述方法包括在治疗期内每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙。

实施方案91：根据实施方案90所述的方法，其中症状困扰的降低大于用托特罗定缓释剂(ER)4mg所实现的降低。

实施方案92：一种治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中受试者在治疗期内经历小于约2.0mmHg的日间动态血压从基线的平均变化。

实施方案93：根据实施方案92所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历日间动态收缩压从基线的平均变化，并且其中所述平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比具有小于约3.5mmHg的90％置信区间的上限。

实施方案94：根据实施方案93所述的方法，其中90％置信区间的上限小于约2.5mmHg。

实施方案95：根据权利要求93所述的方法，其中90％置信区间的上限为约2.0mmHg。

实施方案96：根据实施方案92所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历日间动态收缩压从基线的平均变化，并且其中所述平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约1.0mmHg。

实施方案97：根据实施方案96所述的方法，其中所述平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约0.5mmHg。

实施方案98：根据实施方案92所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历小于约1.0mmHg的日间动态收缩压从基线的平均变化。

实施方案99：根据实施方案98所述的方法，其中平均变化小于约0.25mmHg。

实施方案100：根据实施方案92所述的方法，其中所述受试者在治疗期内没有经历比服用安慰剂的受试者的平均变化更大的日间动态舒张压从基线的平均变化。

实施方案101：根据实施方案100所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历小于约0.75mmHg的日间动态舒张压从基线的平均变化。

实施方案102：一种治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中所述受试者在治疗期内经历小于约1.25bpm的日间动态心率从基线的平均变化。

实施方案103：根据实施方案102所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历日间动态心率从基线的平均变化，并且其中所述平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约1.0bpm。

实施方案104：一种治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中所述受试者在治疗期内经历小于约2.0mmHg的24小时动态血压从基线的平均变化。

实施方案105：根据实施方案104所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历24小时动态收缩压从基线的平均变化，并且其中所述平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约0.75mmHg。

实施方案106：根据实施方案104所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历小于约0.75mmHg的24小时动态收缩压从基线的平均变化。

实施方案107：根据实施方案104所述的方法，其中所述受试者在治疗期内没有经历比服用安慰剂的受试者的平均变化更大的24小时动态舒张压从基线的平均变化。

实施方案108：根据实施方案104所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历小于0.75mmHg的24小时动态舒张压从基线的平均变化。

实施方案109：一种治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中所述受试者在治疗期内经历小于约1.0bpm的24小时动态心率从基线的平均变化。

实施方案110：根据实施方案109所述的方法，其中所述平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约1.0bpm。

实施方案111：一种治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中所述受试者经历小于约0.50mmHg的在C

实施方案112：一种治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中所述受试者经历小于约0.50mmHg的24小时收缩压的平均变化。

实施方案113：一种治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中所述受试者在给药后0.5小时至6.5小时内经历小于约2.0mmHg的血压从基线的最大平均变化。

实施方案114：根据实施方案113所述的方法，其中所述受试者在给药后0.5小时至6.5小时内经历收缩压从基线的最大平均变化，并且其中所述最大平均变化与服用安慰剂的受试者的最大平均变化相比小于约1.75mmHg。

实施方案115：根据实施方案113所述的方法，其中所述受试者在给药后0.5小时至6.5小时内经历小于约2.0mmHg的收缩压从基线的最大平均变化。

实施方案116：根据实施方案113所述的方法，其中所述受试者在给药后0.5小时至6.5小时内经历舒张压从基线的最大平均变化，并且其中所述最大平均变化与服用安慰剂的受试者的最大平均变化相比小于约1.25mmHg。

实施方案117：根据实施方案113所述的方法，其中所述受试者在给药后0.5小时至6.5小时内经历小于约0.75mmHg的舒张压从基线的最大平均变化。

实施方案118：一种治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中所述受试者在给药后0.5小时至6.5小时内经历小于约2.0bpm的心率从基线的最大平均变化。

实施方案119：根据实施方案118所述的方法，其中所述最大平均变化与服用安慰剂的受试者的最大平均变化相比小于约1.50bpm。

实施方案120：一种治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用从约75mg至约400mg的量的维贝格龙，其中受试者经历的收缩压的最大平均变化与接受治疗有效量的米拉贝隆的受试者相比更小。

实施方案121：根据实施方案120所述的方法，其中接受维贝格龙的受试者经历的收缩压的最大平均变化的增加比接受治疗有效量的米拉贝隆的受试者小从约1.5mmHg至约4.0mmHg。

实施方案122：一种治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用从约75mg至约400mg的量的维贝格龙，其中受试者经历的收缩压的平均24小时变化与接受治疗有效量的米拉贝隆的受试者相比更小。

实施方案123：根据实施方案122所述的方法，其中接受维贝格龙的受试者经历的收缩压的24小时平均变化的增加比接受治疗有效量的米拉贝隆的受试者小从约1.0mmHg至约10.0mmHg。

实施方案124：一种治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用从约75mg至约400mg的量的维贝格龙，其中受试者经历的心率的最大平均增加与接受治疗有效量的米拉贝隆的受试者相比更小。

实施方案125：根据实施方案124所述的方法，其中接受维贝格龙的受试者经历的心率的最大平均增加的增加比接受治疗有效量的米拉贝隆的受试者小从约2bpm至约14bpm。

实施方案126：根据实施方案120至125中任一项所述的方法，其中米拉贝隆的治疗有效量为从约50mg至约200mg。

实施方案127：根据实施方案92至126中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。

实施方案128：根据实施方案127所述的方法，其中所述人类是男性。

实施方案129：根据实施方案127所述的方法，其中所述人类是女性。

实施方案130：根据实施方案127至129中任一项所述的方法，其中所述人类具有大于约65kg的体重。

实施方案131：根据实施方案127至129中任一项所述的方法，其中所述人类具有小于约65kg的体重。

实施方案132：根据实施方案127至129中任一项所述的方法，其中所述人类处于或超过约67岁的年龄。

实施方案133：根据实施方案132所述的方法，其中所述人类是从约67岁至约75岁的年龄。

实施方案134：根据实施方案127至129中任一项所述的方法，其中所述人类是在约67岁的年龄以下。

实施方案135：根据实施方案127至129中任一项所述的方法，其中所述人类患有高血压或有高血压的风险。

实施方案136：根据实施方案127至129中任一项所述的方法，其中所述人类患有慢性肾病。

实施方案137：根据实施方案136所述的方法，其中所述慢性肾病为1期、2期、3a期或3b期。

实施方案138：根据实施方案127至129中任一项所述的方法，其中人类具有大于约30mL/min/1.73m

实施方案139：根据实施方案138所述的方法，其中eGFR选自约30mL/min/1.73m

实施方案140：根据实施方案138所述的方法，其中eGFR大于约72mL/min/1.73m

实施方案141：根据实施方案138所述的方法，其中eGFR小于约72mL/min/1.73m

实施方案142：一种治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中受试者具有大于约65kg的体重，并且其中受试者在治疗期内经历与服用安慰剂的受试者相比相似的收缩压从基线的平均变化。

实施方案143：一种治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用75mg量的维贝格龙，其中受试者处于或超过约67岁的年龄，并且其中受试者在治疗期内经历与服用安慰剂的受试者相比相似的收缩压从基线的平均变化。

实施方案144：根据实施方案36至91中任一项所述的方法，其中在第52周时，每24小时排尿的平均次数的减少、每24小时UUI发作的平均次数的减少、每24小时尿急发作的平均次数的减少、每24小时完全失禁发作的平均次数的减少和/或每次排尿平均排量的增加是在第12周时的那些的从约100％至约140％。

实施方案145：用于在治疗经历过治疗的受试者的膀胱过度活动症的方法中使用的维贝格龙，所述方法包括每天向受试者口服施用约75mg的维贝格龙。

实施方案146：根据实施方案145所述的用于使用的维贝格龙，其中在治疗期内向受试者施用维贝格龙之后：

a.受试者在24小时时间段内排尿的平均次数的降低比接受安慰剂的受试者排尿的平均次数的降低多约1.5次至约10次；或者

b.受试者每24小时急迫性尿失禁(UUI)发作的平均次数的降低是用安慰剂治疗的受试者的每24小时急迫性尿失禁(UUI)发作的平均次数的降低的约1.7倍至约6倍。

实施方案147：根据实施方案146所述的用于使用的维贝格龙，其中所述受试者在24小时时间段排尿的平均次数的降低比接受安慰剂的受试者排尿的平均次数的降低多约2次至约4次。

实施方案148：根据实施方案146或147所述的用于使用的维贝格龙，其中在治疗期内向受试者施用维贝格龙之后，所述受试者每24小时排尿的平均次数从约-1.3次降低至约-2.5次，并且所述受试者每24小时的UUI发作的平均次数从约-1.5次降低至约-2.5次。

实施方案149：根据实施方案146-148中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中在治疗期内向受试者施用维贝格龙之后，与接受安慰剂的受试者排尿的平均次数相比，受试者在24小时时间段内排尿的平均次数降低约1.5次和约10次之间，并且受试者每24小时UUI发作的平均次数从约-1.5次降低至约-2.5次。

实施方案150：根据实施方案145-149中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中所述经历过治疗的受试者先前已经用乙酰胆碱能药物治疗过。

实施方案151：根据实施方案150所述的用于使用的维贝格龙，其中所述经历过治疗的受试者在用维贝格龙治疗之前12个月内已经用乙酰胆碱能药物治疗。

实施方案152：根据实施方案150所述的用于使用的维贝格龙，其中所述经历过治疗的受试者在用维贝格龙治疗之前超过12个月已经用乙酰胆碱能药物治疗。

实施方案153：根据实施方案150所述的用于使用的维贝格龙，其中所述经历过治疗的受试者正伴随地用乙酰胆碱能药物治疗。

实施方案154：根据实施方案145-149中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中所述经历过治疗的受试者先前已经用除维贝格龙以外的β-3激动剂治疗。

实施方案155：根据实施方案154所述的用于使用的维贝格龙，其中β-3激动剂是米拉贝隆。

实施方案156：根据实施方案154或155所述的用于使用的维贝格龙，其中所述经历过治疗的受试者在用维贝格龙治疗之前12个月内已经用除维贝格龙以外的β-3激动剂治疗。

实施方案157：根据实施方案154或155所述的用于使用的维贝格龙，其中所述经历过治疗的受试者在用维贝格龙治疗之前超过12个月已经用除维贝格龙以外的β-3激动剂治疗。

实施方案158：根据实施方案154或155所述的用于使用的维贝格龙，其中所述经历过治疗的受试者正伴随地用除维贝格龙以外的β-3激动剂治疗。

实施方案159：用于在改善患有膀胱过度活动症症状的受试者的健康相关生活品质(HRQL)的方法中使用的维贝格龙，所述方法包括在治疗期内每天向受试者口服施用约75mg的维贝格龙，并且其中所述改善为与接受安慰剂的受试者的HRQL相比。

实施方案160：根据实施方案159所述的用于使用的维贝格龙，其中所述HRQL包括选自应对、忧虑、睡眠或社交互动的一个或更多个分量表。

实施方案161：根据实施方案159或160所述的用于使用的维贝格龙，其中HRQL的改善大于用托特罗定缓释剂(ER)4mg的改善。

实施方案162：根据实施方案159-161中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中接受维贝格龙的受试者的HRQL与接受安慰剂的受试者相比改善了至少约3.8分的总评分。

实施方案163：用于在减少患有膀胱过度活动症症状的受试者的应对行为的方法中使用的维贝格龙，所述方法包括在治疗期内每天向受试者口服施用约75mg的维贝格龙，并且其中受试者的应对行为与接受安慰剂的受试者相比被减少。

实施方案164：用于在改善患有膀胱过度活动症症状的受试者的应对领域评分的方法中使用的维贝格龙，所述方法包括在治疗期内每天向受试者口服施用约75mg的维贝格龙，并且其中所述改善为与接受安慰剂的受试者的应对领域评分相比。

实施方案165：根据实施方案164所述的用于使用的维贝格龙，其中应对领域评分的改善大于用托特罗定缓释剂(ER)4mg的改善。

实施方案166：根据实施方案164或165所述的用于使用的维贝格龙，其中接受维贝格龙的受试者的应对领域评分与接受安慰剂的受试者相比改善了至少约3.2分的评分。

实施方案167：用于在改善患有膀胱过度活动症症状的受试者的睡眠的方法中使用的维贝格龙，所述方法包括在治疗期内每天向受试者口服施用约75mg的维贝格龙，并且其中所述改善为与接受安慰剂的受试者的睡眠相比。

实施方案168：根据实施方案167所述的用于使用的维贝格龙，其中睡眠的改善大于用托特罗定缓释剂(ER)4mg的改善。

实施方案169：根据实施方案167或168所述的用于使用的维贝格龙，其中接受维贝格龙的受试者的睡眠与接受安慰剂的受试者相比改善了至少约2.6分的评分。

实施方案170：用于在降低患有膀胱过度活动症症状的受试者的症状困扰的方法中使用的维贝格龙，所述方法包括在治疗期内每天向受试者口服施用约75mg的维贝格龙，并且其中所述降低为与接受安慰剂的受试者的症状困扰相比。

实施方案171：根据实施方案170所述的用于使用的维贝格龙，其中症状困扰的降低大于用托特罗定缓释剂(ER)4mg的降低。

实施方案172：根据实施方案170或171中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中接受维贝格龙的受试者的症状困扰与接受安慰剂的受试者相比降低了至少约-5.0分的评分。

实施方案173：用于在维持日间动态血压、同时治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症的方法中使用的维贝格龙，所述方法包括在治疗期内每天向受试者口服施用约75mg的维贝格龙，并且其中受试者在治疗期内经历小于约2.0mmHg的日间动态血压的平均变化。

实施方案174：根据实施方案173所述的用于使用的维贝格龙，其中所述受试者在治疗期内经历日间动态收缩压的平均变化，并且其中所述平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比具有小于约3.5mmHg的90％置信区间的上限。

实施方案175：根据实施方案174所述的用于使用的维贝格龙，其中90％置信区间的上限小于约2.5mmHg。

实施方案176：根据实施方案175所述的用于使用的维贝格龙，其中90％置信区间的上限为约2.0mmHg。

实施方案177：根据实施方案173-176中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中所述受试者在治疗期内经历日间动态收缩压的平均变化，并且其中所述平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约1.0mmHg。

实施方案178：根据实施方案177所述的用于使用的维贝格龙，其中所述平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约0.5mmHg。

实施方案179：根据实施方案173-178中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中所述受试者在治疗期内经历小于约1.0mmHg的日间动态收缩压的平均变化。

实施方案180：根据实施方案179所述的用于使用的维贝格龙，其中所述平均变化小于约0.25mmHg。

实施方案181：根据实施方案173-180中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中所述受试者在治疗期内没有经历比服用安慰剂的受试者的平均变化更大的日间动态舒张压的平均变化。

实施方案182：根据实施方案173-181中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中所述受试者在治疗期内经历小于约0.75mmHg的日间动态舒张压的平均变化。

实施方案183：用于在维持日间动态心率、同时治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症的方法中使用的维贝格龙，所述方法包括每天向受试者口服施用约75mg的维贝格龙，并且其中受试者在治疗期内经历小于约1.25bpm的日间动态心率的平均变化。

实施方案184：根据实施方案183所述的用于使用的维贝格龙，其中所述受试者在治疗期内经历日间动态心率的平均变化，并且其中所述平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约1.0bpm。

实施方案185：用于在维持24小时动态血压、同时治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症的方法中使用的维贝格龙，所述方法包括每天向受试者口服施用约75mg的维贝格龙，并且其中受试者在治疗期内经历小于约2.0mmHg的24小时动态血压的平均变化。

实施方案186：根据实施方案185所述的用于使用的维贝格龙，其中所述受试者在治疗期内经历24小时动态收缩压的平均变化，并且其中所述平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约0.75mmHg。

实施方案187：根据实施方案186所述的用于使用的维贝格龙，其中所述受试者在治疗期内经历小于约0.75mmHg的24小时动态收缩压的平均变化。

实施方案188：根据实施方案185-187中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中所述受试者在治疗期内没有经历比服用安慰剂的受试者的平均变化更大的24小时动态舒张压的平均变化。

实施方案189：根据实施方案185-188中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中所述受试者在治疗期内经历小于0.75mmHg的24小时动态舒张压的平均变化。

实施方案190：用于在维持24小时动态心率、同时治疗有相应需要的受试者的膀胱过度活动症的方法中使用的维贝格龙，所述方法包括每天向受试者口服施用约75mg的的维贝格龙，并且其中受试者在治疗期内经历小于约1.0bpm的24小时动态心率的平均变化。

实施方案191：根据实施方案190所述的用于使用的维贝格龙，其中所述平均变化与服用安慰剂的受试者的平均变化相比小于约1.0bpm。

实施方案192：根据实施方案173-191中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中所述受试者患有高血压。

实施方案193：根据实施方案145-192中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中维贝格龙每天被施用一次。

实施方案194：根据实施方案145-193中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中维贝格龙被作为游离碱施用。

实施方案195：根据实施方案145-193中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中维贝格龙被作为其药学上可接受的盐施用。

实施方案196：根据实施方案145-195中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中所述治疗期选自由约2周、4周、6周、8周、10周、12周、14周、16周、18周、20周、22周、24周、26周、28周、30周、32周、34周、36周、38周、40周、42周、44周、46周、48周、50周和52周组成的组。

实施方案197：根据实施方案145-195中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中治疗期选自约2周、4周、8周、12周和52周。

实施方案198：根据实施方案145-195中任一项所述的用于使用的维贝格龙，其中治疗期为约12周或其中治疗期为约52周。

现在已经充分描述了本发明，本领域的普通技术人员将理解，在不影响本发明或其任何实施方案的范围的情况下，可以在条件、配方和其他参数的广泛和等效的范围内进行相同的操作。

从考虑本文公开的发明的说明书和实践出发，本发明的其他实施方案对本领域技术人员来说将是明显的。意图是说明书和实施例被认为仅为示例性的，本发明的真实范围和精神由附随权利要求指示。

本文引用的所有专利、专利申请和其他出版物通过引用以其整体完全并入。