一种辅料、辅料组合物的用途和百蕊片片芯、百蕊片薄膜衣片及其制备方法

摘要

本发明提供一种辅料、辅料组合物的用途和百蕊片片芯、百蕊片薄膜衣片及其制备方法。该辅料在制备百蕊片片芯或百蕊片薄膜衣片中的用途，辅料选自低取代羟丙纤维素、糖粉、羧甲基纤维素钠和聚维酮K30中的一种或多种，百蕊片薄膜衣片包括百蕊片片芯和包覆层，辅料用于提高百蕊片片芯的硬度。该百蕊片片芯包括辅料组合物，辅料组合物包括第一辅料和第二辅料，第一辅料为淀粉，第二辅料选自低取代羟丙纤维素、糖粉、羧甲基纤维素钠和聚维酮K30中的一种或多种。本发明以第一辅料为基础添加第二辅料能提高百蕊片片芯的硬度且对崩解影响较小，第二辅料尤以低取代羟丙纤维素和聚维酮K30效果最为显著。

说明书

技术领域

本发明涉及中成药制剂技术领域，特别是涉及一种辅料、辅料组合物的用途和百蕊片片芯、百蕊片薄膜衣片及其制备方法。

背景技术

百蕊片是由百蕊草(Thesium chinense Turcaz.)通过水提取、乙醇沉降处理，上清提取液经浓缩后加入一定量辅料制粒、压片包衣而成。百蕊片具有清热消炎，止咳化痰功效，用于急、慢性咽喉炎、气管炎、鼻炎、感冒发热、肺炎等治疗。百蕊草是檀香科植物百蕊草的全草，分布于东北、华北及陕西至长江以南大部分地区。该草含有多种黄酮类成分、琥珀酸以及生物碱、甾醇、酚类、挥发油等物质，其多种成分对金黄色葡萄球菌、卡他球菌、伤寒杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌均有抑制作用。近年来随着大众对抗生素知识日益普及，人们对抗生素使用变得更为理性和谨慎，而对被誉为植物抗菌素的百蕊草却越来越受到病家喜爱，同时由百蕊草制成的百蕊片制剂质量自然也受到更多的关注。

鉴于历史的技术局限性，上世纪70年代开发的百蕊片(素片规格0.4g/片)是以糖包衣形式上市。糖衣片除了拥有良好的掩盖气味外，在制剂整体质量上不及薄膜衣片，如在制剂防潮性、稳定性等方面均不如薄膜衣，特别是片衣增重幅度太大；其次糖衣片工艺过程也不及薄膜衣环保和高效，同时最为不利的是糖衣含大量滑石粉和蔗糖成分，这让需控制糖摄入或忌糖人群用药受到限制。显然百蕊片用薄膜衣替代糖衣，对提高产品本身质量，提升产品工艺水准以及扩大药品适用性具有积极意义。

百蕊片通过百蕊草水提(取)醇沉(降)工艺制备后，其提取物中小分子有效成分获得了富集，大分子成分被除去，使得百蕊片提取物的物性变得有点特殊：可压性差，并有引湿性。在法定的百蕊片工艺规定中，要求在后部的提取浓缩液(相对密度为1.40,50～60℃)中加入8wt％淀粉干燥、制粒、压片。但是依据上述规定工艺制得的素片，其硬度(最大在3kg/cm

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种辅料、辅料组合物的用途和百蕊片片芯、百蕊片薄膜衣片及其制备方法。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种辅料辅料在制备百蕊片片芯或百蕊片薄膜衣片中的用途，所述辅料选自低取代羟丙纤维素、糖粉、羧甲基纤维素钠和聚维酮K30中的一种或多种，所述百蕊片薄膜衣片包括百蕊片片芯和包覆层，所述辅料用于提高所述百蕊片片芯的硬度。

低取代羟丙基纤维素醚是一种多用途的非离子型纤维素衍生物，是含羟丙基取代基较低的HPC，取代基含量为5～16wt％，约相当取代摩尔数0.1～0.2。

优选地，所述辅料选自低取代羟丙纤维素和聚维酮K30中的一种或多种。

本发明第二方面提供一种辅料组合物在制备百蕊片片芯或百蕊片薄膜衣片中的用途，所述辅料组合物包括第一辅料和第二辅料，所述第一辅料为淀粉，所述第二辅料选自低取代羟丙纤维素、糖粉、羧甲基纤维素钠和聚维酮K30中的一种或多种，所述百蕊片薄膜衣片包括百蕊片片芯和包覆层，所述辅料组合物用于提高所述百蕊片片芯的硬度。

优选地，还包括如下技术特征中的至少一项：

1)所述第一辅料与所述第二辅料的质量比为4～6:2～4，如4:4～5:3或5:3～6:2；

2)所述第二辅料选自低取代羟丙纤维素和聚维酮K30中的一种或多种；

3)所述辅料组合物还包括具有粘合作用的第三辅料，所述第二辅料与所述第三辅料的总质量与所述第一辅料的质量比值为2～4:4～6，如4:4～5:3或5:3～6:2，所述第三辅料与所述第二辅料的质量比≤1。所述第三辅料选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶和阿拉伯胶等中的至少一种，可部分替代所述第二辅料，添加量以不超过所述第二辅料重量的50％为宜。

本发明第三方面提供一种百蕊片片芯，包括百蕊稠膏和辅料组合物，所述辅料组合物包括第一辅料和第二辅料，所述第一辅料为淀粉，所述第二辅料选自低取代羟丙纤维素、糖粉、羧甲基纤维素钠和聚维酮K30中的一种或多种。

优选地，还包括如下技术特征中的至少一项：

1)所述第一辅料为所述百蕊稠膏的4wt％～6wt％，如4wt％～5wt％或5wt％～6wt％，所述第二辅料为所述百蕊稠膏的2wt％～4wt％，如2wt％～3wt％或3wt％～4wt％；

2)所述百蕊稠膏为百蕊草经提取纯化后得到的浓缩液；

3)所述第二辅料选自低取代羟丙纤维素和聚维酮K30中的一种或多种；

4)所述辅料组合物还包括具有粘合作用的第三辅料，所述第一辅料为所述百蕊稠膏的4wt％～6wt％，如4wt％～5wt％或5wt％～6wt％，所述第二辅料与所述第三辅料为所述百蕊稠膏的2wt％～4wt％，如2wt％～3wt％或3wt％～4wt％，所述第三辅料与所述第二辅料的质量比≤1。所述第三辅料选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶和阿拉伯胶等中的至少一种，可部分替代所述第二辅料，添加量以不超过所述第二辅料重量的50％为宜。

更优选地，特征2)中，所述百蕊稠膏在50～60℃的相对密度为1.38～1.42，如1.38～1.40或1.40～1.42。

本发明第四方面提供上述百蕊片片芯的制备方法，包括如下步骤：

1)将所述百蕊稠膏和所述辅料组合物混合，干燥，粉碎；

2)将步骤1)得到的物料进行制粒；

3)在步骤2)得到的颗粒中加入压片添加剂，混合后压片。

优选地，步骤1)中，将所述百蕊稠膏和全部或部分的第一辅料混合，干燥，粉碎；步骤2)中，将步骤1)得到的物料与所述第二辅料混合，或者，将步骤1)得到的物料、剩余的第一辅料与所述第二辅料混合，制粒。

优选地，还包括如下技术特征中的至少一项：

11)特征1)中，所述百蕊稠膏通过包括如下步骤的制备方法获得：

a)将百蕊草饮片加水进行提取，如回流或煮沸提取；

b)将步骤1)得到的水提液进行过滤，浓缩得到清膏，所述清膏在80℃的相对密度为1.28～1.32，如1.28～1.30或1.30～1.32；

c)将步骤2)得到的清膏进行醇沉，取上清液进行过滤和浓缩；浓缩至相对密度为1.38～1.42(50～60℃)，如1.38～1.40或1.40～1.42，即为所述百蕊稠膏，具体地，可以按所述清膏重量先后加70％、95％的乙醇各一倍量，搅匀，静置，取上清液，滤过，滤液减压浓缩至取相对密度为1.38～1.42(50～60℃)的百蕊稠膏；

21)特征2)中，所述制粒为湿法制粒、干法制粒或流化床制粒；

22)特征2)中，将步骤1)得到的物料与所述第二辅料和所述第三辅料混合，制粒；所述第三辅料选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶和阿拉伯胶等中的至少一种，可部分替代所述第二辅料，添加量以不超过所述第二辅料重量的50％为宜；

31)特征3)中，所述压片添加剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂酰富马酸钠中的一种或多种；

32)特征3)中，所述压片添加剂为步骤2)得到的颗粒的0.5～1wt％。片重可为0.4g。

本发明第五方面提供一种百蕊片薄膜衣片，包括上述任一项的百蕊片片芯和在所述百蕊片片芯表面的包覆层。

本发明第六方面提供上述百蕊片薄膜衣片的制备方法，包括如下步骤：将所述百蕊片片芯与水溶性包衣预混剂配制成水性混悬液，进行薄膜包衣。所述水溶性包衣预混剂可以为SNWO-016，百蕊片薄膜衣片的片重可为0.42g。后续可以将百蕊片薄膜衣片进行瓶装密封包装。

优选地，薄膜包衣时，薄膜包衣片床温度为35℃～55℃。

如上所述，本发明以第一辅料为基础添加第二辅料能提高百蕊片片芯的硬度且对崩解影响较小，所述第二辅料选自低取代羟丙纤维素、糖粉、羧甲基纤维素钠和聚维酮K30中的一种或多种，尤以低取代羟丙纤维素和聚维酮K30效果最为显著。

具体实施方式

下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而非限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照常规条件或者制造商建议的条件进行或配置。

为了适应百蕊片薄膜衣片对百蕊片片芯即素片质量的基本要求，同时又要尽可能少地变更辅料处方，以满足处方变更不引起药用物质基础或制剂吸收、利用的明显改变技术要求，本发明通过添加单一辅料平行筛选，找出了适合于百蕊片薄膜包衣素片中辅料品种，实现了百蕊片薄膜衣的工业化生产。

本发明以第一辅料如淀粉为基础添加第二辅料如低取代羟丙纤维素或糖粉或羧甲基纤维素钠或聚维酮K30均能部分提高百蕊片片芯即素片硬度且对崩解影响较小，尤以低取代羟丙纤维素和聚维酮K30效果最为显著。

对于本技术领域的人员而言，在本发明已经揭示“低取代羟丙纤维素或聚维酮K30使用可以显著提高素片硬度”这样的事实的基础之上，将其它具一定粘合作用辅料如甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙甲纤维素，明胶，阿拉伯胶等部分替代第二辅料如低取代羟丙纤维素或聚维酮K30方案是容易想到的。一般而言，其它具一定粘合作用辅料的添加量以不超过第二辅料如低取代羟丙纤维素或聚维酮K30重量的50％为宜。

下面对比例和实施例中片剂崩解时限检测方法依据《中华人民共和国药典》2020年版四部崩解时限检查法(0921)，硬度检测方法依据中华人民共和国制药机械行业标准JB/T20104-2007执行。

对比例1全淀粉辅料的百蕊片片芯制备

取百蕊草加水煎煮1.5小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃)的清膏，放冷，按浓缩液重量先后加70wt％、95wt％的乙醇各一倍量，搅匀，静置取上清液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，加淀粉8wt％干燥，制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度35N，崩解时间20分钟。

对比例2含可压性淀粉的百蕊片片芯制备

取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4wt％，干燥，粉碎，然后再外加4wt％可压性淀粉，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度36N，崩解时间22分钟。

对比例3含硫酸钙的百蕊片片芯制备

取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％，干燥，粉碎，然后再外加2wt％硫酸钙和2wt％淀粉，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度33N，崩解时间21分钟。

对比例4含微晶纤维素的百蕊片片芯制备

取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％，干燥，粉碎，然后再外加4wt％微晶纤维素，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片,待用。素片硬度37N，崩解时间23分钟。

对比例5含糊精的百蕊片片芯制备

取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％，干燥，粉碎，然后再外加4wt％糊精，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片,待用。素片硬度35N，崩解时间21分钟。

实施例1含糖粉的百蕊片片芯制备

A.取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％，干燥，粉碎，然后再外加4wt％糖粉，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度45N，崩解时间22分钟。

B.取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％，干燥，粉碎，然后再外加3wt％糖粉和1wt％淀粉，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度44N，崩解时间21分钟。

C.取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％，干燥，粉碎，然后再外加2wt％糖粉2wt％淀粉，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度43N，崩解时间20分钟。

实施例2含羧甲基纤维素钠的百蕊片片芯制备

A.取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％，干燥，粉碎，然后再外加4wt％羧甲基纤维素钠，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度48N，崩解时间23分钟。

B.取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％，干燥，粉碎，然后再外加3wt％羧甲基纤维素钠和1wt％淀粉，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度46N，崩解时间21分钟。

C.取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％，干燥，粉碎，然后再外加2wt％羧甲基纤维素钠和2wt％淀粉，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度44N，崩解时间20分钟。

实施例3含低取代羟丙纤维素的百蕊片片芯制备

A.取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％,干燥，粉碎，然后再外加4wt％低取代羟丙纤维素(取代基含量为10wt％)，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度58N，崩解时间20分钟。

B.取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％,干燥，粉碎，然后再外加3wt％低取代羟丙纤维素(取代基含量为10wt％)和1wt％淀粉，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度57N，崩解时间19分钟。

C.取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％,干燥，粉碎，然后再外加2wt％低取代羟丙纤维素(取代基含量为10wt％)和2wt％淀粉，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度55N，崩解时间19分钟。

实施例4含聚维酮K30的百蕊片片芯制备

A.取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％，干燥，粉碎，然后再外加4wt％聚维酮K30，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度58N，崩解时间23分钟。

B.取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％，干燥，粉碎，然后再外加3wt％聚维酮K30和1wt％淀粉，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度56N，崩解时间22分钟。

C.取上述相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％，干燥，粉碎，然后再外加2wt％聚维酮K30和2wt％淀粉，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度54N，崩解时间20分钟。

实施例5含聚维酮K30和第三辅料的百蕊片片芯制备

A.取百蕊草加水煎煮1.5小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.32(80℃)的清膏，放冷，按浓缩液重量先后加70wt％、95wt％的乙醇各一倍量，搅匀，静置取上清液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.42(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％，干燥，粉碎，然后再外加2wt％聚维酮K30和2wt％甲基纤维素，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度55N，崩解时间20分钟。

B.取百蕊草加水煎煮1.5小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.28(80℃)的清膏，放冷，按浓缩液重量先后加70wt％、95wt％的乙醇各一倍量，搅匀，静置取上清液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.38(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％，干燥，粉碎，然后再外加2wt％聚维酮K30、1wt％阿拉伯胶和1wt％淀粉，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度56N，崩解时间21分钟。

C.取百蕊草加水煎煮1.5小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃)的清膏，放冷，按浓缩液重量先后加70wt％、95wt％的乙醇各一倍量，搅匀，静置取上清液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.40(50～60℃)的稠膏，冷却，先加淀粉4％，干燥，粉碎，然后再外加1.5wt％聚维酮K30、0.5wt％羟丙甲纤维素和2wt％淀粉，混匀后制成颗粒，加入0.5wt％硬脂酸镁，压制成素片，待用。素片硬度53N，崩解时间20分钟。

实施例6百蕊片薄膜包衣片制备

将薄膜包衣预混剂(SNWO-016)按1:5的比例配纯化水，将纯化水倒入预混剂专用搅拌机内，开启搅拌机并调节其转速至纯化水旋转状态，然后将预混剂慢慢而均匀地加入纯化水中，搅拌45-60分钟，得到溶散均匀的浆液，装入干燥洁净的容器中备用。

将已称重百蕊素片投入包衣锅内，开启包衣锅，使片芯均匀地翻滚，然后开启热风，预热片芯至片床温度在35-40℃之间。开启喷头气阀及浆液蠕动泵，使包衣浆液均匀地喷于素片上。待浆液喷约1/3量后，适当调高片床温度至40-45℃，继续包衣操作。待浆液全部喷完，调低包衣锅转速，干燥，冷却薄膜衣片，待冷至室温后，出料，包装。

以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。