一种邻苯二甲酸二（4-甲基-2-戊基）酯或其稳定同位素标记物的合成方法

摘要

本发明公开了一种邻苯二甲酸二(4‑甲基‑2‑戊基)酯或其稳定同位素标记物的合成方法。该合成方法首次利用Steglich酯化反应，以邻苯二甲酸或稳定同位素标记的邻苯二甲酸为原料，在催化剂和偶联试剂共同作用下，分别与4‑甲基2‑戊醇反应，合成得到邻苯二甲酸二(4‑甲基‑2‑戊基)酯或其稳定同位素标记物。本发明的合成方法操作简便，能耗低，稳定同位素不会出现明显稀释现象，产品容易分离提纯，产率高，化学纯度与稳定同位素丰度均达到98.0％以上，可以作为检测邻苯二甲酸酯类塑化剂的内标试剂，具有良好的经济性。

说明书

技术领域

本发明属于精细化工合成技术领域，特别是涉及一种邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯或其稳定同位素标记物的合成方法。

背景技术

邻苯二甲酸酯作为增塑剂，主要用于聚氯乙烯材料，令聚氯乙烯塑料由硬塑料变为有弹性的塑胶。它被广泛应用于玩具、食品包装材料、应用血袋和胶管、乙烯地板和壁纸，清洁剂，润滑油，个人护理用品如指甲油，头发喷雾剂，香皂和洗发液等数百种产品中。但研究发现，其在人体和动物体内发挥着类似雌性激素的作用，可以干扰内分泌系统，对人体的健康有严重的危害。

《食品安全国家标准食品中邻苯二甲酸酯的测定》(GB5009.271-2016)中规定了16种邻苯二甲酸酯的气质联用测定方法，并引入了稳定同位素标记的邻苯二甲酸酯作为内标进行定量。邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯或其稳定同位素标记物作为16种邻苯二甲酸酯类塑化剂中的一种，其合成方法未见文献报道，这严重制约了邻苯二甲酸酯类塑化剂检测行业的发展，因此，开发一种邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯或其稳定同位素标记物的合成方法，具有重要价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯或其稳定同位素标记物的合成方法，具体方案为：利用Steglich酯化反应，以邻苯二甲酸或稳定同位素标记的邻苯二甲酸为原料，在催化剂和偶联试剂共同作用下，分别与4-甲基2-戊醇反应，合成得到邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯或其稳定同位素标记物。

进一步地，所述稳定同位素标记的邻苯二甲酸为苯环上四个氢被氘标记的邻苯二甲酸-苯环-D4。

进一步地，所述邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯的结构式为：

所述邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯的稳定同位素标记物的结构式为：

进一步地，所述Steglich酯化反应过程如下：反应装置中加入4-甲基-2-戊醇、催化剂、偶联试剂和溶剂，然后加入邻苯二甲酸或邻苯二甲酸-苯环-D4，20～30℃温度下搅拌反应4～8小时，加酸酸化后，萃取剂萃取，然后柱层析分离提纯，得到邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯或其稳定同位素标记物。

进一步地，所述邻苯二甲酸或邻苯二甲酸-苯环-D4、4-甲基-2-戊醇、催化剂、偶联试剂的摩尔比为1：(2～4)：(0.5～1)：(2～4)。

进一步地，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶或N-羟基丁二酰亚胺。

进一步地，所述偶联试剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)中的任一种。

进一步地，所述溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。

进一步地，所述加酸酸化所用的酸为10～30wt％的盐酸或硫酸。

进一步地，所述萃取剂为二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的任一种。

本发明具有以下优点：

(1)本发明合成方法首次利用Steglich酯化反应合成邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯或其稳定同位素标记物，反应在20～30℃温度范围内即可发生，不需加热，能耗低，反应操作简便，用时短，成本大大降低。

(2)本发明产品容易分离提纯，产率高，反应和后处理过程中稳定同位素不会出现明显稀释现象，能得到特定位置稳定同位素标记的产品。

(3)本发明产品化学纯度与稳定同位素丰度均达到98.0％以上，可以作为检测邻苯二甲酸酯类塑化剂的内标试剂，使用价值高、经济效益好。

附图说明

图1为本发明实施例1得到的邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯的核磁共振氢谱图。

图2为本发明实施例2得到的稳定同位素标记的邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯-D4的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但不应理解为是对本发明的限制。

邻苯二甲酸酯的合成常用的方法是Fischer酯化反应，即酸催化酯化方法，但实验发现，使用酸催化酯化方法合成邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯时，因为位阻的原因，只能得到单酯化的产物，不能得到邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯。因为邻苯二甲酸二酯类有很多，已有一些文献报道通过Fischer酯化反应可以合成邻苯二甲酸二酯结构，没有位阻的影响，但是申请人通过合成实验、实际操作后发现“位阻原因，只能得到单酯化的产物”。从实验结果来看，应该是邻苯二甲酸有两个羧基，都是反应位点，和4-甲基-2-戊醇反应时，其中一个羧基位点反应后，因为4-甲基-2-戊醇的空间结构占用的空间较大，阻碍了另一个位点的反应，得不到两个酯化的结构。而Steglich酯化反应，即DCC/DMAP催化酯化反应，对于位阻大的酯化反应往往具有非常好的效果，因此，本发明利用Steglich酯化反应合成邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯或其稳定同位素标记物。

实施例1

邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯的合成过程如下：

反应装置中依次加入4-甲基-2-戊醇(15mmol，2mL)、DMAP(4mmol，489mg)、DIC(13mmol，1.64g)和20mL二氯甲烷，然后加入邻苯二甲酸(5.4mmol，897mg)，在20～30℃，搅拌反应4小时，加10wt％盐酸酸化，用二氯甲烷将产品从水中萃取出来，减压旋蒸去除二氯甲烷后，柱层析分离提纯，以89％的产率得到邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯，所得产品的化学纯度能达到98.0％以上。

将本实施例获取的产品用CDCl

实施例2

稳定同位素氘标记的邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯-D4的合成过程如下：

反应装置中依次加入4-甲基-2-戊醇(20mmol，2.5mL)、DMAP(5mmol，610mg)、DCC(15mmol，3.1g)和30mL二氯甲烷，然后加入邻苯二甲酸-苯环-D4(5.4mmol，918mg)，在20～30℃，搅拌反应6小时，加15wt％硫酸酸化，用乙酸乙酯将产品从水中萃取出来，减压旋蒸去除乙酸乙酯后，柱层析分离提纯，以85％的产率得到稳定同位素标记的邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯-D4，所得产品的化学纯度以及稳定同位素丰度均达到98.0％以上。

将本实施例获取的产品用CDCl

虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。