一种RET激酶抑制剂中间体及其制备方法

摘要

一种RET激酶抑制剂中间体及其制备方法，涉及药物化学领域，所述RET激酶抑制剂中间体的结果如式(7)所示，所述制备方法其包括：步骤1)化合物5与卤代丙烯腈在有机碱和氧化剂中进行反应，得到化合物6步骤2)化合物在质子溶剂中，在还原剂存在下进行还原反应获得化合物7。

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种RET激酶抑制剂中间体及其制备方法。

背景技术

Selpercatinib(LOXO-292)

是一种强效、口服、高度选择性转染期间重排(RET)激酶抑制剂，用于治疗RET异常的癌症患者。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。据估计，RET融合存在于大约2％的NSCLC、1020％的乳头状甲状腺癌(PTC)和其他类型甲状腺癌、以及其他癌症(如结直肠癌)亚组中；RET点突变存在于大约60％的甲状腺髓样癌(MTC)中。RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活来维持其增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。

美国专利US20180134702报道由化合物7经过四步反应即可合成Selpercatinib，合成路线如下：

式7所示化合物是合成Selpercatinib关键中间体，相比其他中间体，其合成Selpercatinib的路线最短，效率最高。但目前合成式7所示化合物的现有技术没办法得到单一式7所示化合物，往往存在其异构体，且难以分离，这些异构体无法全部转化成Selpercatinib，而最终作为杂质存在，使得采用式7所示化合物合成Selpercatinib的合成方法没有实际工业应用价值。本发明的目的是探索一条纯度高，合成路线短，总产率高，可工业化生产的式(7)所示化合物的制备方法。

发明内容

为了解决现有技术某一方面的技术问题，本发明提供一条新的合成RET激酶抑制剂中间体式(1)的制备方法。

一种RET激酶抑制剂中间体式(7)的制备方法，其包括：

步骤1)化合物5与卤代丙烯腈在有机碱和氧化剂中进行反应，得到化合物6

步骤2)化合物在质子溶剂中，在还原剂存在下进行还原反应获得化合物7。

在一些实施例中，步骤1)所述有机碱可选自含有氮原子的化合物，例如胺类化合物和含氮杂环化合物，在一些实施例中，所述有机碱选自2，6二甲基吡啶、4二甲氨基吡啶(DMAP)、1，4二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8二氮杂双环[5.4.0]十一碳7烯(DBU)、1，5二氮杂双环[4.3.0]十一碳7烯(DBN)、三乙胺、二异丙基乙基胺等中的一种或几种。

在一些实施例中，步骤1)所述卤代丙烯腈可选自溴代丙烯腈、碘代丙烯腈或氯代丙烯腈。

在一些实施例中，步骤1)所述氧化剂选自苯醌类氧化剂，如2，3二氯5，6二氰对苯醌(DDQ)。

在一些实施例中，步骤1)所述有机碱与化合物的摩尔比不大于1；化合物5与氧化剂的摩尔比大约为1。

在一些实施例中，步骤1)在非质子溶剂中进行，如腈类溶剂如乙腈、丙腈等、醚类溶剂如四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚等。

在一些实施例中，步骤2)所述还原剂选自Zn/NH4Cl、Zn/HCl、Zn/H2SO4。

在一些实施例中，步骤2)所述质子溶剂可选自醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇等。

在一些实施例中步骤2所述反应在约10℃至约30℃下进行，在一些实施例中步骤2所述反应在约15℃至约25℃下进行。

在一些实施例中，化合物5通过以下方法制备：

化合物3在酸中，在约10℃至约5℃下反应后将反应液倒入冰水中，固体析出，过滤，水洗，得化合物4，化合物4与化合物2在室温下成盐形成化合物5。

在一些实施例中，所述的酸并没有特别限制，任何能脱除化合物3上的Boc基团都可以在这里使用，如三氟乙酸、对甲苯磺酸等。

本发明所述的反应，可采用高效液相(HPLC)监控反应终点，当原料的HPLC纯度小于或等于约1％或约0.5％时即视为反应结束，反应时间通常在10小时以下。

本发明所述室温通常指温度在15℃至40℃之间，优选25℃至35℃之间。

本发明取得如下有益效果：

本发明采用全新的路线合成化合物7，纯度高，经过简单后处理，不需要重结晶可达99.5％的纯度，不存在其异构体。

在工业化生产中，中间体为固体极大方便后处理，本发明各个步骤后处理均采用简单萃取或过滤即可获得产物，无需采用多次重结晶或柱层析。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升。

实施例1化合物1的制备

取3溴5羟基吡啶120.00g(0.690mol)，水2.4L，碳酸钠219.42g(2.070mol)于烧瓶中，25℃下分批加入碘175.13g(0.690mol)，继续反应2小时，HPLC监测反应，原料剩余量小于0.5％；将反应液倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，得210.00g粗品(HPLC纯度93％)，用乙酸乙酸和石油醚重结晶，过滤、干燥得167.61g化合物1(黄色固体，收率81.0％)。

实施例2化合物3的制备

取纯化后的150.00g化合物1(0.500mol)，DMSO 750mL，碳酸钾152.03g(1.100mol)于烧瓶中，25℃水浴中搅拌，滴加硫酸二甲酯138.74g(1.100mol)，继续反应5小时，HPLC监测反应，原料剩余量小于0.6％；将反应液倒入3.0L冰水中，加稀盐酸至无气泡生成，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液分别洗1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得141.26g化合物2(灰褐色固体，收率90％)。

实施例3化合物5的制备

取三氟乙酸2.5L于烧瓶中，降温到0℃，分批加入100.00g化合物3(0.348mol)反应2小时，将反应液倒入冰水中，固体析出，过滤，水洗，得化合物4；

将化合物4溶于500mL二氯甲烷中，加109.24g化合物2(0.348mol)成盐，反应3小时后，过滤，真空干燥，得139.51g化合物5(淡黄色固体，收率80％)。

实施例4化合物6的制备

取150.00g化合物5(0.299mol)，乙腈600mL、氯代丙烯腈26.17g(0.299mol)于烧瓶中，滴加1，8二氮杂双环[5.4.0]十一碳7烯(DBU)136.56g(0.897mol)，加入二氯二氰苯醌(DDQ)67.87g(0.299mol)，室温反应10小时，过滤，滤饼水洗，真空干燥，得100.58g化合物6(淡黄色固体，收率89.0％)。1H NMR(400MHz，CDCl3δppm)：δ3.97(s，3H，OCH3)，8.00(s，1H，Ar-H)，8.74(s，1H，Ar-H)。

实施例5化合物7的制备

取120.00g化合物7(0.317mol)，甲醇2.4L于烧瓶中，20℃搅拌，加入锌粉62.19g(0.951mol)，滴加1.2L饱和氯化铵水溶液，反应过夜，HPLC监测反应，原料剩余量小于0.5％，结束反应，过滤，水洗，真空干燥，得65.52g化合物7(灰色固体，收率82.0％，HPLC纯度为99.5％)。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。