用于治疗神经性疼痛的包含曲唑酮的药物组合

摘要

本发明涉及药物组合物，其包含(a)(i)曲唑酮或其盐，和(ii)加巴喷丁或普瑞巴林或米洛巴林或其盐或其前药的组合，以及(b)至少一种药学上可接受的赋形剂，用于治疗神经性疼痛，其中所述药物组合物包含重量比为在1:40和1:100之间，优选低于1:40和高达1:100的曲唑酮:加巴喷丁或普瑞巴林或米洛巴林。

说明书

发明领域

本发明涉及由曲唑酮和加巴喷丁或普瑞巴林或米洛巴林(mirogabalin)的组合组成的药物组合物，其在治疗神经性疼痛，特别是糖尿病神经病变引起的疼痛中具有改善的效果。

背景技术

生理性疼痛是重要的保护机制，旨在警告来自外部环境的潜在危害刺激的危险。神经性疼痛被定义为由神经系统的原发性损伤或功能障碍引发的或造成的疼痛。神经性疼痛通常使人衰弱，并造成工作能力的丧失和差生活质量。它还导致经济和社会危害。

目前用于治疗神经性疼痛的镇痛药包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、抗抑郁药、阿片类镇痛药和抗惊厥药[Woolf CJ，Mannion RJ,Neuropathic pain:aetiology,symptoms,mechanisms,and management.Lancet 1999；353:1959-1964]。

然而，用目前可获得的药物疗法众所周知地难治疗神经性疼痛。因而，开发新药一直是制药工业的主要目标之一。

糖尿病神经病变是1型和2型糖尿病患者最常见的长期症状性并发症之一。在最初诊断时，7.5％的患者已经患有疼痛性糖尿病性周围神经病变，且约45-50％的患者会在25年后患上这种并发症。

糖尿病性神经性疼痛一般被描述为麻刺感、灼热的、刺痛、尖锐的，或者甚至是电击感。它通常被认为是中度至重度，并且经常在夜间恶化，造成睡眠干扰。疼痛可能是持续的，并伴有皮肤异常性疼痛，这会实质上影响患者的生活质量，影响他们进行日常活动的能力并对他们的情绪产生负面影响。疼痛也可能是退出娱乐和社会活动的原因，并可能与抑郁有关。

虽然传统上糖尿病性神经性疼痛管理的第一步是改善和优化血糖(glycemic)控制，但通常需要额外的疼痛控制药物疗法。

目前的治疗选择包括抗抑郁药(诸如三环类药剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂)，γ-氨基丁酸(GABA)类似物(诸如普瑞巴林、加巴喷丁和米洛巴林)，阿片类药物和局部治疗。

加巴喷丁是已知的抗惊厥药，目前被批准用于治疗癫痫和神经性疼痛。加巴喷丁对神经性疼痛管理有效，且糖尿病神经病变的管理已经发现加巴喷丁在安全性和有效性之间取得了最佳平衡。

加巴喷丁现在被诸如美国神经病学学会(the American Academy ofNeurology)、国家健康与护理卓越研究所(National Institute for Health and CareExcellence)、欧洲神经病学学会联盟(European Federation of NeurologicalSocieties)和国际疼痛研究协会神经性疼痛特别兴趣小组(Neuropathic Pain SpecialInterest Group of the International Association for the Study of Pain)的多个指南广泛推荐作为周围糖尿病神经病变的一线治疗。

不幸的是，对单一更有效的药物没有达成共识，且单一疗法很少能提供充分的疼痛缓解。糖尿病性神经性疼痛的临床管理继续构成治疗的挑战且现有治疗的反应往往不充分。在随机对照试验中，与安慰剂相比，多种单独或组合使用的药物已显示可显著减轻神经性疼痛，但对大多数患者而言，疼痛缓解仍然不充分。

曲唑酮是众所周知的具有多受体作用机制的抗抑郁药，且其被提议作为已批准的疼痛药物疗法的替代治疗，作为潜在有效的标签外药物(off-label drug)之一。低剂量的曲唑酮已经被用于治疗神经性疼痛。

Khurana观察到曲唑酮在6名患有周围糖尿病神经病变的糖尿病患者中以100mg/天分次剂量施用时在疼痛缓解和麻木方面具有良好的效果(Khurana RC.,"Treatment ofpainful diabetic neuropathy with trazodone,JAMA vol.250,no.11,1983)。

随后，31名患有疼痛性远端对称性多神经病变的成年糖尿病患者接受了50或100mg/天的口服曲唑酮治疗。2周疗法后，61.3％的患者症状缓解，且22.6％的患者完全缓解。研究结束后，所有症状已经得到缓解的患者继续服用曲唑酮，而没有减轻结果或产生副效果。作者得出结论，考虑到曲唑酮的有效性、安全性和起效迅速，曲唑酮似乎是三环类抗抑郁药的良好替代品(Wilson RC.,“The use of low dose Trazodone in the treatmentof painful diabetic neuropathy”,J.Am.Podiatr.Med.Assoc.1999Sep；89(9):468-71)。

EP1663398B1描述了α-2-δ配体(诸如加巴喷丁和普瑞巴林)与选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(诸如(S,S)-瑞波西汀)的组合，用于治疗神经性疼痛。

WO2013/002584描述了疼痛缓解组合物，其包含两种或更多种选自以下的组分：(a)5-HT2受体拮抗剂，(b)P2X受体拮抗剂和(c)甘氨酸受体激动剂、甘氨酸转运体拮抗剂、γ-氨基丁酸受体激动剂(GABA)和GABA 1转运体拮抗剂(GABA1)中的任意。

WO2017/067870描述了药物组合物，其包含诸如提供等于或低于1mg/kg剂量的量的曲唑酮和诸如提供等于或低于15mg/kg剂量的量的加巴喷丁的协同组合，其中曲唑酮和加巴喷丁的重量比在1:15和1:5之间，用于治疗慢性疼痛，特别是乙酸注射诱导的小鼠炎症性疼痛和坐骨神经结扎诱导的大鼠神经性疼痛。

Kukkar A.等人发表了关于使用加巴喷丁治疗神经性疼痛的综述“Implicationsand mechanism of action of gabapentin in neuropathic pain”,Arch.Pharm.Ris.(2013)36:237-251。通过在神经性疼痛模型中加巴喷丁和文拉法辛的组合以及针对脊神经结扎诱导的神经性疼痛和在保留神经损伤模型(spared nerve injury model)中加巴喷丁与多奈哌齐和/或度洛西汀的共同施用已经观察到了优越的效果。

如在Morillas-Arques等人“Trazodone for the treatment of fibromyalgia:an open-label,12-week study”,BMC Musculoskeletal Disorders 2010,11:204和Calandre等人“Trazodone plus pregabalin combination in the treatment offibromyalgia:a two-phase,24-week,open-label uncontrolled study”,BMCMusculoskeletal Disorders 2011,12:95中公开的那样，已经在12周和24周的纤维肌痛治疗中研究了曲唑酮以及曲唑酮和普瑞巴林的组合。

如在

发明总结

申请人面临的问题是提供具有比本领域已知的组合物更好活性的用于治疗神经性疼痛，特别是由糖尿病神经病变引起的疼痛的药物组合物。

鉴于本领域已知的结果，申请人假设曲唑酮和加巴喷丁的组合可用于治疗糖尿病性神经性疼痛和一般的神经性疼痛。

申请人已经惊奇地发现曲唑酮可以以非常低的相对量与加巴喷丁组合使用，曲唑酮和加巴喷丁之间的重量比在1:40和1:100之间，优选低于1:40和高达1:100。

特别地，申请人已经惊奇地发现在用递增的加巴喷丁疗法(向其中添加曲唑酮共同施用)治疗九周的受试者中，重量比在1:40和1:100之间，优选低于1:40和高达1:100的曲唑酮和加巴喷丁组合在减轻来自糖尿病神经病变的疼痛方面具有改善效果。

申请人发现的效果甚至更令人惊讶，因为曲唑酮和加巴喷丁的重量比大于1:40(例如1:30)的组合显示在减轻糖尿病神经病变疼痛方面几乎没有改善。

申请人还发现在用前述的加巴喷丁和曲唑酮的组合治疗的相同受试者中，在减轻抑郁或焦虑性障碍的风险方面具有令人惊讶的阳性效果。

鉴于用加巴喷丁获得的结果，申请人认为普瑞巴林或米洛巴林(活性成分与加巴喷丁相似，具有相同的治疗效果和作用机制但具有更大的功效)与曲唑酮以相同的重量比结合使用也可以发现类似的效果。

因此，在第一方面，本发明涉及药物组合物，其包含(a)(i)选自曲唑酮及其盐的第一活性成分，和(ii)选自加巴喷丁、普瑞巴林、米洛巴林、其盐和其前药的第二活性成分的组合，和(b)至少一种药学上可接受的赋形剂，用于治疗糖尿病神经病变引起的疼痛，其中所述药物组合物包含重量比在1:40和1:100之间，优选低于1:40和高达1:100的所述第一活性成分与所述第二活性成分，所述重量比表示为曲唑酮：加巴喷丁或普瑞巴林或米洛巴林的重量比。

在第二个方面，本发明涉及在有此需要的受试者中治疗由糖尿病神经病变引起的疼痛的方法，所述方法包含施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(a)(i)选自曲唑酮及其盐的第一活性成分，和(ii)选自加巴喷丁、普瑞巴林、米洛巴林、其盐和其前药的第二活性成分的组合，和(b)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物包含重量比在1:40和1:100之间，优选低于1:40和高达1:100的所述第一活性成分与所述第二活性成分，所述重量比表示为曲唑酮:加巴喷丁或普瑞巴林或米洛巴林的重量比。

附图说明

图1至图3用图表显示了实施例1中描述的临床研究的结果。在图1和图2中，被治疗的受试者与疼痛感知治疗开始时的值的平均偏差表示在y轴上，而横坐标轴显示治疗周数。在图3中，y轴显示了在治疗开始和治疗结束时正常人群(参考)和三组治疗组(第1-3组)中具有抑郁或焦虑阳性风险的患者的百分比。

发明详述

本说明书和权利要求中使用的表述"表示为曲唑酮：加巴喷丁或普瑞巴林或米洛巴林的重量比”是指第一活性成分和第二活性成分之间的比例总是如在药物组合物中含有的曲唑酮(即使作为盐存在)的等效重量和如在药物组合物中含有的加巴喷丁或普瑞巴林或米洛巴林(即使作为盐或前药存在)的等效重量表示。

本说明书和权利要求中使用的术语“曲唑酮”代表具有以下结构式(I)的活性成分2-(3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮：

本说明书和权利要求中使用的术语“加巴喷丁”代表具有以下结构式(II)的活性成分2-[1-(氨甲基)环己基]乙酸：

本说明书和权利要求中使用的术语“普瑞巴林”代表具有以下结构式(III)的活性成分(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸：

本说明书和权利要求中使用的术语“米洛巴林”代表具有以下结构式(IV)的活性成分(1R,5S,6S)-6-(氨甲基)-3-乙基-双环(3.2.0)庚(ept)-3-烯-6-乙酸：

根据本发明的药物组合物含有(i)一定量的选自曲唑酮及其盐的第一活性成分，和(ii)一定量的选自加巴喷丁、普瑞巴林、米洛巴林、其盐和其前药的第二活性成分，诸如以提供所述重量比在1:40和1:100之间，优选低于1:40和高达1:100，更优选在1:50和1:90之间，且甚至更优选在1:60和1:80之间的第一活性成分和所述第二活性成分，所述重量比表示为曲唑酮:加巴喷丁或普瑞巴林或米洛巴林的重量比。

根据本发明的优选方面，可以使用上述提到的曲唑酮:加巴喷丁或普瑞巴林或米洛巴林重量比内的任何值，诸如，例如1:41、1:42、1:43、1:44、1:45、1:46、1:47、1:48、1:49、1:50、1:51、1:52、1:53、1:54、1:55、1:56、1:57、1:58、1:59、1:60、1:61、1:62、1:63、1:64、1:65、1:66、1:67、1:68、1:69、1:70、1:71、1:72、1:73、1:74、1:75、1:76、1:77、1:78、1:79、1:80、1:81、1:82、1:83、1:84、1:85、1:86、1:87、1:88、1:89、1:90、1:91、1:92、1:93、1:94、1:95、1:96、1:97、1:98、1:99和1:100。

根据本发明的药物组合物中含有的第一和第二活性成分的量可以根据为了实现所希望的效果所必须的剂量而变化，条件是所述第一活性成分和所述第二活性成分的重量比保持在1:40和1:100之间，优选低于1:40和高达1:100，更优选在1:50和1:90之间，且甚至更优选在1:60和1:80之间，所述重量比表示为曲唑酮:加巴喷丁或普瑞巴林或米洛巴林的重量比。

有利地，本发明的药物组合物包含相当于在2.50和1.00mg之间，优选从2.00至1.11mg，且更优选地从1.67至1.25mg量的曲唑酮的量的第一活性成分，对于第二活性成分，其量相当于100mg加巴喷丁或普瑞巴林。

优选地，本发明的药物组合物包含相当于在0.250和0.100mg之间，优选在0.200和0.111mg之间，且更优选在0.167和0.125mg之间量的曲唑酮的量的第一活性成分，对于第二活性成分，其量相当于10mg米洛巴林。

本领域已知的加巴喷丁的组合物一般包含从100mg至800mg的加巴喷丁，特别是100mg、300mg、400mg、600mg或800mg的加巴喷丁。根据本发明，可将曲唑酮添加到此类组合物中以提供在1:40和1:100之间，优选低于1:40和高达1:100，更优选在1:50和1:90之间，且甚至更优选在1:60和1:80之间的重量比组合用于治疗糖尿病性神经性疼痛，所述重量比表示为曲唑酮:加巴喷丁的重量比。

根据第一个实施方案，根据本发明的药物组合物因此包含相当于100mg加巴喷丁的量的第二活性成分和相当于在2.50和1.00mg之间，优选2.00至1.11mg，且更优选1.67至1.25mg量的曲唑酮的量的第一活性成分。

根据第二个实施方案，根据本发明的药物组合物因此包含相当于300mg加巴喷丁的量的第二活性成分和相当于在7.50和3.00mg之间，优选6.00至3.33mg，且更优选5.00至3.75mg量的曲唑酮的量的第一活性成分。

根据第三个实施方案，根据本发明的药物组合物因此包含相当于400mg加巴喷丁的量的第二活性成分和相当于在10.00和4.00mg之间，优选8.00至4.44mg，且更优选6.67至5.00mg量的曲唑酮的量的第一活性成分。

只要维持曲唑酮:加巴喷丁的重量比，根据本发明的药物组合物的其他实施方案可以被认为在本发明的范围内。

本领域已知的普瑞巴林的组合物一般包含25mg至300mg普瑞巴林，特别是25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、225mg和300mg普瑞巴林。根据本发明，可将曲唑酮添加到此类组合物中以提供在1:40和1:100之间，优选低于1:40和高达1:100，更优选在1:50和1:90之间，且甚至更优选在1:60和1:80之间的重量比组合用于治疗糖尿病性神经性疼痛，所述重量比表示为曲唑酮:普瑞巴林的重量比。

根据第一个实施方案，根据本发明的药物组合物因此包含相当于50mg普瑞巴林的量的第二活性成分和相当于在1.25和0.50mg之间，优选1.00至0.56mg，且更优选0.83至0.63mg量的曲唑酮的量的第一活性成分。

根据第二个实施方案，根据本发明的药物组合物因此包含相当于100mg普瑞巴林的量的第二活性成分和相当于在2.50和1.00mg之间，优选2.00至1.11mg，且更优选1.67至1.25mg量的曲唑酮的量的第一活性成分。

根据第三个实施方案，根据本发明的药物组合物因此包含相当于300mg普瑞巴林的量的第二活性成分和相当于在7.50和3.00mg之间，优选6.00至3.33mg，且更优选5.00至3.75mg量的曲唑酮的量的第一活性成分。

只要维持曲唑酮:普瑞巴林的重量比，根据本发明的药物组合物的其他实施方案可以被认为在本发明的范围内。

本领域已知的米洛巴林组合物一般包含2.5mg至30mg的米洛巴林，特别是2.5mg、5mg、10mg、15mg和30mg的米洛巴林。根据本发明，可将曲唑酮添加到此类组合物中以提供在1:40和1:100之间，优选低于1:40和高达1:100，更优选在1:50和1:90之间，且甚至更优选在1:60和1:80之间的重量比组合用于治疗糖尿病性神经性疼痛，所述重量比表示为曲唑酮:米洛巴林。

根据第一实施方案，根据本发明的药物组合物因此包含相当于5mg米洛巴林的量的第二活性成分和相当于在0.125和0.050mg之间，优选0.100至0.056mg，且更优选0.083至0.063mg量的曲唑酮的量的第一活性成分。

根据第二个实施方案，根据本发明的药物组合物因此包含相当于10mg米洛巴林的量的第二活性成分和相当于在0.250和0.100mg之间，优选0.200至0.111mg，且更优选0.067至0.125mg量的曲唑酮的量的第一活性成分。

根据第三个实施方案，根据本发明的药物组合物因此包含相当于15mg米洛巴林的量的第二活性成分和相当于在0.375和0.150mg之间，优选0.300至0.167mg，且更优选0.250至0.187mg量的曲唑酮的量的第一活性成分。

只要维持曲唑酮：米洛巴林的重量比，根据本发明的药物组合物的其他形式可以被认为在本发明的范围内。

加巴喷丁或普瑞巴林或米洛巴林的前药被包括在本发明的范围内。经化学修饰的药物或前药，应具有与母体不同的药代动力学特征，允许其更容易通过粘膜上皮吸收，改善盐制剂和/或溶解度，改善全身稳定性(例如增加血浆半衰期)。

这种化学修饰可以是(i)酯衍生物，(ii)酰胺衍生物，(iii)氨基甲酸酯衍生物，(iv)N-酰氧基烷基衍生物，(v)N-酰氧基烷氧基羰基衍生物，(vi)肽和(vii)其任意组合。

所述酯可以通过已知方式从药物分子的羧基衍生。所述酰胺可通过已知方式从药物分子的羧基或胺基衍生。所述酯或酰胺的衍生物可以例如从酯酶或脂肪酶分解。

用于制备这些酯、酰胺、氨基甲酸酯、N-丙烯酰氧烷基和N-丙烯酰氧烷氧基羰基衍生物的化合物中存在的碳原子数等于或低于10，优选等于或低于7，更优选等于或低于5。化合物的有用实例是具有1至5个碳原子的醇、羧酸和胺。

所述肽可以通过已知方式通过与药物分子的羧基或胺基形成酰胺键而与药物分子偶联。肽可以被特异性或非特异性蛋白酶识别。

用于获得这些肽衍生物的化合物中存在的氨基酸数等于或低于5，优选等于或低于4，更优选等于或低于3。

氨基甲酸酯、N-酰氧基烷氧基烷基(N-cyloxyalkoxyalkyl)衍生物和N-酰氧基烷氧基羰基(N-cyloxyalkoxycarbonyl)衍生物可以通过已知方式从药物分子的氨基衍生。这些衍生物可能被酯酶分解(break down)和/或自发分解(decompose)。

合适药物的有用实例例如在Stella V.J.等人“Prodrug Strategies toovercome poor water solubility”,Advance Drug Delivery Reviews 59(2007)677-694,和在Simplicio A.L.等人,“Prodrugs for Amines”,Molecules 2008,13,519-547中描述。

加巴喷丁的前药的特别有用的实例是加巴喷丁酯(gabapentin enacarbil)，IUPAC化学名称为2-(1-{[({1-[(2-甲基丙酰基(propanoil))氧基]乙氧基}羰基)氨基]甲基}环己基)乙酸，由以下结构式表示：

曲唑酮、加巴喷丁、普瑞巴林和米洛巴林的盐被包括在本发明的范围内。所述盐可以由生理上可接受的具有酸或碱功能的有机和无机化合物形成。

合适的生理上可接受的无机酸的典型实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。

合适的生理上可接受的有机酸的典型实例是乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。

生理上可接受的无机碱的典型实例是铵、钙、镁、钠和钾的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，例如氢氧化铵、氢氧化钙、碳酸镁、碳酸钠和碳酸氢钾。

合适的生理上可接受的有机碱的典型实例是：精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、N-甲基葡糖胺(N-methylglucamine)、葡糖胺、葡萄糖胺(glucosamine)、组氨酸、N-(2-羟基乙基)哌啶、N-(2-羟基乙基)吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇(trometamine)。

优选地，根据本发明的药物组合物用于全身使用。

更优选地，根据本发明的药物组合物被配制用于口服或肠胃外施用。

优选地，根据本发明的药物组合物以适当的剂型制备。

适当剂型的实例是：用于口服施用的片剂、胶囊剂、包衣片剂、颗粒剂和溶液剂以及糖浆剂；用于局部施用的乳膏剂、软膏剂和抗菌贴剂；用于直肠施用的栓剂和用于注射、气雾剂或眼科施用的无菌溶液剂。

优选的剂型是用于口服施用的片剂、包衣片剂、胶囊剂和溶液剂。

本发明的药物组合物的剂型可以根据药物化学家熟知的技术制备，所述技术包括混合、制粒、压缩、溶解、灭菌等。

有利地配制这些剂型以确保活性成分随时间受控释放。特别是，取决于疗法的类型，所需的释放时间可以很短、正常或长。

优选地，本发明的药物组合物被包含在单一剂型中。

本发明还包含多个剂型，其分别含有可以被同时服用的量的第一和第二活性成分，以便以所述第一活性成分和第二活性成分在1:40和1:100之间，优选低于1:40和高达1:100，优选在1:50和1:90之间，且甚至更优选在1:60和1:80之间的重量比施用所述第一和第二活性成分，所述重量比表示为曲唑酮:加巴喷丁或普瑞巴林或米洛巴林的重量比。

例如，含有100mg加巴喷丁或普瑞巴林的剂型可与含有2.50至1.00mg，优选2.00至1.11mg，且更优选1.67至1.25mg曲唑酮的剂型组合，组合用于治疗糖尿病性神经性疼痛。

类似地，包含10mg米洛巴林的剂型可以与包含0.250至0.100mg，优选0.200至0.111mg，且更优选0.167至0.125mg曲唑酮的剂型结合，组合用于治疗糖尿病性神经性疼痛。

药学上可接受的赋形剂可选自增稠剂、助流剂(glider)、粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、流化剂、润滑剂、润湿剂、吸收剂、调节渗透压的盐、乳化剂、矫味剂、着色剂、甜味剂等。

特别优选的赋形剂是碳酸钠、碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉(尤其是玉米淀粉)、羟基乙酸淀粉钠、明胶、微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、可可脂、二氧化钛(E171)、红色氧化铁和黄色氧化铁(E172)等。

已经证明根据本发明的药物组合物令人惊讶的用于治疗由糖尿病神经病变引起的疼痛，但认为它也可用于治疗由其他类型的神经病变引起的疼痛，特别是疱疹后神经痛，和术后(post-surgical)神经性疼痛。

以下实施例旨在进一步阐明本发明，但不限制本发明。

实施例

实施例1–临床研究

该临床研究是在142名两种性别且年龄在18至75岁之间的糖尿病神经病变患者人群中进行的。患者被分为三组，并服从随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验，第2组患者采用双对照剂模态(double-dummy modality)。

第1组接受20mg曲唑酮(10滴6％盐酸曲唑酮溶液)治疗，每天3次，持续8周，总共60mg每天。

第2组接受10mg曲唑酮(5滴6％盐酸曲唑酮溶液)治疗，每天3次，持续8周，总共30mg每天。

第3组接受安慰剂治疗，每天3次，每次10滴口服溶液，持续8周。

在第9周，临床试验得出结论时，第1组接受每天3次10mg曲唑酮治疗，总共每天30mg，而第2组和第3组都接受安慰剂治疗。

6％盐酸曲唑酮溶液含有盐酸曲唑酮(6％)、聚乙二醇(35％)、丙二醇(30％)、柠檬酸(0.5％)、蔗糖(0.15％)、氢氧化钠(0.125％)、没食子酸丙酯(0.10％)、依地酸二钠(0.05％)和所需的纯净水至100mL。安慰剂溶液与曲唑酮溶液相同，但不含活性成分。

对于根据下表1中所显示的剂量方案治疗的所有患者，使用含有100mg、300mg和400mg市售可获得的加巴喷丁(

表1

下面的表2显示了治疗期间第1组和第2组每组的曲唑酮：加巴喷丁的比例：

表2

在治疗开始时和每个治疗周结束时，接受治疗的患者完成简明疼痛量表-缩略形式(BPI-SF)，其包括与疼痛自我评估相关的问题组(Zelman DC等人,“Validation of amodified version of the pain inventory brief for painful diabetic peripheralneuropathy”,J.Pain Symptom Manage.2005Apr；29(4):401-10).

特别是，患者在评估前那周(议题(issue)5)和评估时(议题6)以0到10的等级评估平均疼痛强度，其中0代表“没有疼痛”，且10代表“比你能想象的更疼痛”。

在每次访视时，收集和处理所述评价以确定与治疗开始时每组获得的平均值的偏差。结果收集在下面的表3和4中，从中分别获得了图1和2所示的图表。

表3

*对比第三组p<0.05

**对比第三组p<0.1

***对比第三组p<0.5

表4

*对比第三组p<0.05

**对比第三组p<0.1

***对比第三组p<0.5

图1描述了评估前的那周与初始疼痛强度值的偏差(问题5)。在第4和第5周结束时，与第1和第3组相比，第2组显示疼痛显著减轻了近1个点，其后在接下来的几周内保持在约半个点。

图2描述了评估时与初始疼痛强度值的偏差(问题6)。在第4周结束时以及直到治疗结束的整个后续期间，与第3组相比，第2组显示疼痛显著减轻了近1个点，且与第1组相比减轻了约半个点。

考虑到施用给第2组的曲唑酮的量是施用给第1组的量的一半，在第2组患者中获得的效果更加令人惊讶，在某种程度上，协同效果与曲唑酮和加巴喷丁的相对量比例低于1:40相关似乎是有理的。

在治疗的最后几周，第2组患者获得的效果也显示出线性和逐渐下降的趋势，因此给人的感觉是，延长治疗可能会导致疼痛感知的进一步减轻，这与第1组和第3组患者引起的趋势不同，第1组和第3组患者的曲线似乎显示出恒定趋势，第六周后平缓。

最后，下表5显示了每个患者组和对问题5给出的答案(i)在每次访视中获得的所有偏差的总和，(ii)与初始值比较至少减轻50％的患者百分比，以及(iii)相对NNT指数(需要治疗的数量)。

表5

**对比第三组p<0.5

这些结果证实了第2组治疗令人惊讶的效果，与第1组和第3组相比，第2组的总体疼痛减轻显著增加，并且有非常有利和有希望的NNT值。

接受治疗的患者还完成了SF-36健康状况评估问卷(G.Apolone等人,“Questionario sullo stato di salute SF-36.Manuale d'uso e guida all'interpretazione dei risultati”,Editore Guerini e Associati,Nona Edizione,Gennaio 2005)。

SF-36问卷包含36个问题的组，定义了一般良好健康状态的八个不同方面，即身体活动(PF–身体功能)、角色和身体健康(RP-角色参与)、身体疼痛(BP-躯体疼痛)、一般健康(GH-一般健康)、生活力(VT–生活力)、社会活动(SF-社会功能)、角色和情绪状态(RE-情绪角色)和心理健康(MH-心理健康)。

从这八个方面获得的信息已被聚集以定义健康状况的身体成分总结(PCS)和心理成分总结(MCS)。

MCS主要与生活力(VT)、社会活动(SF)、角色和情绪状态(RE)以及心理健康(MH)方面相关，而且是用于估计与正常一般人群相比，具有抑郁或焦虑阳性风险的患者百分比的量度。

结果已经被收集在下表6中，从中已经获得了图3所显示的图表。

结果被表示为与估计正常值为18的正常一般人群相比，具有抑郁或焦虑阳性风险的患者百分比。

表6

第2组治疗的显著效果已显示可减轻糖尿病神经病变患者抑郁的风险。

尽管在治疗开始(第0次访视)时，与第1组(31％)和第3组(38％)相比，第2组中有更高的抑郁阳性风险患者百分比(52％)，但在治疗结束(第8次访视)时第2组的风险百分比减轻至21％(相比之下，第1组为25％，且第3组为29％)。该值非常接近18％的一般人群(间接对照)中的估计的抑郁风险。

第2组的表6的结果进一步证实了与比例低于1:40的曲唑酮和加巴喷丁的相对量相关的协同效果的假设。

实施例2-制剂

下表7和8提供了用于根据本发明的用途的曲唑酮和加巴喷丁制剂的一些非全面的实例：

表7

表8