用于治疗患有银屑病关节炎的受试者的方法

摘要

本公开涉及抗IL‑23p19抗体hum13B8‑b或其抗原结合片段及其用于治疗银屑病关节炎的用途。

说明书

技术领域

本公开涉及抗IL-23p19抗体hum13B8-b或其抗原结合片段及其用于治疗银屑病关节炎的用途。在一些实施例中，本公开涉及一种治疗银屑病关节炎的方法，其中所述治疗引起触痛关节计数和肿胀关节计数两者相对于基线值改善。在一些实施例中，本公开涉及一种测定抗IL-23p19抗体用于治疗银屑病关节炎的功效的方法。

背景技术

银屑病(PsO)是一种慢性炎症性皮肤病症，影响全球约1％至2％的人。银屑病关节炎(PsA)已被定义为与PsO相关的独特炎性关节炎。精确的患病率未知，但估计为群体的0.3％至1％不等；在PsO患者中，观察到的炎性关节炎的患病率为6％至42％不等。临床特征通常作为少关节和轻度疾病存在。然而，随着时间的延长，PsA变成多关节的，并且它在至少20％的患者中是一种严重疾病。Gladman等人，风湿病年鉴(Ann.Rheum.Dis.)64(增刊II)：ii14-ii17(2005)。症状包括触痛、关节内和关节周围的疼痛和僵硬、指状炎、脊柱炎、脚跟疼痛和肿胀、指甲变色(变色、裂开或凹陷)和全身疲劳。患有多关节疾病的PsA患者有疾病恶化的风险。除了临床和放射损伤恶化之外，PsA患者的健康相关生活质量降低。Gladman等人(2005)。

PsA的当前治疗选项包括非类固醇消炎药物(NSAID)、皮质类固醇、局部疗法(皮肤)、光疗法(皮肤)、物理疗法和疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)。还有两种类型的生物制剂被批准用于治疗PsA，以及最近的靶向白介素-12(IL-12)和IL-23的药剂。甲氨蝶呤(MTX)经美国食品和药物管理局(FDA)批准用于皮肤病症PsO，但经常在PsA的适应症外使用。据报道，甲氨蝶呤为具有多个关节受累和PsO的一些患者提供了症状缓解，但几乎没有科学证据支持将甲氨蝶呤用作PsA的疾病缓解剂。

发明内容

本文提供了一种治疗银屑病关节炎的方法，其包括向有需要的患者施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述患者在第0周时皮下施用第一剂量的所述抗体，并且随后每12周皮下施用后续剂量；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ IDNO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的重链多肽。

本文还提供了一种治疗银屑病关节炎的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述治疗引起触痛关节计数和肿胀关节计数相对于基线值改善至少20％；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ IDNO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的重链多肽。

本文还提供了一种治疗银屑病关节炎的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述治疗引起触痛关节计数和肿胀关节计数相对于基线值改善至少50％；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ IDNO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的重链多肽。

本文还提供了一种治疗银屑病关节炎的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述治疗引起触痛关节计数和肿胀关节计数相对于基线值改善至少70％；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ IDNO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的重链多肽。

本文还提供了一种测定抗IL-23p19抗体用于治疗银屑病关节炎的功效的方法，其包括向患者施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述患者在第0周时皮下施用第一剂量的所述抗体，并且在所述第一剂量后每12周皮下施用后续剂量；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的重链多肽，并且其中在第24周或第52周时至少约40％的ACR20响应值指示抗体的功效。

本文还提供了一种测定抗IL-23p19抗体用于治疗银屑病关节炎的功效的方法，其包括向患者施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述患者在第0周时皮下施用第一剂量的所述抗体，并且在所述第一剂量后每12周皮下施用后续剂量；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的重链多肽，并且其中在第24周或第52周时至少约20％的ACR50响应值指示抗体的功效。

本文还提供了一种测定抗IL-23p19抗体用于治疗银屑病关节炎的功效的方法，其包括向患者施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述患者在第0周时皮下施用第一剂量的所述抗体，并且在所述第一剂量后每12周皮下施用后续剂量；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的重链多肽，并且其中在第24周或第52周时的至少10％的ACR70响应值指示抗体的功效。

在一些实施例中，本文提供了一种测定抗IL-23p19抗体用于治疗银屑病关节炎的功效的方法，其包括向患者施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述患者在第0周时皮下施用第一剂量的所述抗体，并且随后每12周皮下施用后续剂量；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQID NO：2的重链多肽；并且其中在第52周时，银屑病面积和严重度指数相对于基线值至少改善75％指示抗体的功效。在一些实施例中，在第52周时，银屑病面积和严重度指数相对于基线值的至少90％改善指示抗体的功效。在一些实施例中，在第52周时，银屑病面积和严重度指数相对于基线值的100％改善指示抗体的功效。

在一些实施例中，本文提供了一种测定抗IL-23p19抗体用于治疗银屑病关节炎的功效的方法，其包括向患者施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述患者在第0周时皮下施用第一剂量的所述抗体，并且随后每12周皮下施用后续剂量；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQID NO：2的重链多肽；并且其中第52周时DAS28-CRP评分相对于基线值降低指示抗体的功效。在一些实施例中，患者可经历DAS28评分降低1、2、3、4、5、6、7、8或9个单位。

在一些实施例中，本文提供了一种测定抗IL-23p19抗体用于治疗银屑病关节炎的功效的方法，其包括向患者施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述患者在第0周时皮下施用第一剂量的所述抗体，并且随后每12周皮下施用后续剂量；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQID NO：2的重链多肽；并且其中通过在第52周时如根据最小疾病活动度(MDA)标准所确定的疾病活动度的统计学显著改善指示抗体的功效。

附图说明

图1是显示了研究设计的示意图。缩写：B/l＝基线；LTE＝长期扩展；mg＝毫克；PtGA＝患者总体评估；q＝每个；Tildra＝替雷单抗(tildrakizumab)；Wk＝周。

图2显示了患者在直到第52周期间的治疗和时间点的ACR20/50/70。缩写Q4W，每4周；Q12W，每12周；TIL，替雷单抗。

图3显示了直到第24周患者跨越治疗和时间点的ACR20/50/70。缩写PBO，安慰剂；Q4W，每4周；Q12W，每12周；TIL，替雷单抗。*P<0.05；

图4显示了PsA患者在基线至第52周的不同治疗和时间点的最小疾病活动度响应率。误差条表示95％置信区间。缩写：PsA：银屑病关节炎；Q4W：每4周；Q12W：每12周；TIL：替雷单抗。

图5显示了直到第52周期间的不同治疗和时间点的PASI75/90/100响应率。计算基线时BSA≥3％的患者的响应率。对于缺失响应，使用无响应插补法分析与黑色符号对应的p值。对于无响应插补数据集，P值基于Cochran-Mantel-Haenszel检验(以先前抗TNF使用且基线重量作为分层因子)。*P<0.05；

图6显示了不同治疗和时间点的DAS28-CRP响应率。误差条表示95％置信区间。缩写：Q4W，每4周；Q12W，每12周；TIL，替雷单抗。

具体实施方式

本公开涉及抗IL-23p19抗体hum13B8-b或其抗原结合片段及其用于治疗银屑病关节炎的用途。在一些实施例中，本文提供了一种治疗银屑病关节炎的方法，其包括向有需要的患者施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述患者在第0周时皮下施用第一剂量的所述抗体，并且随后每12周皮下施用后续剂量；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的重链多肽。

如根据本公开所利用，除非另有说明，否则所有技术和科学术语应理解为具有与所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。除非上下文另有规定，否则单数术语应包括复数，复数术语应包括单数。

如本文所用，术语“抗体”是指能够识别抗原并且特异性结合到抗原的蛋白质。普通或常规哺乳动物抗体包含四聚体，其通常由两对相同的多肽链组成，每对由一条“轻链”(通常具有约25kDa的分子量)和一条“重”链(通常具有约50-70kDa的分子量)组成。如本文所用，术语“重链”和“轻链”是指具有足以赋予靶抗原特异性的可变结构域序列的任何免疫球蛋白多肽。每条轻链和重链的氨基末端部分通常包括约100至110个或更多个氨基酸的可变结构域，其通常负责抗原识别。每条链的羧基末端部分通常限定负责效应子功能的恒定结构域。因此，在天然存在的抗体中，全长重链免疫球蛋白多肽包括一个可变结构域(V

在全长轻链和重链内，可变结构域和恒定结构域通常由约12个或更多个氨基酸的“J”区连接，其中重链还包含约10个以上氨基酸的“D”区。每条轻链/重链对的可变区通常形成抗原结合位点。天然存在的抗体的可变结构域通常表现出由三个高变区(也称为互补决定区或CDR)连接的相对保守框架区(FR)的相同一般结构。每一对的两条链的CDR通常由构架区对齐，这可以使得能够结合到特定表位。从氨基末端到羧基末端，轻链和重链可变结构域通常都包含结构域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。

如本文所用，术语“抗原结合片段”是指完整抗体的一部分和/或是指完整抗体的抗原决定可变结构域。已知抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段、线性抗体、单链抗体、双功能抗体和由抗体片段形成的多特异性抗体。

在特定实施例中，抗IL-23p19抗体hum13B8-b是替雷单抗。如本文所用，术语“替雷单抗”是指人源化抗IL-23p19单克隆抗体，也称为SCH 900222或MK-3222。替雷单抗是一种高亲和力(297皮摩尔浓度[pM])人源化免疫球蛋白G1/κ(IgG1/κ)抗体，其特异性结合IL-23异源二聚体的p19蛋白，但不结合人IL-12(IL-12/23p40和IL12p35异源二聚体)或人IL-12/23p40。

在特定实施例中，替雷单抗包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：1的轻链多肽和含有氨基酸序列SEQ ID NO：2的重链多肽，其公开于美国专利第8,404,813号和第8,293,883号中，其各自的公开内容据此以引用的方式整体并入。在其它实施例中，替雷单抗或其抗原结合片段包含重链可变结构域和轻链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO：3-5的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且其中所述轻链可变结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO：6-8的CDR1、CDR2和CDR3序列。

如本文所用，术语“受试者”和“患者”是可互换的。在一些实施例中，受试者和/或患者是哺乳动物。

“病症”是将受益于使用本公开的抗体的治疗的任何病状。“病症”和“病状”在本文中可互换使用，并且包括慢性和急性病症或疾病，包括使患者易患所述病症的那些病理性病状。

如本文所用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”是指治疗性治疗和预防性或防治性措施两者。需要治疗的患者包括患有银屑病关节炎的患者，以及易患银屑病关节炎的患者或要预防银屑病关节炎的患者。

如本文所用，术语“施药”或“施用”是指通过任何适当的途径提供、接触和/或递送抗体或其片段以实现所需效果。施药可以包括但不限于口服、舌下、肠胃外(例如，静脉内、皮下、皮内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内或颅内注射)、透皮、局部、颊内、直肠、阴道、鼻、眼部、经由吸入和植入物。

在一些实施例中，抗IL-23p19抗体hum13B8-b或其抗原结合片段每两周、每四周、每六周、每八周、每十周或每十二周施用。

如本文所用，术语“第0周”是指施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b或其抗原结合片段的第一天。

在一些实施例中，在两周治疗时段内、在四周治疗时段内、在六周治疗时段内、在八周治疗时段内、在十二周治疗时段内、在二十四周治疗时段内、在三十六周治疗时段内、在四十八周治疗时段内、在六十周治疗时段内、在七十二周治疗时段内或在一年或更长时间的治疗时段内施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b或其抗原结合片段。

抗IL-23p19抗体hum13B8-b或其抗原结合片段的治疗剂量将部分地根据患者的体型(体重、体表或器官尺寸)和状况(年龄和一般健康)而变化。在一些实施例中，向患者施用一次或多次剂量的抗IL-23p19抗体hum13B8-b或其抗原结合片段，其中所述剂量是20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg或200mg。在一些实施例中，抗IL-23p19抗体hum13B8-b或其抗原结合片段的第一剂量和后续剂量相同。在一些实施例中，抗IL-23p19抗体hum13B8-b或其抗原结合片段的第一剂量和后续剂量是不同的。在一些实施例中，第一剂量为100mg。在一些实施例中，第一剂量为200mg。在一些实施例中，后续剂量为100mg。在一些实施例中，后续剂量为200mg。在一些实施例中，第一剂量和后续剂量为100mg。在一些实施例中，第一剂量和后续剂量为200mg。

在一些实施例中，本文提供了一种治疗银屑病关节炎的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述治疗引起触痛关节计数和肿胀关节计数相对于基线值改善至少20％、至少50％或至少70％；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQID NO：2的重链多肽。

对于关节计数来说，已描述了PsA患者中存在五种临床模式：远端指间(DIP)、不对称少关节、对称多关节、脊柱炎和残毁性关节炎。评估外周关节的触痛和肿胀。没有有效的措施来评估PsA的外周关节；使用的措施是最初为了评估类风湿性关节炎(RA)患者而开发的ACR关节计数。ACR关节计数的范围就触痛来说为28、44、68和78，且就肿胀来说为28、44、66及76(评估肿胀不包括髋部，髋关节的肿胀感觉不到)。68个触痛关节计数和66个肿胀关节计数的ACR关节计数包括受PsA影响的大部分关节，并且其可以在门诊访视时容易地进行。它包括颞下颌、胸锁、肩锁、肩、肘、手腕(腕掌关节和腕间关节作为1个单元包括在内)、掌指关节(MCP)、近端指间(PIP)、DIP、髋、膝、距胫骨、中跖骨(包括下颅骨)、跖趾骨，以及脚趾的指间关节(每个脚趾的近端和远端关节作为1个单元计数)。

美国风湿病学学会(American College of Rheumatology)20/50/70响应标准(ACR20/50/70)对受试者的度量百分比是触痛关节(68)和肿胀关节(66)相对于基线至少改善20％、50％或70％并且其它五项中的三项出现相关百分比的改善：1)疾病活动度的PGA(如利用VAS所测量)；2)疾病活动度的PtGA(如利用VAS所测量)；3)患者疼痛评估(如利用VAS所测量)；4)患者残疾自评(如利用HAQ-DI所测量)；和5)急性期c-反应性蛋白(CRP)。

C反应性蛋白(CRP)或高灵敏度C反应性蛋白(hsCRP)是急性期反应物，由肝制备并在组织损伤、感染开始或其它炎症病因(例如自身免疫病症)后数小时内释放到血液中的蛋白质。在活动性银屑病关节炎患者中观察到显著增加的水平，并且充当银屑病关节炎疾病病症的生物标志物之一。

疾病活动度的医师总体评估(PGA)是指一种评估，其中医师通过视觉模拟量表(VAS)评价受试者的PsA状态。根据受试者的当前关节炎如何评估受试者。VAS以“非常好”至“非常差”的口头描述为依据。

疾病活动度的患者总体评估(PtGA)是指一种评估，其中受试者通过VAS评估其PsA的当前总体状态(“考虑您关节炎影响您的所有方式，平均而言，您今天的表现如何？”)，并以“非常好”至“非常差”的口头描述为依据。

患者疼痛评估是指一种评估，其中受试者使用VAS评估其目前疼痛程度(“您目前因您的关节炎而正经历的疼痛的程度？”)。受试者此时在量表上对他们的疼痛进行评分，该量表以“无疼痛”至“可能最剧烈的疼痛”的口头描述为依据。

患者残疾自评是指一种评估，其中受试者使用HAQ-DI问卷评估其过去一周的一般残疾。

在一些实施例中，本文公开的方法引起五种参数中的至少三种相对于基线出现至少20％、至少50％或至少70％改善，所述参数选自由以下组成的群组：(i)疾病活动度的医师总体评估、(ii)疾病活动度的患者总体评估、(iii)患者疼痛评估、(iv)患者残疾自评，和(v)急性期CRP。

健康评估问卷-残疾指数(HAQ-DI)是为了使用患者常用设备评估患者正常能力而设计。患者通常会发现HAQ-DI一目了然，很少需要澄清。HAQ-DI评估有八类：1)穿衣和打扮，2)起身，3)进食，4)行走，5)卫生，6)伸手，7)抓握，和8)常见的日常活动。对于这些类别中的每一个，患者报告他们在执行两或三个特定活动时的困难程度。残疾问题的时间框架是过去一周，每个问题可评分为0(没有任何困难)、1(有一些困难)、2(较大困难)或3(无法做到)。还记录了用于执行这些活动的辅助手段和装置的使用情况。使用任何装置或辅助手段将使得那个类别得到最低分2。残疾指数的评分是八类评分的平均值。如果缺失的类别超过两种或25％，则量表不评分。如果缺少的类别少于两种，则将类别的总和除以回答类别的数量。评分越高表示残疾程度越高。

疾病活动度评分28项C-反应性蛋白(DAS28-CRP)是指对28个关节(包括肩、肘、手腕、MCP(1至5)、PIP(1至5)和膝盖)评估的疾病活动度的度量，其中针对身体的每一侧评估全部十四个关节。它是源自28个关节的肿胀和触痛检查、使用VAS对疼痛和总体状态进行的总体评估和以及炎症的血液标志物(hsCRP)的复合评分。

利兹指长仪(Leeds dactylometer)是指一种经验证的用于评估指炎的工具。指长仪用于测量受影响的手指的基部的周长并且与对侧手指进行比较。LDI是对这种比较的一种度量以及对被认为患有指炎(其中指炎定义为受影响的手指的周长相较于对侧手指的比率存在10％差异)的关节的触痛分数(0＝无触痛，1＝触痛，2＝触痛和畏缩，和3＝触痛和缩回)。LEI检查六个部位的触痛：肱骨的每个外侧上髁的两个部位(左和右)、股骨的内侧髁，以及跟腱止点。对于每个附着点来说，就触痛和软组织肿胀进行邻近关节评估，如果存在，评分为1。LEI评分范围为0-6。

银屑病面积和严重度指数(PASI)是根据受累面积加权的病灶的平均发红、厚度和多鳞程度的度量(各按照0-4级评分)。银屑病面积和严重度指数(PASI)评分降低75％(PASI75)是大多数银屑病临床试验的主要终点的当前基准。

最小疾病活动度(MDA)是疾病缓解的度量。当满足7个以下标准中的5个时，患者被归类为已达到MDA：触痛关节计数≤1；肿胀关节计数≤1；银屑病活动度和严重度指数≤1或体表面积≤3；患者疼痛视觉模拟量表(VAS)评分≤15；患者总体疾病活动度VAS评分≤20；健康评估问卷(HAQ)评分≤0.5；以及触痛附着点≤1。

如本文所用，术语“药物组合物”或“治疗组合物”是指当适当地施用于患者时能够诱导所需治疗效果的化合物或组合物。本公开的一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的本公开的至少一种抗体。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”或“生理学上可接受的载体”是指适合于完成或增强本公开的一种或多种抗体的递送的一种或多种配制材料。

提供的药物组合物包含替雷单抗单独或与预防剂、治疗剂和/或药学上可接受的载体的组合。本文提供的包含替雷单抗的药物组合物用于但不限于诊断、检测或监测病症、预防、治疗、管理或缓解病症或其一种或多种症状，和/或研究。本领域的技术人员已知药物组合物单独或与预防剂、治疗剂和/或药学上可接受的载体组合的配制物。

在一些实施例中，本文提供一种测定抗IL-23p19抗体用于治疗银屑病关节炎的功效的方法，其包括向患者施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述患者在第0周时皮下施用第一剂量的所述抗体，并且随后每12周皮下施用后续剂量；其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的重链多肽；并且其中在第24周或第52周时至少约40％的ACR20响应值指示抗体的功效。在一些实施例中，在第24周或第52周时至少约50％的ACR20响应值指示抗体的功效。在一些实施例中，在第24周或第52周时至少约60％的ACR20响应值指示抗体的功效。

在一些实施例中，本文提供一种测定抗IL-23p19抗体用于治疗银屑病关节炎的功效的方法，其包括向患者施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述患者在第0周时皮下施用第一剂量的所述抗体，并且随后每12周皮下施用后续剂量；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的重链多肽；并且其中在第24周或第52周时至少约20％的ACR50响应值指示抗体的功效。在一些实施例中，在第24周或第52周时至少约25％的ACR50响应值指示抗体的功效。在一些实施例中，在第24周或第52周时至少约30％的ACR50响应值指示抗体的功效。

在一些实施例中，本文提供一种测定抗IL-23p19抗体用于治疗银屑病关节炎的功效的方法，其包括向患者施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述患者在第0周时皮下施用第一剂量的所述抗体，并且随后每12周皮下施用后续剂量；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的重链多肽；并且其中在第24周或第52周时至少约10％的ACR70响应值指示抗体的功效。在一些实施例中，在第24周时至少约12％的ACR70响应值指示抗体的功效。在一些实施例中，在第24周或第52周时至少约15％的ACR70响应值指示抗体的功效。

在一些实施例中，本文提供一种测定抗IL-23p19抗体用于治疗银屑病关节炎的功效的方法，其包括向患者施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述患者在第0周时皮下施用第一剂量的所述抗体，并且随后每12周皮下施用后续剂量；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的重链多肽；并且其中在第52周时，银屑病面积和严重度指数相对于基线值至少改善75％指示抗体的功效。在一些实施例中，在第52周时，银屑病面积和严重度指数相对于基线值出现至少90％的改善指示抗体的功效。在一些实施例中，在第52周时，银屑病面积和严重度指数相对于基线值出现100％改善指示抗体的功效。

在一些实施例中，本文提供一种测定抗IL-23p19抗体用于治疗银屑病关节炎的功效的方法，其包括向患者施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述患者在第0周时皮下施用第一剂量的所述抗体，并且随后每12周皮下施用后续剂量；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的重链多肽；并且其中第52周时相对于基线值降低的DAS28-CRP评分指示抗体的功效。在一些实施例中，患者可经历DAS28评分降低1、2、3、4、5、6、7、8或9个单位。

在一些实施例中，本文提供一种测定抗IL-23p19抗体用于治疗银屑病关节炎的功效的方法，其包括向患者施用抗IL-23p19抗体hum13B8-b，其中所述患者在第0周时皮下施用第一剂量的所述抗体，并且随后每12周皮下施用后续剂量；并且其中所述抗体hum13B8-b包含：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的轻链多肽；和(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的重链多肽；并且其中在第52周时如根据最小疾病活动度(MDA)标准确定的疾病活动度的统计学显著改善指示抗体的功效。

实例

以下实例说明本公开的具体实施例及其各种用途。它们仅出于解释性目的阐述，并且不应被解释为以任何方式限制本公开的范围。

实例1：替雷单抗施用于患有活性银屑病的受试者关节炎

1.研究设计

进行了随机、双盲、安慰剂对照、多剂量2b期研究，以评估通过皮下注射施用的四个剂量组的替雷单抗在具有活动性PsA的受试者中的功效(NCT02980692)。患有活动性PsA的受试者按照1:1:1:1:1随机分组以接受：每(q)4周通过皮下(SC)注射施用的200毫克(mg)替雷单抗，直至第52周；每12周通过皮下施用的200mg替雷单抗，直至第52周；每12周通过皮下施用的100mg替雷单抗，直至第52周；在第0周和第12周通过皮下施用的20mg替雷单抗，然后在第24周和随后每12周施用的200mg替爪奇单抗直至第52周；或在第0、4、8、12、16、20和24周皮下施用的安慰剂，然后在随后每12周施用的200mg替爪奇单抗，直至第52周。所有受试者均接受每4周的注射；随机分至12周活性剂治疗组的受试者在第4、8、16、20、28、32、40和44周时接受安慰剂注射。

研究由以下组成：筛选期(第-28天至第0天)；第1部分，双盲、安慰剂对照期(第1天至第24周)；第2部分，双盲随访期(第25周至第52周)；和第3部分，20周的清除期(第53周至第72周)。在清除期间，受试者不再接受替雷单抗。在第24周时对治疗表现出临床响应(定义为肿胀和触痛关节计数相对于基线改善≥20％，且疾病活动度的患者总体评估[PtGA]相对于基线改善≥20％)的受试者进入了研究的第2部分。在第1部分期间接受替雷单抗(每12周100mg或[每4周和每q12周]200mg剂量组)、在第24周时对治疗未显示临床响应的受试者停服研究药物。在第1部分期间接受安慰剂或20mg替雷单抗、在第24周时对治疗未显示临床响应的受试者进入第2部分，且每12周接受200mg替雷单抗直至第52周。第2部分中的在第24周后的任何时间未获得足够的临床益处的受试者停服研究药物。

主要终点是依据第24周和52周时美国风湿病学学会响应标准(ACR20)响应率相对于基线达到20％改善的受试者比例来测量。次要功效终点包括ACR50、ACR70响应率，和ACR响应的分量；需要调整背景疗法的受试者的比例；实现DAS28-CRP＜3.2的受试者的比例；实现最小疾病活动度(MDA)标准的受试者的比例；利兹指炎指数(Leeds Dactylitis Index，LDI)和利兹附着点炎指数(LEI)相对于基线的变化；HAQ-DI相对于基线的变化；以及银屑病面积和严重度指数(PASI)的75％/90％/100％改善。还评价替雷单抗的PK和免疫原性以及治疗期间出现的不良事件(TEAE)。

2.研究群体的选择

受试者群体包括≥18岁的受试者，其诊断有PsA(根据银屑病关节炎[CASPAR]标准分类)，其症状存在至少6个月，在筛选和基线时，触痛关节数≥3且肿胀关节数≥3。

如果天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥2倍正常上限(ULN)、肌酐≥1.5倍ULN、血清直接胆红素≥1.5mg/dL、白细胞(WBC)计数＜3.0x 103/μL、或类风湿因子检测结果阳性，则受试者被排除在研究参与之外。

表1提供了依据所选受试者的疗法的人口统计学特征的汇总。表2提供了所选受试者的基线疾病特征的汇总。N＝治疗组分析集中的受试者数量，n＝指定类别中具有非缺失值的受试者数量。基线定义为研究药物首次给药前的最后可用值。

表1：依据疗法的人口统计特征全分析集的汇总

表2：基线疾病特征全分析集

3.统计分析

主要功效分析群体是全分析集(FAS)，其定义为已接受至少1次剂量的研究用药(IMP)的所有随机分组受试者。初步分析基于Cochran-Mantel-Haenszel检验，结合先前抗TNF使用和基线体重作为分层因子，以在安慰剂和每个相应活性剂剂量组之间比较主要终点的响应率(第24周和第52周的ACR20)。另外，估计了安慰剂与每个相应活性剂剂量组之间的响应率差和对应的置信区间(CI)。对于主要终点(ACR20)，提前退出和在第24周时数据不完整的任何其它受试者被归类为无响应者。在第16周时对治疗未显示最小响应(定义为肿胀或触痛关节计数相对于基线改善<10％)的受试者可能已根据最大允许日剂量调整其背景药物，并且继续参加研究。任何需要这些调整的受试者在初步分析中均被认为是无响应者。

主要终点的分析将基于FAS。基于PPAS进行敏感性分析。

4.直到第24周的结果

表3中提供了第24周的受试者状态汇总。安全性分析集由接受至少1次剂量的IMP的所有随机分组受试者组成。全分析集由接受至少1次剂量的研究性药品(IMP)的所有随机分组受试者组成。符合方案分析集由全分析集中的所有受试者组成，没有可能影响主要功效变量数据有效性的任何重大方案偏差。百分比基于除了完成者和中止之外的随机分组受试者数量，其中百分比基于安全性分析集中的受试者数量。第1部分是从基线至第24周的双盲安慰剂对照期，第2部分是从第25周至第52周的双盲随访期。

表3：第24周受试者状态汇总

表4显示了直到第24周的ACR20反应率的Cochran-Mantel Haenszel(CMH)分析。ACR20是按照触痛和肿胀关节计数相对于基线改善>＝20％并且五种其余ACR核心集度量(患者和医师总体评估、疼痛、残疾和急性期CRP)中的三种相对于基线改善>＝20％来计算。在第1部分期间接受替雷单抗(每12周100mg或200mg[每4和每12周]剂量组、在第24周时对治疗未显示临床响应的受试者停服研究药物且根据方案进入清除期。在第52周/EOT时记录停服研究药物的受试者的第24周评估。双侧95％CI和p值是基于以先前抗TNF使用和基线体重作为分层因子的CMH检验。如果Mantel-Fleiss标准小于5，则在分层因子水平崩溃后，基于Fisher精确检验进行成对比较。对于p值，这用“*”表示。基线定义为研究药物首次给药前的最后可用值。表4：直至第24周的ACR20反应率的CMH分析(缺失响应＝无响应)-主要分析全分析集

续

表5示出了直到第24周的ACR 50响应率的CMH分析。ACR50是按照触痛和肿胀关节计数相对于基线出现>＝50％改善且五种其余ACR核心集度量(患者和医师总体评估、疼痛、残疾和急性期CRP)中的三种相对于基线出现>＝50％改善来计算。ACR50分析以与上文针对ACR20分析所述相同的方式实施。

在第1部分期间接受替雷单抗(每12周100mg或200mg[每4和每12周]剂量组、在第24周时对治疗未显示临床响应的受试者停服研究药物且根据方案进入清除期。在第52周/EOT时记录停服研究药物的受试者的第24周评估。这些评估将作为第24周访视的一部分进行报告。双侧95％CI和p值是基于以先前抗TNF使用和基线体重作为分层因子的CMH检验。如果Mantel-Fleiss标准小于5，则在分层因子水平崩溃后，基于Fisher精确检验进行成对比较。对于p值，这用“*”表示。基线定义为研究药物首次给药前的最后可用值。

表5：直到第24周的ACR50反应率的CMH分析(缺失响应＝无响应)-全分析集

续

表6示出了直到24周的ACR70反应率的CMH分析。ACR70是按照触痛和肿胀关节计数相对于基线出现>＝70％改善且五种其余ACR核心集度量(患者和医师总体评估、疼痛、残疾和急性期CRP)中的三种相对于基线出现>＝70％改善来计算。ACR70分析以与上文针对ACR20分析所述相同的方式实施。

表6：直至第24周的ACR70反应率的CMH分析(缺失响应＝无响应)-全分析集

续

4.直至第52周的结果

在筛选的500名患者中，391名随机分组且接受≥1剂药物。直到第24周，使用替雷单抗的ACR20/50/70响应者的比例优于安慰剂；第24周之后，直到第52周，替雷单抗20→200mg Q12W和安慰剂→200mg Q12W的响应者进一步增加(图2和图3)。其它功效结果显示在表7中。

在整个研究过程中评估MDA，并且当满足7个标准中的5个时达到MDA响应。与MDA相关的基线疾病特征在研究组之间变化很小(表8)。到第24周，在显著多于安慰剂的接受替雷单抗的患者中达到MDA状态(0％至24％-39％相对于0％至7％；对于所有组来说，p<0.02)；随着替雷单抗继续治疗，比例进一步增加(45％-64％)直到第52周，包括从安慰剂转换到替雷单抗的那些患者(47％)(图4)。

在第24周时，相对于安慰剂，替雷单抗治疗使PASI 75/90/100响应者的比例显著增加；该比例随后继续增加并且保持稳定直到第52周(图5)。类似地，第24周之后，在从安慰剂转换到替雷单抗200mg Q12W或从替雷单抗20递增到200mg Q12W的患者中，PASI 75/90/100响应率增加到第36周且保持稳定到第52周。在皮肤响应方面，相对于安慰剂，替雷单抗200mg Q12W的PASI 75早在第4周出现显著的改善。直到第52周，替雷单抗具有可接受的安全性特征。

DAS28-CRP已显示对PsA是可靠的，且达到评分<3.2的患者被视为响应者。基线时，疾病特征在治疗组之间是一致的，并且1.3％-7.7％患者的DAS28-CRP评分<3.2(表9)。在第24周时，相对于安慰剂，所有替雷单抗治疗组的DAS28-CRP响应率增加(图6)。在第24周后，响应率继续增加并维持至第52周，包括从安慰剂转换至替雷单抗的患者。

总体上，从基线→第24周/第25周→第52周，分别有50.4％/39.9％和2.3％/1.0％的患者经历TEAE和严重AE。最频繁的TEAE是鼻咽炎(合并的替雷单抗组5.4％/4.2％相对于安慰剂6.3％/3.8％)和上呼吸道感染(合并的替雷单抗组3.8％/4.2％相对于安慰剂1.3％/0.0％)。一名患者(0.3％)在第24周前由于高血压而停药。从基线→第24周，TIL100mg Q12W组报告1例肾盂肾炎和泌尿道感染，TIL 20mg→200mg Q12W组报告1例慢性扁桃体炎。在第25周→第52周期间，TIL 20mg→200mg Q12W组报告了1例恶性肿瘤。未发生死亡或重大心脏不良事件。

表7.第52周(W52)的临床功效

表8：在第52周时与最小疾病活动度相关的基线疾病特征

数据按照平均值报告。

*分析的患者总数(n)分别为76、79、76、78、78。

表9.与DAS28-CRP相关的基线疾病特征

除非另有说明，否则数据按照平均值±标准差报告。

*分析的pts总数(n)＝71、69、70、68、62。

ES，红细胞沉降率；hsCRP，高敏感性C-反应性蛋白；PBO，安慰剂；PtGA，患者总体评估；pts，患者；Q4W，每4周；Q12W，每12周；TIL，替雷单抗。

5.结论：

替雷单抗在采用Q12Wk给药方案的这项临床试验中显示出令人惊讶的高功效。在治疗活动性银屑病关节炎的关节表现形式时，如根据ACR20、ACR50和ACR70响应标准所测量，发现替雷单抗的功效显著大于安慰剂显著。虽然已根据各种实施例描述了本公开，但应理解，本领域的技术人员将想到变化和修改。因此，希望所附权利要求书涵盖属于如权利要求的本公开的范围内的所有此类等效变化。另外，本文使用的章节标题仅用于组织目的，并且不应解释为限制所描述的主题。

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