一种乙酰唑胺缓释胶囊及其制备方法

摘要

本发明提供了一种乙酰唑胺缓释胶囊及其制备方法，所述乙酰唑胺缓释胶囊内容物为乙酰唑胺缓释微丸，缓释微丸中使用了蜡质材料，通过湿法制粒‑挤出滚圆得到湿丸并在接近蜡质材料熔点的温度干燥，使微丸颗粒获得缓释特性。所得乙酰唑胺缓释胶囊为每日服用一次的缓释制剂，与速释制剂相比，减少了日服药次数及副作用，提高了患者依从性。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体为一种乙酰唑胺的缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

乙酰唑胺（Acetazolamide）是一种碳酸酐酶抑制剂，能抑制睫状体皮碳酸酐酶的活性，从而减少房水生成，降低眼压，适用于治疗各种类型的青光眼，如开角型（慢性单纯性）青光眼、闭角型青光眼等。国外临床研究显示乙酰唑胺可用于预防由于急性高原反应引起的头痛、恶心、呼吸急促、头晕、嗜睡、疲劳等症状，服用乙酰唑胺的受试者的肺功能（如每分钟通气量、肺活量、呼气高峰流量）优于对照组，服用乙酰唑胺的爬山者有较少的睡眠障碍。

目前国内上市的乙酰唑胺仅有速释片剂，每日需服用2-3次。青光眼主要发病于老年人，随着年纪的增加常常伴随记忆力下降，因此提供每日给药一次的乙酰唑胺缓释剂型将提高老龄患者服药的依从性；同时缓释剂型可以提供较平稳的血药浓度，避免单日多次给药导致峰值过高而引起的副作用。

上市销售的乙酰唑胺的缓释剂型为美国的DIAMOX

乙酰唑胺为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。在沸水中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。因乙酰唑胺的溶解特性，在DIAMOX

十二烷基硫酸钠是控制DIAMOX

发明内容

本发明人意外地发现，使用蜡质材料经由湿法制粒-挤出滚圆制备的乙酰唑胺湿丸，在蜡质材料熔点的温度范围内经过一定时间的干燥后，在体外溶出实验中可以制得释放度维持12小时的释放特性。相比于速释剂型12小时的药效，本发明的缓释胶囊在给药后在体内药效可以延长至24小时，减少了给药频率、降低了用药副作用。

本发明的一个目的是提供一种乙酰唑胺缓释胶囊，胶囊内容物包含乙酰唑胺缓释微丸，缓释微丸中包含500重量份的乙酰唑胺，30-100重量份的药学上可接受的蜡质材料。

在一些实施方案中，药学上可接受的蜡质材料的用量为30-70或35-65重量份。

在一些实施方案中，药学上可接受的蜡质材料选自巴西棕榈蜡、山嵛酸甘油酯、十六醇酯蜡、硬脂酸中的一种或多种，优选山嵛酸甘油酯或巴西棕榈蜡。

在一些实施方案中，乙酰唑胺缓释微丸中进一步包含填充剂、和粘合剂。

在一些实施方案中，填充剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇中的一种或多种，优选微晶纤维素，具体的可以是PH101、PH102等。

在一些实施方案中，粘合剂选自聚维酮、羟丙甲基纤维素、共聚维酮。优选为聚维酮。聚维酮包括聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60或聚维酮K90中任意一种或多种，优选聚维酮K30。

在一些实施方案中，缓释微丸中填充剂的用量为16-60重量份。优选25-55、30-55、40-55重量份。填充剂的具体用量可以是26.5、40、41.8重量份。

在一些实施方案中，缓释微丸中粘合剂的用量为15-25重量份。优选15-20、18-19.5重量份。粘合剂的具体用量可以是19.5、18.0、18.9重量份。

在一些实施方案中，在缓释微丸外添加润滑剂。所述润滑剂选自硬酯酸镁、硬酯酸钙、硬酯酸锌、蔗糖硬酯酸酯、硬酯酸、二氧化硅、滑石粉、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、硬酯基富马酸钠中的一种或多种。优选为滑石粉。

在一些实施方案中，润滑剂的具体用量是6-7重量份。

在一些实施方案中，缓释胶囊内容物中乙酰唑胺用量为75-85w/w%。乙酰唑胺的具体重量百分比可以是76.9%、83.3%或79.4%。

在一些实施方案中，缓释胶囊内容物中药学上可接受的蜡质材料的用量为4-12w/w%，优选5%-10%。药学上可接受的蜡质材料具体重量百分比可以是6.0%、8.0%、10%。

在一些实施方案中，缓释胶囊内容物中填充剂的用量为2-10w/w%，优选1-8%、2.5-7%。填充剂的具体重量百分比可以是2.7%、4.1%、6.7%、6.6%。

在一些实施方案中，缓释胶囊内容物中粘合剂的用量为2-5w/w%。粘合剂的具体重量百分比可以是2%、3%、4%、5%。

在一些实施方案中，缓释胶囊内容物中润滑剂的用量为1-2w/w%。

本发明的一个目的是提供一种乙酰唑胺缓释胶囊组合物的制备方法，将缓释微丸中处方量的各组分制备成湿微丸，并将湿微丸在蜡质材料熔点的温度范围内进行干燥。

在一些实施方案中，乙酰唑胺缓释胶囊组合物的制备方法包括以下步骤：

步骤1：将处方量的乙酰唑胺、填充剂、蜡质材料及粘合剂混合均匀；

步骤2：加入润湿剂，经搅拌切割制备软材；

步骤3：将软材通过挤出滚圆机制成湿微丸；

步骤4：将湿微丸在蜡质材料熔点的温度范围内进行干燥；

步骤5：将润滑剂加入干燥后的微丸中混合均匀；

步骤6：将润滑后的混合物填充至胶囊壳内制成胶囊制剂。

在一些实施方案中，步骤4中蜡质材料熔点的温度范围为65-86℃。在优选的实施方案中，步骤4中蜡质材料熔点的温度范围为65-77℃或80-86℃。

在一些实施方案中，步骤3中挤出滚圆机挤出筛的筛孔直径为1.0mm。

在一些实施方案中，步骤4中干燥时间1.5-4小时。具体的可以是1.5、2、2.5、3、3.5、4小时。

在一些实施方案中，步骤3中挤出筛孔直径为1.0mm，滚圆速度为1000-1500rpm，滚圆时间为40-80秒。

在一些实施方案中，提供一种乙酰唑胺缓释胶囊组合物，将缓释微丸中处方量的各组分制备成湿微丸，并将湿微丸在蜡质材料熔点的温度范围内进行干燥。

有益效果

1. 本发明提供的缓释胶囊未使用十二烷基硫酸钠，避免了在湿法制粒中十二烷基硫酸钠混合不均匀，进而影响单位剂量缓释胶囊的释放均匀性问题。

2. 本发明提供的缓释胶囊在未使用表面活性剂十二烷基硫酸钠的情况下，实现了难溶性药物乙酰唑胺的稳定释放。

3. 本发明意外地发现，使用蜡质材料经由湿法制粒-挤出滚圆制备的乙酰唑胺湿丸，在蜡质材料熔点范围内的温度下经过一定时间的干燥后，改变了蜡质材料在微丸的分布形态，产生了缓释效果，在体外溶出实验中可以维持12小时的缓慢释放。

附图说明

图1为对比例1乙酰唑胺缓释胶囊的释放度曲线。

图2为实施例1-2乙酰唑胺缓释胶囊的释放度曲线。

图3为实施例3乙酰唑胺缓释胶囊的释放度曲线。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一个模块实施例，而不是全部的实施例。在本发明的一种实施方式中描述的元素和特征可以与一个或更多个其它实施方式中示出的元素和特征相结合。应当注意，为了清楚的目的，说明中省略了与本发明无关的、本领域普通技术人员已知的部件和处理的表示和描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

释放度测定方法：

取实施例产品，按照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法)，采用溶出度第二法装置，释放介质为pH 4.5醋酸盐缓冲液，含2.2%吐温20，介质体积为900ml，桨法、转速75rpm，并使用沉降篮，释放介质温度为37℃±0.5℃，在 1、2、5、12小时分别取溶液10ml，用0.45μm滤膜滤过，并即时补加上述缓冲液10ml；取续滤液作为供试品溶液；另取乙酰唑胺对照品约20mg，置50ml量瓶中，加2ml甲醇溶解，用释放介质稀释至刻度，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Agilent Eclipse XDB-C8，4.6×150mm，5µm或效能相当的色谱柱）；以甲醇-水（30：70）为流动相；检测波长为紫外292nm；柱温为30℃；流速为每分钟1.0ml；运行时间为10分钟；对照品与供试品溶液进样体积各10μl，按外标法以峰面积分别计算不同时间的释放量。

对比例1

对比例1乙酰唑胺缓释胶囊（规格为500mg/粒）的处方组成见表1。

表1 对比例1处方组成

制备方法：

步骤1：称取处方量的乙酰唑胺、微晶纤维素、巴西棕榈蜡及聚维酮加入湿法制粒机中搅拌，以20rpm的速度混合5分钟，制得混合均匀预混物；

步骤2：在步骤1中加入适量水作为制粒溶剂，进行搅拌切割，搅拌速度为300-500rpm，切割速度为1300-1500rpm，制备软材；

步骤3：将软材通过挤出滚圆机，挤出筛孔直径为1.0mm，滚圆速度为1000-1500rpm，滚圆时间为40-80秒，制成湿微丸；

步骤4：在40℃温度下干燥湿微丸2小时；

步骤5：将滑石粉加入干燥后的微丸中以20rpm速度混合5分钟，混合均匀；

步骤6：将润滑后的微丸填充至00号胶囊壳内制成胶囊制剂。

释放度测定：

对比例1的释放度曲线如图1所示。从图1可以看出，虽然对比实施例1的巴西棕榈蜡的组分比例高达15%，但未在接近其熔点的温度下加热干燥，释放度未呈现缓释特征。

对比例2

对比例2乙酰唑胺缓释胶囊（规格为500mg/粒）的处方组成见表2。与对比例1比较，对比例2未使用聚维酮。

表2 对比例2处方组成

制备方法同对比例1。

对比例2处方制成的干燥微丸产生了较多的细粉（大约30%），微丸成形性较差、物理强度较低，该处方不适合制备缓释微丸。

对比例3

对比例3乙酰唑胺缓释胶囊（规格为500mg/粒）的处方组成见表3。与对比例1比较，对比例3未使用微晶纤维素。

表3 对比例3处方组成

制备方法同对比例1。

对比例3处方制成的湿微丸在干燥过程中出现了板结现象，微丸大小不均、圆整度较差，释放度无法重现，该处方不适合制备缓释微丸。

对比例4

对比例4乙酰唑胺缓释胶囊（规格为500mg/粒）的处方组成见表4。与对比例1比较，对比例4中聚维酮的使用量增加到7%。

表4 对比例4处方组成

制备方法同对比例1。

对比例4的处方在挤出滚圆步骤中出现挤出物不能被切割成圆整度合适的微丸，而是在滚圆后出现长条状物，不利于后续的胶囊填充，说明处方中过高的聚维酮不利于制备圆整度良好的微丸。

实施例1-2

实施例1-2的乙酰唑胺缓释胶囊（规格为500mg/粒）的处方组成见表5。

表5 实施例1-2处方组成

制备方法：

实施例1-2的步骤1-3和步骤5-6与对比例1相同；

步骤4：巴西棕榈蜡的熔点为80-86℃，在85℃温度下干燥湿微丸2小时。

释放度测定：

实施例1-2的释放度曲线如图2所示。从图2可以看出，实施例1-2的湿微丸在经过接近巴西棕榈蜡熔点的温度加热后，即使巴西棕榈蜡处方用量低于对比实施例1，仍可以提供12小时的缓慢释放，说明高温干燥工艺对释放度影响较大；且巴西棕榈蜡的处方用量越大，释放度越慢。

实施例3

实施例3的乙酰唑胺缓释胶囊（规格为500mg/粒）的处方组成见表6。

表6 实施例3处方组成

制备方法：

实施例3的步骤1-3和步骤5-6与对比例1相同；

步骤4：山嵛酸甘油酯的熔点为65-77℃，采用70℃的温度干燥湿微丸2小时。

释放度测定：

实施例3的释放度曲线如图3所示。从图3可以看出，实施例3的湿微丸在经过接近山嵛酸甘油酯熔点的温度加热后，可以提供12小时的缓慢释放。

释放相似度测定：

在pH=1.0盐酸溶液、pH=4.5醋酸盐缓冲液、pH=6.8磷酸盐缓冲液和水4种介质中进行释放度比较，用f

表7 实施例1和参比制剂在不同释放介质下的释放度及相似因子f