一种采用新型催化剂合成去氧他唑巴坦二苯甲酯的方法

摘要

本发明公开了一种采用新型催化剂合成去氧他唑巴坦二苯甲酯的方法。本发明首先采用溶剂热方法制备双金属配位聚合物，然后以硅胶作为载体，将制备的双金属配位聚合物负载于硅胶的孔道中，并通过金属还原更好的稳定在孔道中，防止因反应导致活性位点的减少，提高了催化剂的稳定性和可回收性，从而得到一种可重复套用、活性较强及稳定性好的弱碱性负载型双金属多孔配位聚合物催化剂。采用上述催化剂合成去氧他唑巴坦二苯甲酯，同时反应中采用丙酮、水的两相体系，使得上三氮唑反应时间大幅度缩短，副反应减少，产品收率可达82～86％。

说明书

技术领域

本发明涉及一种采用新型催化剂合成去氧他唑巴坦二苯甲酯的方法，属于医药制备技术领域。

背景技术

他唑巴坦是一种新型、广谱、高效的青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，最早是由日本大鹏制药公司开发成功，具有毒性低、稳定性好、广谱β-内酰胺酶抑制作用等特点。目前，临床上主要使用他唑巴坦/哌拉西林(1:8)的复方制剂用于治疗多种细菌感染。他唑巴坦，分子式：C

他唑巴坦的合成方法目前报道的有很多种，主要有两条适合大生产的合成路线：

合成路线一：2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯通过上叠氮、氧化、环合和脱保护等步骤制备，如CN102643292A公开的他唑巴坦的合成方法，合成路路线如下所示。该合成路线的上叠氮工艺使用易燃易爆或毒性较强的试剂，如叠氮化钠和乙炔，导致生产工艺较危险。

合成路线二：2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯直接与三氮唑缩合、氧化和脱保护等步骤制备，如CN108164550A、CN101434610A公开的他唑巴坦/他唑巴坦钠的合成方法，合成路路线如下所示。

合成路线二的上三氮唑工艺方法是近期他唑巴坦合成的热点，该路线不需要使用叠氮化钠和乙炔，避免了高温高压的危险操作，也避免了易燃易爆试剂的使用，但是上三氮唑工艺反应时间较长，同时由于2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的氯离子受硫原子孤对电子的影响容易离去，在碱性作用下，受到1H-1,2,3-三氮唑中亲核离子的1H进攻，生成的碳正离子容易发生重排，生成六元环副产物机率较高，导致收率偏低。CN104031065A中报道的路线通过对硫原子单氧化，提高了其稳定性，但增加了反应步骤(单氧化反应)。

为了减少上三氮唑工艺的反应时间，可以适当添加催化剂，促进反应的进行。目前报道所使用的催化剂主要有碘化钠、碱性树脂等催化剂，但这些催化剂存在活性较低，不能重复套用或需要再生等缺点。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种采用新型催化剂合成去氧他唑巴坦二苯甲酯的方法。本发明首先采用溶剂热方法制备双金属配位聚合物，然后以硅胶作为载体，将制备的双金属配位聚合物负载于硅胶的孔道中，并通过金属还原更好的稳定在孔道中，防止因反应导致活性位点的减少，提高了催化剂的稳定性和可回收性，从而得到一种可重复套用、活性较强及稳定性好的弱碱性负载型双金属多孔配位聚合物催化剂。采用上述催化剂合成去氧他唑巴坦二苯甲酯，同时反应中采用丙酮、水的两相体系，使得上三氮唑反应时间大幅度缩短，副反应减少，产品收率可达82～86％。

本发明首先提供了一种弱碱性负载型双金属多孔配位聚合物催化剂的制备方法，其特征是，

(1)将氯化铜和四氯化锡加水溶解，再加入吡啶(或2,2-联吡啶)、咪唑和二甲基甲酰胺(DMF)混匀，并调节溶液的pH8.5～9.5，温度80～85℃下水热反应，反应完毕后，经抽滤、滤饼洗涤、干燥和研磨得到双金属配位聚合物；

(2)将双金属配位聚合物用纯化水和稀硝酸溶解完全，调节溶液pH9～10，加入硅胶，50～55℃下搅拌，降至室温后缓慢加入固体硼氢化钠，抽滤，滤饼洗涤、干燥和研磨得到弱碱性负载型双金属多孔配位聚合物催化剂。

所述步骤(1)中各物料之间的摩尔比为吡啶(或2,2-联吡啶)：氯化铜：四氯化锡：咪唑＝1:(0.7～1.0):(1.0～1.2):(1.3～1.7)，优选1:0.8:1.1:1.5。所述水和DMF的体积比为1:0.8～1.2，优选1:1。所述步骤(1)的水热反应时间为4～5h。

所述步骤(2)加入硼氢化钠的用量为双金属配位聚合物质量的2％～5％。硅胶的用量为双金属配位聚合物质量的1～2倍，优选1.1～1.3倍；纯化水和稀硝酸混合后，硝酸的浓度为0.1～0.5mol/L。步骤(2)加入硅胶后搅拌3～4h。

本发明还提供了上述的催化剂在合成去氧他唑巴坦二苯甲酯中的应用。

本发明还提供了一种采用新型催化剂合成去氧他唑巴坦二苯甲酯的方法，其特征是，将2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯加入丙酮溶解，再加入水、三氮唑和弱碱性负载型双金属多孔配位聚合物催化剂，控温10～20℃反应3～5h；反应完成后经抽滤(除去催化剂)，滤液水洗，蒸干后加入丙酮和正己烷重结晶得到去氧他唑巴坦二苯甲酯。其合成路线如下：

上述反应中，按质量比计，2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯：三氮唑：丙酮：水＝1:(0.3～0.7):(0.5～0.7):(0.15～0.25)，优选1:0.5:0.6:0.2。

上述反应中，催化剂用量为2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯重量的0.5％～1％。

所述丙酮和正己烷重结晶为：先加入丙酮溶解，然后滴加正己烷至有固体析出，再室温搅拌0.5～1h；再冷却至-5～0℃析晶2～3h，抽滤，洗涤析出的固体，干燥得到去氧他唑巴坦二苯甲酯。丙酮和正己烷的体积比为1:0.1～0.2。

本发明的有益效果是：

1、本发明首先采用溶剂热方法制备双金属配位聚合物，双金属配位聚合物所用配体为吡啶或2,2-联吡啶和咪唑，使得催化剂为弱碱性，具备较多的碱性活性位点和较高的热稳定性。然后以硅胶作为载体，增强了催化剂的稳定性以及重复套用性。将制备的双金属配位聚合物负载于硅胶的孔道中再通过金属还原更好的稳定在孔道中(利用NaBH

2、本发明制备的催化剂活性位点多，使得上三氮唑反应时间大幅度缩短，副反应减少，同时反应中采用丙酮、水的两相体系，通过控制原料配比，使得反应体系为均相的，有利于加快反应速度(缩短反应时间)，提高生产效率，使产品收率可达82～86％，具有广阔的经济效益和生产前景。

附图说明

图1为本发明采用新型催化剂合成去氧他唑巴坦二苯甲酯的工艺流程图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明。其工艺流程图如图1所示。

实施例1：

(1)在室温条件下，在1000ml的烧杯中加入氯化铜10.8g(0.08mol)、四氯化锡28.7g(0.11mol)和水300ml溶解完全，再加入吡啶7.9g(0.1mol)、咪唑10.2g(0.15mol)和二甲基甲酰胺(DMF)300ml混匀，并调节所述溶液的pH值至8.5～9.5(浓度为15～20％氨水)，配制完成后转入1000ml聚四氟反应釜中，放入烘箱，程序升温至80～85℃，升至80℃后保温4～5h，再程序降温至室温。将反应后料液抽滤，滤饼用水50ml和DMF 20ml洗涤至中性(pH7左右)，得固体1，将固体1放入烘箱，设置温度60℃，真空干燥4h，再将所得干燥后的固体研磨粒度为200-300目，得52.1g(折干)双金属配位聚合物1，待用。

(2)在50～55℃下，将双金属配位聚合物52.1g用纯化水300ml和12.5g硝酸6mol/L溶解完全后，调节溶液pH9～10(使用22％～25％的氨水)，加入100目硅胶60g，搅拌3～4h。降温至室温后，缓慢加入2.4g硼氢化钠和20ml水搅拌，抽滤，滤饼用纯化水50ml洗涤，将固体放入烘箱，设置温度60℃，真空干燥4h。再将所得干燥后的固体研磨，粒度200-300目，得106.8g(折干)弱碱性负载型双金属多孔配位聚合物1。

(3)用36.2g丙酮溶解60g 2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯，再加入12.5g水、30.5g1H-1,2,3-三氮唑，控温15～20℃反应4～5h，反应过程中将步骤(2)所得弱碱性负载型双金属多孔配位聚合物1分三次加入，用量为0.45g。

(4)将反应后料液抽滤，洗涤滤饼(催化剂)后下次套用。所得离心母液用100ml水洗三次，再减蒸至无液体流出。加入30g丙酮溶解，室温搅拌0.5～1h；滴加4.5g正己烷至有固体析出，再室温搅拌0.5～1h；再冷却至-5～0℃析晶2～3h，抽滤，洗涤析出的固体，干燥后即为去氧他唑巴坦二苯甲酯54.5g，产品纯度98.7％，折干后产品的收率达83.9％。

催化剂如果回收，下次使用，不需要活化处理，碱性位点较多。套用二十批左右后，进行碱性(浓度15～25％氨水)浸泡洗涤，再烘干研磨，备用。

实施例2：

(1)在室温条件下，在1000ml的烧杯中加入氯化铜5.4g(0.04mol)、四氯化锡14.4g(0.055mol)和水200ml溶解完全，再加入2,2-联吡啶7.8g(0.05mol)、咪唑5.1g(0.075mol)和二甲基甲酰胺(DMF)200ml混匀，并调节所述溶液的pH值至8.5～9.5(浓度为15～20％氨水)，配制完成后转入1000ml聚四氟反应釜中，放入烘箱，程序升温至80～85℃，升至80℃后保温水热反应4～5h，再程序降温至室温；将反应后料液，抽滤，滤饼用水50ml和DMF20ml洗涤至中性，得固体2，将固体2放入烘箱，设置温度60℃，真空干燥4h。再将所得干燥后的固体研磨，粒度200-300目，得31.5g(折干)双金属配位聚合物2，待用。

(2)在50～55℃下，将双金属配位聚合物31.5g用纯化水200ml和8g硝酸6mol/L溶解完全后，调节溶液pH9～10(使用22～25％的氨水)，加入100目硅胶40g，搅拌3～4h。降温至室温后，缓慢加入1.7g硼氢化钠和15ml水，抽滤，滤饼用纯化水50ml洗涤，将固体放入烘箱，设置温度60℃，真空干燥4h。再将所得干燥后的固体研磨，粒度200-300目，得68.9g(折干)弱碱性负载型双金属多孔配位聚合2。

(3)用48g丙酮溶解80g 2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯，再加入16g水、40.5g 1H-1,2,3-三氮唑，控温15～20℃反应4～5h，反应过程中将步骤(2)所得弱碱性负载型双金属多孔配位聚合2分三次加入，用量为0.6g。

(4)将反应后料液抽滤，洗涤滤饼(催化剂)后下次套用。所得离心母液用100ml水洗三次，再减蒸至无液体流出。加入40g丙酮溶解，室温搅拌0.5～1h；滴加5.8g正己烷至有固体析出，再室温搅拌0.5～1h；再冷却至-5～0℃析晶2～3h，抽滤，洗涤析出的固体，干燥后即为去氧他唑巴坦二苯甲酯73.0g，产品纯度98.5％，折干后所得产品的收率达84.3％。