用于确定针对癌症患者的治疗的方法

摘要

披露了用于确定针对癌症患者的治疗的方法，该方法包括测量用于梯度增强机器学习分析的多种临床病理学标记物浓度。

说明书

技术领域

本发明总体上涉及治疗癌症患者的方法。

背景技术

新的抗癌治疗剂，例如免疫肿瘤治疗剂(IO)，靶向DNA损伤修复系统的药物等的开发需要投入大量的时间和资源以鉴定潜在有效的候选药物。然而，在将这些候选物加入现有的已批准抗癌治疗的医疗设备之前，必须证明它们在临床试验中既安全又有效。本过程的最初步骤是进行I期临床试验，该试验旨在关注药物安全性。

这些I期临床试验招募可能潜在地受益于参与试验的患者，通常是因为这些患者的标准护理治疗失败。在许多临床试验中，不管所测试的治疗类型或其预期适应症如何，参与者的子集由于多种原因而不能完成研究。例如，一些患有显著晚期基础疾病的患者可能进入临床试验，或者可能具有继发性或其他与其癌症不相关的病理病症。

在IO I期临床试验(例如作为单一疗法的PD-1或PD-L1(PDx)研究)的背景下，几乎20％的被招募参与的患者在开始研究的2-3个月内死亡，即使理想地大多数此类试验持续超过2-3个月。因此，为了参与IO I期临床试验，患者的预期寿命应超过24周，并且不存在早期死亡风险(EM；定义为预期寿命小于24周)。在许多随机临床试验中已经观察到EM现象，这些试验在晚期或转移性癌症患者中将ICI与主动比较组进行比较，甚至具有最终有利于ICI治疗的整体益处(Champiat等人2018)。虽然此现象的确切病因尚未明确地确定，但其特征在于在早期治疗期间死亡率似乎不成比例地更高，在这段期间，对照组中有利于存活，随后总存活(OS)的后续益处有利于ICI治疗组。这通常在临床数据中通过“Kaplan-Meier曲线的交叉”来反映，这表明患者亚群具有较高EM风险，其肿瘤生长的进展速率可能需要化疗的细胞毒性肿瘤减灭效应。

因此，更好地预测给定患者的早期死亡风险以更好地告知对其个体临床状态的适当治疗具有重大的治疗意义。在参与I期临床试验的显著大量患者中意外的快速疾病进展或另一潜在病理病症的恶化可降低检测所测试治疗剂的早期功效信号的能力，由于患者过早退出而延迟剂量递增，混淆功效的预测性生物标记物的分析，以及在随机试验中削弱相对于比较物的功效。这还可以防止患者在I期临床试验之外获得可能延长生命的治疗干预。如果这样的患者将接受纠正或缓解基础病症的治疗性干预，则他们可以完全受益于试验参与。因此，需要用于预测抗癌治疗剂临床试验的患者的EM的改进的预后方法。

免疫检查点抑制剂(ICI)正极大地改变着许多类型的癌症(包括黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌(RCC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、尿路上皮癌(UC)和霍奇金淋巴瘤)的治疗，并且与长期的肿瘤反应相关。为了有助于该目的，本文提供了新的预后评分，免疫即时指数(3i评分)，其使用常规收集的基于血液的因素的治疗前测量来预测患者的早期死亡风险，并优化使用ICI治疗患者的效益风险预测。

发明内容

如下所述，在第一方面，本发明提供了一种治疗患有癌症的患者的方法，其包括：a)测定患者的多种临床病理学标记物的浓度；b)向梯度增强机器学习模型提供多种临床病理学标记物的测定浓度；c)从梯度增强机器学习模型接收患者是否可能在12周内死亡的预测；和d)如果预测表明患者不可能在12周内死亡，则向患者施用抗癌治疗剂。

在第一方面的一个实施例中，多种临床病理学标记物包括以下的一种或多种：年龄、白蛋白(g/L)、丙氨酸磷酸酶(U/L)、丙氨酸转氨酶(U/L)、天冬氨酸转氨酶(U/L)、嗜碱性粒细胞(10

在第一方面的另一个实施例中，多种临床病理学标记物包括中性粒细胞/白细胞(％)、中性粒细胞(10

在第一方面的一个实施例中，该方法还包括从患者中取样。

在第一方面的一个实施例中，样品包括组织活检、脑脊液、淋巴、全血、血清、血细胞、尿液、汗液、眼泪、唾液和/或粪便。

在第一方面的一个实施例中，从取自患者的样品中测定多种临床病理学标记物中的一种或多种的浓度。

在第一方面的一个实施例中，抗癌治疗剂包括顺铂、吉西他滨、甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、顺铂(MVAC)、卡铂、紫杉烷、替莫唑胺、达卡巴嗪、长春氟宁、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、维罗非尼、厄洛替尼、阿法替尼、西妥昔单抗、贝伐单抗、吉非替尼和/或培美曲塞。

在第一方面的一个实施例中，抗癌治疗剂包含免疫检查点抑制剂。

在第一方面的一个实施例中，免疫检查点抑制剂包括抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、和/或抗PD-L1抗体。

在第一方面的一个实施例中，抗CTLA-4抗体是曲美木单抗或伊匹单抗。

在第一方面的一个实施例中，抗PD-1抗体是REGN2810、SHR1210、IBI308、PDR001、纳武单抗、派姆单抗、抗PD-1、BGB-A317、BCD-100或JS001。

在第一方面的一个实施例中，抗PD-L1抗体包含度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗或KNO35。

在第一方面的另一实施例中，该方法还包括确定患者的癌症类型，并且还向梯度增强机器学习模型提供所确定的癌症类型。

在第二方面，本发明提供了一种治疗患有癌症的患者的方法，其包括：a)测定患者的多种临床病理学标记物的浓度；b)向梯度增强机器学习模型提供多种临床病理学标记物的测定浓度；c)从梯度增强机器学习模型接收患者是否具有不良免疫适合度的预测；和d)如果预测表明患者不具有不良免疫适合度，则向患者施用抗癌治疗剂。

在第二方面的一个实施例中，该方法还包括e)在患者中降低癌细胞分裂速率、肿瘤生长、肿瘤大小、肿瘤密度或肿瘤转移速率中的至少一种。

在第三方面，本发明提供了一种治疗患有癌症的患者的方法，其包括：a)测定患者的多种临床病理学标记物的浓度；b)向梯度增强机器学习模型提供多种临床病理学标记物的测定浓度；c)从梯度增强机器学习模型接收患者是否具有不良免疫适合度的预测；d)如果预测表明患者具有不良免疫适合度，则向患者施用治疗剂以增强该患者的免疫适合度；e)测定患者的多种临床病理学标记物的第二浓度；f)向梯度增强机器学习模型提供多种临床病理学标记物的测定的第二浓度；g)从梯度增强机器学习模型接收患者是否具有不良免疫适合度的第二预测；以及h)如果预测表明患者不具有不良免疫适合度，则向患者施用抗癌治疗剂。

在第四方面，本发明提供了一种进行抗癌治疗剂的临床试验的方法，其包括：a)鉴定临床试验的候选参与者，其中候选参与者患有癌症；b)测定患者的多种临床病理学标记物的浓度；c)向梯度增强机器学习模型提供多种临床病理学标记物的测定浓度；d)从梯度增强机器学习模型接收患者是否可能在12周内死亡的预测；和e)如果预测表明患者不可能在12周内死亡，则将患者纳入在抗癌治疗剂的临床试验中。

在第四方面的一个实施例中，抗癌治疗剂是免疫检查点抑制剂。

在第五方面，本发明提供了一种预测用免疫检查点抑制剂治疗癌症患者的有效性的方法，其包括：a)测定患者的多种临床病理学标记物的浓度；b)向梯度增强机器学习模型提供多种临床病理学标记物的测定浓度；c)从梯度增强机器学习模型接收患者是否缺乏免疫适合度的预测，其中指示患者不缺乏免疫适合度的预测会预测到患者可以比预测缺乏免疫适合度的患者更有效地用免疫检查点抑制剂(ICI)治疗。

在第六方面，本发明提供了一种确定癌症患者的治疗方案的方法，其包括：a)测定患者的多种临床病理学标记物的浓度；b)向梯度增强机器学习模型提供多种临床病理学标记物的测定浓度；c)从梯度增强机器学习模型接收患者是否缺乏免疫适合度的预测，其中指示该患者不缺乏免疫适合度的预测建议包括免疫检查点抑制剂(ICI)的治疗方案，并且其中指示该患者缺乏免疫适合度的预测建议不使用免疫检查点抑制剂(ICI)的治疗方案。

在第七方面，一种计算系统包括被配置成存储模型训练数据的计算机存储器，其中模型训练数据涉及经受癌症治疗的第一组癌症患者，其中模型训练数据将(i)对第一组癌症患者进行的实验室检查的结果和第一组癌症患者的肿瘤类型与(ii)来自第一组癌症患者的个体是否在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡相关联。计算系统还包括一个或多个处理器，其与计算机存储器通信并被配置成执行程序指令以：(i)基于模型训练数据训练连续系列的决策树直到达到停止条件，其中连续系列的决策树的每个后续决策树是基于连续系列的决策树的其先前决策树的残差值来构造的；以及(ii)生成梯度增强机器学习模型作为连续系列的决策树的加和函数，其中梯度增强机器学习模型基于应用于对另一癌症患者进行的实验室检查的结果和另一癌症患者的肿瘤类型的加和函数来预测另一癌症患者是否在阈值周数内死亡。

在第八方面，一种计算机实现方法涉及获得模型训练数据，其中模型训练数据涉及经受癌症治疗的第一组癌症患者，其中模型训练数据将(i)对第一组癌症患者进行的实验室检查的结果和第一组癌症患者的肿瘤类型与(ii)来自第一组癌症患者的个体是否在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡相关联。计算机实现方法还涉及基于模型训练数据训练连续系列的决策树直到达到停止条件，其中连续系列的决策树的每个后续决策树是基于连续系列的决策树的其先前决策树的残差值来构造的。计算机实现方法还涉及生成梯度增强机器学习模型作为连续系列的决策树的加和函数，其中梯度增强机器学习模型基于应用于对另一癌症患者进行的实验室检查的结果和另一癌症患者的肿瘤类型的加和函数来预测另一癌症患者是否在阈值周数内死亡。

在第九方面，一种制品包括其上存储有程序指令的非暂时性计算机可读介质，程序指令在由计算设备执行时使计算设备执行第八方面的操作。

在第十方面，一种计算系统包括被配置成存储梯度增强机器学习模型的计算机存储器，其中梯度增强机器学习模型在模型训练数据上训练，其中模型训练数据包括经受癌症治疗的第一组癌症患者，其中模型训练数据将(i)对第一组癌症患者进行的实验室检查的结果和第一组癌症患者的肿瘤类型与(ii)来自第一组癌症患者的个体是否在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡相关联，其中训练梯度增强机器学习模型涉及：(i)训练连续系列的决策树直到达到停止条件，其中连续系列的决策树的每个后续决策树是基于连续系列的决策树的其先前决策树的残差值来构造的；以及(ii)确定连续系列的决策树的加和函数。计算系统还包括一个或多个处理器，其与计算机存储器通信并被配置成执行程序指令以：(i)获得对另一癌症患者进行的实验室检查结果；(ii)获得另一癌症患者的肿瘤类型；(iii)将梯度增强机器学习模型应用于对另一癌症患者进行的实验室检查的结果和另一癌症患者的肿瘤类型；以及(iv)从梯度增强机器学习模型接收另一癌症患者是否在阈值周数内死亡的预测。

在第十一方面，一种计算机实现方法涉及获得梯度增强机器学习模型，其中梯度增强机器学习模型对模型训练数据进行训练，其中模型训练数据包括经受癌症治疗的第一组癌症患者，其中模型训练数据将(i)对第一组癌症患者进行的实验室检查的结果和第一组癌症患者的肿瘤类型与(ii)来自第一组癌症患者的个体是否在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡相关联，其中训练梯度增强机器学习模型涉及：(i)训练连续系列的决策树直到达到停止条件，其中连续系列的决策树的每个后续决策树是基于连续系列的决策树的其先前决策树的残差值来构造的；以及(ii)确定连续系列的决策树的加和函数。计算机实现方法还包括获得对另一癌症患者进行的实验室检查的结果。计算机实现方法还包括获得另一癌症患者的肿瘤类型。计算机实现方法还包括将梯度增强机器学习模型应用于对另一癌症患者进行的实验室检查的结果和另一癌症患者的肿瘤类型。计算机实现方法还包括从梯度增强机器学习模型接收另一癌症患者是否在阈值周数内死亡的预测。

在第十二方面，一种制品包括其上存储有程序指令的非暂时性计算机可读介质，程序指令在由计算设备执行时使计算设备执行第十一方面的操作。

本发明的其他特征和优点将根据具体实施方式和权利要求书变得明显。

附图说明

图1A示出了参与I期免疫肿瘤学试验(度伐鲁单抗研究1108(2L+UC队列))的患者的总体存活。该图表显示，尽管符合资格标准，但约20％的患者在II/O期临床试验早期死亡。图1B描述了基于回顾性研究发表的估计预期寿命的预后评分。开发这些评分是为了识别可能存活时间短的患者。dNLR，衍生的中性粒细胞/(白细胞减去中性粒细胞)比率；LDH，乳酸脱氢酶；LLN，正常下限；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比率；ULN，正常上限。Arkenau，JClin Oncol[临床肿瘤学杂志]2009；Bigot，Eur J Cancer[欧洲癌症杂志]2017；Mezquita，JAMA Oncol[JAMA肿瘤学]2018。

图2说明发展早期死亡率高风险(HREM)预后评分的方案。简言之，将参与三项I期试验(NCT01693562、NCT02000947、NCT02261220)的所有患者的数据分成2个池(训练数据和测试数据)。训练数据用于构建具有10倍交叉验证的模型。然后将测试数据应用于模型，并将结果与使用RMH，GRIM和LIPI预后评分得到的结果进行比较(参见图1)。

图3A示出了具有8周或更少的总体存活(OS)评分的患者(即，具有早期死亡的高风险的患者)的比例。图3B示出了具有12周或更少的总体存活(OS)评分的患者(即，具有早期死亡的高风险的患者)的比例。纳入了7名或更多名患者参与的研究地点(n＝55个地点)。研究地点的选择可以通过确定地点是否倾向于招募或多或少可能患有EM的患者来鉴定具有早期死亡的高风险的患者而得到改善。

图4显示了HREM评分(图4A)和鉴定总体存活(OS)≤12周的患者的相关预测性能(图4B)。训练组和测试组的真阳性率(TPR)平均为约75％。假阳性率(FPR)控制在约10％。

图5显示与RMH、GRIM和LIPI预后评分相比，HREM的时间依赖性TPR(图5A)和FPR(图5B)。HREM更好地预测具有早期死亡的高风险的患者(TPR)：OS≤4周(88.4％)；OS≤8周(81.7％)；和OS≤12周(74.7％)。HREM还具有良好控制的FPR。p值：***＜0.001，**＜0.01，*＜0.05。

图6显示了通过HREM鉴定的具有早期死亡的高风险的患者与不具有早期死亡的高风险的患者的OS。与非HREM存活率相比，预测的HREM存活率显著下降。显示了以周计的中位存活时间和95％置信区间(CI)。

图7显示了通过HREM预测的具有早期死亡的高风险的患者的OS与RMH、GRIM和LIPI预后评分的比较。根据评分显示了以周计的中位存活时间和95％置信区间(CI)。

图8显示PD-L1对具有早期死亡的高风险的预测患者的OS的影响。图8A显示了测试患者对于PD-L1低/阴性(实线)和PD-L1高(虚线)的基于HREM、RMH、GRIM和LIPI预后评分的存活概率的复合图。图8B、8C、8D和8E分别显示HREM、RMH、GRIM和LIPI预后评分中每一个的PD-L1低/负(实线)和PD-L1高(虚线)的预后评分。在HREM预测的具有早期死亡的高风险的患者中观察到PD-L1效应，但其他3个评分未观察到。在低/负PD-L1下具有早期死亡的高风险的HREM预测患者进展甚至比其他评分更快。显示了以周计的中位存活时间和95％置信区间(CI)。在肿瘤细胞(TC)和免疫细胞(IC)中测定PD-L1状态。*对于NSCLC，高：TC≥25％，低/阴性：TC＜25％；对于UC，高：TC≥25％或IC≥25％，低/阴性：TC＜25％且IC＜25％。

图9显示肝转移瘤(mets)的存在对具有早期死亡的高风险的预测患者的OS的影响。图9A显示了测试患者存在肝转移瘤(实线)和不存在肝转移瘤(虚线)的基于HREM、RMH、GRIM和LIPI预后评分的存活概率的复合图。图9B和9C分别显示HREM、RMH、GRIM和LIPI预后评分中每一个的存在肝转移瘤(实线)和不存在肝转移瘤(虚线)的预后评分。根据4个评分的具有早期死亡的高风险的预测患者在肝转移瘤阳性群体中具有相似的存活情况。与其他3个评分相比，HREM可更好地捕获肝转移瘤阴性群体中进展更快的患者。

图10显示通过治疗(图10A和10C＝度伐鲁单抗；图10B和10D＝度伐鲁单抗+曲美木单抗)和癌症类型(图10A和10B＝非小细胞肺癌(NSCLC)；图10C和10D＝膀胱癌(UBC))的PD-L1和HREM患者分层。

图11显示FastProgIO预后评分与高炎性蛋白质组学特征相关。

图12A显示F1模型预后评分。图12B突出显示了来自不同试验的相同肿瘤类型的HREM率(方框)的比较。这种比较可以帮助理解意外的功效结果。方框表示相同的肿瘤类型。

图13显示实例4中使用的研究地点之间快速进展率的变化。研究地点之间HREM率差异较大。约44％的研究地点的HREM率≥20％。仅纳入了≥7名患者参与的研究地点(n＝79个研究地点)。

图14示出了用于开发F1模型的示意图。

图15示出了利用训练和测试数据的F1模型的预测性能。对于训练和测试数据可以看到类似的预测性能。对于12周OS截止值，FPR控制在10％。

图16显示F1模型预测组的总体存活。

图17显示了使用F1模型和RMH、GRIM和LIPI预后评分预测具有早期死亡的高风险的患者的OS的比较。与现有预测因子相比，通过F1模型预测具有早期死亡的高风险的患者的OS较差。F1模型是预测12周预期寿命的唯一模型(即，95％CI与12周标尺不重叠)。

图18显示PD-L1在F1模型预测的具有早期死亡的高风险的患者中对OS的作用。与PD-L1高相比，在PD-L1低/阴性下大多数预测的具有早期死亡的高风险的患者的OS更差。与PD-L1低/阴性和高群体中的已发表评分相比，F1模型预测的具有早期死亡的高风险的患者具有更差的OS。

图19显示肝转移对F1模型预测的具有早期死亡的高风险的患者中OS的作用。与没有肝转移的患者相比，具有肝转移的预测的具有早期死亡的高风险的患者具有更差的OS。与肝转移阴性和阳性群体中的已发表评分相比，F1模型预测的具有早期死亡的高风险的患者具有更差的OS预测。

图20A显示了研究1108的结果，其中单独使用度伐鲁单抗具有有希望的功效，中位OS＝4.9个月(2.6-9.1)。尽管进行了交叉试验，但结果似乎较差，并且可能由F1解释，但在研究21中，单独的伐鲁单抗(D)显示出比1108更差的结果，INFy+队列中的度伐鲁单抗+曲美木单抗(D+T)也与较差结果相关。图20B显示，将F1应用于研究21揭示了队列之间具有早期死亡率的高风险的患者存在严重失衡。在队列之间观察到通过F1模型预测的“不良预后”患者的失衡(即未通过随机化减轻)。D和D+T(IFNy+)队列都招募了更高比例的高风险患者，提供了这些队列中不良结果的潜在解释。其他可能的解释如基线临床预后参数的差异，基线生物标记物差异PDL1或IFNy+状态不能解释结果的差异。

图21显示ARCTIC研究的结果，该研究检查NSCLC患者。度伐鲁单抗+曲美木单抗(D+T)在PD-L1阴性(＜1％)患者中显示出更多的益处。对于低浓度PD-L1(≥1％，＜25％)的患者，度伐鲁单抗单一疗法和化疗显示出相似的益处，其优于D+T和单独的曲美木单抗。

图22显示各组之间具有早期死亡的高风险的F1模型预测患者失衡的评估，OS不包括具有早期死亡的高风险的预测患者。队列之间预测的快速进展率相似→OS差异不是由于“不良预后”患者之间的失衡。在除去具有早期死亡的高风险的预测患者后，在PD-L1阴性患者中，D+T仍然具有比化疗更好的OS相关性。

图23显示F1模型结果与炎性蛋白质组学特征的相关性(研究1108，UBC)。

图24显示EAGLE研究中三种治疗方案(化疗，度伐鲁单抗和度伐鲁单抗+曲美木单抗)在144周内的意向性治疗(ITT)存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。

图25显示EAGLE研究中三种治疗方案(化疗，度伐鲁单抗和度伐鲁单抗+曲美木单抗)在144周内的PD-L1高(≥25％)存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。

图26显示EAGLE研究中三种治疗方案(化疗，度伐鲁单抗和度伐鲁单抗+曲美木单抗)在144周内的PD-L1低/阴性(≤25％)存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。

图27显示EAGLE研究中三种治疗方案(化疗，度伐鲁单抗和度伐鲁单抗+曲美木单抗)在144周内的所有患者存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。HR，危险比。CI，置信区间。还示出了用于头颈部鳞状细胞癌的EAGLE研究的度伐鲁单抗和度伐鲁单抗+曲美木单抗组的危险比(HR)和p值。

图28显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的意向性治疗(ITT)存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图29显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具有早期死亡的高风险的患者的意向性治疗(ITT)存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图30显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的PD-L1高患者(≥25％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图31显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了早期死亡高风险的PD-L1高患者(≥25％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图32显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的PD-L1低患者(≥1，＜25％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图33显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了早期死亡高风险的PD-L1低患者(≥1，＜25％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图34显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的PD-L1阴性患者(＜1％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图35显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了早期死亡高风险的PD-L1阴性患者(＜1％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图36显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的具有早期死亡的高风险的患者的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图37显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具有早期死亡的高风险的患者的意向性治疗(ITT)存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图38显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具有早期死亡的高风险的患者的PD-L1高患者(≥25％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图39显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了早期死亡高风险的PD-L1低患者(≥1，＜25％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图40显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具有早期死亡的高风险的患者的PD-L1阴性患者(＜1％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图41显示EAGLE研究中三种治疗方案(化疗，度伐鲁单抗和度伐鲁单抗+曲美木单抗)在144周内的使用NLR、NEUT、ALB、LDH、GGT和AST测定的具有早期死亡的高风险的患者的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图42显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具有早期死亡的高风险的患者(使用NLR、NEUT、ALB、LDH、GGT和AST进行测定)的意向性治疗(ITT)存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图43显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具有早期死亡的高风险的患者(使用NLR、NEUT、ALB、LDH、GGT和AST进行测定)的PD-L1高患者(≥25％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图44显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具有早期死亡的高风险的患者(使用NLR、NEUT、ALB、LDH、GGT和AST进行测定)的PD-L1低患者(≥1，＜25％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图45显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具有早期死亡的高风险的患者(使用NLR、NEUT、ALB、LDH、GGT和AST进行测定)的PD-L1阴性患者(＜1％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图46显示MYSTIC研究中三种治疗方案(化疗，度伐鲁单抗和度伐鲁单抗+曲美木单抗)在144周内的使用NLR、NEUT、ALB、LDH、GGT和AST测定的具有早期死亡的高风险的患者的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图47显示MYSTIC研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的PD-L1高患者(≥25％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。箭头指示Kaplan-Meier(KM)曲线的交叉。

图48显示MYSTIC研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了早期死亡高风险(使用NLR、NEUT、ALB、LDH、GGT和AST进行测定)的PD-L1高患者(≥25％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险比(HR)和p值。

图49显示了研究1108、HAWK、CONDOR和EAGLE的治疗组中的总存活(OS)。

图50显示了研究1108、HAWK、CONDOR和EAGLE的治疗组中F1-预测的具有早期死亡高风险的患者(FastProg)和不具有早期死亡高风险的患者(非FastProg)。

图51显示12周时存活的PD-L1阳性患者的总体Kaplan-Meier估计。

图52显示免疫即时指数(3i)评分开发工作流程。定义了模型要求(1)以解决预测早期死亡的当前挑战。设计(2)选择符合数据集，特征和方法选择中的模型要求。制备了测试计划(3)以根据全球公认的机器学习实践评价模型性能，并缓解使用中开源软件包相关的任何风险。开发(4)遵循数据集分离，模型训练期间k倍交叉验证，超参数优化和独立数据集测试(5)的全球公认原则

图53显示了特征选择中变量重要性的量化。使用一组变量拟合梯度增强模型以预测12周预期寿命。绘制具有最高重要性值的前20个变量。使用K均值聚类方法将变量聚类为较重要和较不重要组。缩写：ALB＝白蛋白；ALP＝碱性磷酸酶；AST＝天冬氨酸转氨酶；BMI＝体重指数；CL＝氯化物；EOSLE＝嗜酸性粒细胞/白细胞比率；GGT＝γ-谷氨酰转移酶；GLUC＝葡萄糖；HCT＝血细胞比容；LDH＝乳酸脱氢酶；LYMLE＝淋巴细胞/白细胞比率；MG＝镁；NEUT＝中性粒细胞；NEUTLE＝中性粒细胞/白细胞比率；NLR＝中性粒细胞/淋巴细胞比率；PROT＝蛋白质；TSH＝促甲状腺激素；TUMSZINV＝肿瘤大小；URATE＝尿酸；WBC＝白细胞。

图54显示最终3i评分模型中免疫即时指数(3i)评分变量重要性的量化。使用K均值聚类方法将变量聚类为较重要和较不重要组。缩写：ALB＝白蛋白；AST＝天冬氨酸转氨酶；GGT＝γ谷氨酰转移酶；LDH＝乳酸脱氢酶；NEUT＝中性粒细胞；NLR＝中性粒细胞/淋巴细胞比率；NSCLC＝非小细胞肺癌；SCCHN＝头颈部鳞状细胞癌；UBC＝尿路上皮膀胱癌。

图55显示了根据训练集中的3i评分的总存活。总n＝2213；包括研究1108(所有实体瘤，n＝923)，研究06(非小细胞肺癌，n＝353)，研究10(尿路上皮膀胱癌，n＝164)，研究21(胃癌，n＝98)，ATLANTIC(非小细胞肺癌，n＝371)，CONDOR(头颈部鳞状细胞癌，n＝193)和HAWK(头颈部鳞状细胞癌，n＝111)。

图56A和56B显示了整个训练集中3i评分，GRIM和LIPI模型的总存活。总n＝2213；包括研究1108(所有实体瘤，n＝923)，研究06(非小细胞肺癌，n＝353)，研究10(尿路上皮膀胱癌，n＝164)，研究21(胃癌，n＝98)，ATLANTIC(非小细胞肺癌，n＝371)，CONDOR(头颈部鳞状细胞癌，n＝193)和HAWK(头颈部鳞状细胞癌，n＝111)。左图：使用3i评分，GRIM或LIPI鉴定为高风险的患者的Kaplan-Meier曲线。右图：使用3i评分，GRIM或LIPI鉴定为低风险的患者的Kaplan-Meier曲线。

图57A和57B显示随机化到度伐鲁单抗的MYSTIC ITT患者的3i评分，GRIM和LIPI模型的总存活。N＝374，非小细胞肺癌患者。通过3i，GRIM或LIPI评分鉴定为高风险(左图)或高风险(右图)的患者的Kaplan-Meier曲线。

图58A-58C显示MYSTIC ITT群体中总存活的Kaplan-Meier估计。图58A显示所有患者，图58B显示3i评分低风险，图58C显示3i评分高风险群体。

图59A-59C显示MYSTIC PD-L1≥25％亚组中总存活的Kaplan Meier估计。图59A显示所有患者，图59B显示3i评分低风险，并且图59C显示3i评分高风险群体。N.缺失是指具有至少一个缺失实验室值且不能产生3i评分的患者数。N.3i是指具有3i高风险评分的患者数。

图60A和60B显示随机化到度伐鲁单抗的EAGLE ITT患者的3i评分，GRIM和LIPI模型的总存活。N＝240，头颈部鳞状细胞癌患者。通过3i，GRIM或LIPI评分鉴定为高风险(60A)或低风险(60B)的患者的Kaplan-Meier曲线

图61A-61C显示EAGLE ITT群体中总存活的Kaplan Meier估计值。图61A显示所有患者，图61B显示3i得分低风险，图61C显示3i评分高风险患者群体。

图62A-62C显示EAGLE PD-L1≥25％亚组中总存活的Kaplan Meier估计。图62A显示所有患者，图62B显示3i评分低风险，图62C显示3i评分高风险患者群体。

图63显示MYSTIC中3i评分高和低风险患者之间输入变量差异的箱线图。缩写：ALB＝白蛋白；AST＝天冬氨酸转氨酶；GGT＝γ-谷氨酰转移酶；LDH＝乳酸脱氢酶；NEUT＝中性粒细胞；NLR＝中性粒细胞/淋巴细胞比率。

图64显示EAGLE中3i评分高和低风险患者之间输入变量差异的箱形图。缩写：ALB＝白蛋白；AST＝天冬氨酸转氨酶；GGT＝γ-谷氨酰转移酶；LDH＝乳酸脱氢酶；NEUT＝中性粒细胞；NLR＝中性粒细胞/淋巴细胞比率。

图65显示与3i低NSCLC、HNSCC和UBC患者相比，3i高中T效应子的较低表达和较高免疫抑制基因标记。在实体瘤和研究中，3i高患者显示T效应子的低1.9倍(FC)表达和免疫抑制基因标记的高1.5倍表达。显示了每个3i高和低组中的患者数(n)和Wilcox检验p值(****P＜0.0001)。NSCLC数据来源于MYSTIC、ATLANTIC、CPl108和006研究。HNSCC数据来源于HAWK、CONDOR和CPl108。UBC数据来源于研究10和CPl108。

图66显示无论其PD-L1状态如何，与3i低NSCLC患者相比，3i高中T效应子的较低表达和较高免疫抑制基因标记。显示了每个3i高和低组中的患者数(n)和Wilcox检验p值(****P＜0.0001)。

图67显示与3i低NSCLC患者相比，3i高中较低的T，NK和B细胞和较高的MNC MDSC绝对计数。与3i低NSCLC患者相比，3i高中T、NK和B细胞绝对计数低至少24％(数据来源于CPl108和006研究)。MNC MDSC(CD14+HLA-DRlo/-)和单核细胞(CD14+HLA-DR+)绝对计数在NSCLC患者中的3i高中相对于3i低显著高出138.2％(Mystic)，而在单核细胞绝对计数中没有发现差异。显示了每个3i高和低组中的患者数(n)及Wilcox检验p值(***P＜0.001；****p＜0.0001)。

图68显示与3i低NSCLC患者相比，3i高中较低的幼稚，活化和效应和中枢记忆T细胞绝对计数。数据为CPl108和006研究。显示了每个3i高和低组中的患者数(n)及Wilcox检验p值(***P＜0.001；****P＜0.0001)。

图69显示与3i低NSCLC，HNSCC和UBC患者相比，3i高中CRP，IL6和IL8的较低血清表达浓度。显示了每个3i高和低组中的患者数(n)和Wilcox检验p值(****P＜0.0001)。NSCLC数据来源于CPl108研究。HNSCC数据来源于HAWK和CONDOR和CPl108。UBC数据来源于CPl108。

图70描绘了可以被配置成执行梯度增强机器学习模型的训练和/或执行的示例计算设备。

图71描绘了可以被配置成执行梯度增强机器学习模型的训练和/或执行的示例计算集群。

图72描绘了梯度增强机器学习模型的示例训练的流程图表示。

图73描绘了梯度增强机器学习模型的示例执行的流程图表示。

具体实施方式

除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。以下的参考文献为技术人员提供了本发明所用的多个术语的通用定义：Singleton等人，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology[微生物学和分子生物学词典](第2版1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology[剑桥科技词典](Walker编著，1988)；The Glossary of Genetics[遗传学词汇]，第5版，R.Rieger等人(编著)，斯普林格出版社(Springer Verlag)(1991)；以及Hale和Marham，TheHarper Collins Dictionary of Biology[哈珀科林斯生物学词典](1991)。除非另外指明，否则如本文所用的以下术语具有以下赋予它们的含义。

“抗PD-L1抗体”意指选择性结合PD-L1多肽的抗体。示例性抗PD-L1抗体描述于例如美国专利号8,779,108；9,493,565；和10,400,039中，其通过引用并入文中。度伐鲁单抗(MEDI4736)或“Durva”是适合用于本文所述的方法的示例性抗PD-L1抗体。

“抗CTLA4抗体”意指选择性地结合CTLA4多肽的抗体。示例性抗CTLA4抗体描述于例如美国专利号6,682,736；7,109,003；7,123,281；7,411,057；7,824,679；8,143,379；7,807,797；以及8,491,895(在其中，曲美木单抗是11.2.1)中，将这些专利通过引用并入本文。曲美木单抗或“Treme”是示例性抗CTLA4抗体。

本文所用的术语“生物标记物”，“标记物”或“临床病理学标记物”(其可以互换使用)通常是指与疾病相关的蛋白质、核酸分子、临床指示物或其他分析物。在一个实施例中，临床病理学标记物可以在从患有疾病(例如膀胱癌)的受试者获得的生物样品中相对于对照样品或参照物中存在的浓度差异表达(或存在)。

在另一个实施方案中，临床病理学标记物是疾病程度的指示物。例如，当患有疾病(例如，癌症)的患者中的临床病理学标记物的浓度与对照(例如，没有癌症的受试者)相比升高时，则升高的浓度可以指示患者中的疾病进展。类似地，当患有疾病(例如，癌症)的患者中的临床病理学标记物的浓度与患者自身中标记物的较早测量值相比升高时，则升高的浓度可指示患者中的疾病进展。此外，在一些实施方案中，临床病理学标记物的浓度可以指示患者的相对健康(例如，体重指数)和/或患者的总体生理弹性(例如，年龄)。

在一些实施例中，一种或多种临床病理学标记物的浓度可以指示患者的免疫适合度，例如，患者的免疫系统通过自身对抗特定疾病的相对能力或患者的免疫系统通过用治疗剂(如免疫检查点抑制剂(ICI))治疗来增强或修改以对抗特定疾病(如癌症)的相对能力。

在本披露内容中，“包含(comprises、comprising)”、“含有(containing)”和“具有(having)”等可以具有美国专利法赋予它们的意义并且可以意指“包括(includes、including)”等；“基本上由……组成(consisting essentially of或consistsessentially)”同样具有美国专利法赋予的含义并且该术语是开放性的，允许超出所叙述的存在，只要所叙述的基本或新颖特征不被超过叙述的存在改变，但是排除现有技术实施例。

如本文所用，术语“确定”、“评估”、“测定”、“测量”和“检测”以及“鉴定”是指定量和定性确定两者，并且因此，术语“确定”与“测定”、“测量”等在本文中可互换使用。在定量确定为目的的情况下，使用短语“确定分析物、物质、蛋白质等的量”。在定性和/或定量确定为目的的情况下，使用短语“确定分析物的浓度”或“检测”分析物。

“疾病”意指损害、干扰或异常调节细胞、组织或器官的正常功能的任何病症或障碍。在诸如癌症(例如，膀胱癌)等疾病中，细胞组织或器官的正常功能被破坏，使得能够免疫逃避和/或逃逸。

“反应”在疗法的上下文中意指易受治疗的影响。“受试者”意指哺乳动物，包括但不限于人类(如人类患者)、非人类灵长类动物、或非人类哺乳动物(如牛、马、犬、绵羊或猫科动物。

如本文所用，术语“治疗”(treat、treating、treatment)等是指降低、减少、减轻、缓解、消除或改善障碍和/或与其相关的症状。将被理解的是，尽管不能排除，但是治疗障碍或病症并不要求完全地消除该障碍、病症或与其相关的症状。

除非从其上下文中具体陈述或显而易见，否则如本文所用的术语“或”被理解为包括在内。除非从上下文中具体陈述或显而易见，否则如本文所用的术语“一种”、“一个”和“该”被理解为单数或复数。类似地，特定术语当以单数形式表达时，也涵盖以复数形式表达的相同术语，反之亦然。例如，术语“药物(drug)”也包括“药物(drugs)”，反之亦然。

除非明确声明或从上下文显而易见，否则如本文所用的术语“约(about)”被理解为在本领域的正常公差范围内，例如，在平均数的2个标准偏差之内。术语“约”被理解为指所陈述的值的5％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％。除非从上下文显而易见，本文提供的所有数值被该术语约修饰。

在本文中在变量的任何定义中对化学基团清单的叙述包括将该变量定义为任何单个基团或所列基团的组合。在本文中对变量或方面的实施例的详述包括作为任何单个实施例或与任何其他实施例或其部分组合的实施例。

早期死亡

如本文所述，在一个实施例中，本发明的特征在于预测癌症患者是快速进展者还是处于早期死亡(EM；总存活(OS)为24周或更少的患者)风险的方法，其通过采集血液样品或其他样品并如本文别处所述进行生理测量，测量临床病理学标记物的浓度，并产生标记物浓度的复合评分，其中临床病理学标记物可以是例如中性粒细胞、血红蛋白、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶。

在某些实施例中，EM被定义为其总存活(OS)为12周或更少的患者。

在一个实施例中，可以考虑任何数量的临床病理学标记物，例如通常被测量以确定癌症患者的相对疾病状态的那些标记物和通常被测量以确定个体的相对健康(不论个体健康或患病)的那些标记物。

在一些实施例中，可商购的测试可用于测量临床病理学标记物的浓度，诸如基于抗体的测定，其中对目的标记物具有特异性的抗体用于靶向此类标记物。可以检测抗体与特异性标记物的结合，并且可以通过抗体结合的相对量来测定目的标记物的浓度和/或浓度。可以使用另外的测试，例如测量特定细胞类型的相对丰度的那些，例如流式细胞仪。可用于本文的其他测试包括定量PCR和提供关于相对基因表达浓度的信息的类似技术。如技术人员将认识到的，本文还考虑了用于测量人的相对健康或特定疾病状态的各种临床病理学标记物的另外的测试。

在一些实施例中，使用的样品可以包括组织活检、脑脊液、淋巴、全血、血液级分(例如血清或特定血细胞群体)、尿液、汗液、眼泪、唾液和/或粪便。

在一个实施例中，患者可以在到达诊所参加临床试验时进行评估。在这种情况下，可以使用标准技术进行抽血，并且可以评估患者的临床病理学标记物(例如，中性粒细胞、血红蛋白、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶等)，并且预测患者在给定时间段内的总存活，例如4、8、12或24周、4、6、8或10个月、1、2、3、4或5年。

在另一个实施例中，通过远程审查实验室报告可以预先批准，远程招募或标记患者进行加速治疗，其中集中式软件平台可以评估患者的临床病理学标记物(例如中性粒细胞、血红蛋白、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶等)并确定总存活。

在一些实施例中，本发明提供了进行抗癌治疗剂的临床试验的方法。方法包括以下步骤：鉴定临床试验的候选参与者，其中候选参与者患有癌症，测定候选参与者的i)中性粒细胞，ii)血红蛋白，iii)天冬氨酸脱氢酶和iv)碱性磷酸酶的血液浓度，计算候选参与者的预测总存活，向预测总存活为12周或更长的候选参与者施用第一抗癌治疗剂，并向预测总存活为12周或更短的候选参与者施用第二抗癌治疗剂，并降低候选参与者的癌细胞分裂速率、肿瘤生长、肿瘤大小、肿瘤密度或转移速率中的至少一种。

在其他实施例中，本发明提供一种在有此需要的受试者中治疗癌症的方法。方法包括以下步骤：从受试者中采集样品，测定样品中i)中性粒细胞，ii)血红蛋白，iii)天冬氨酸脱氢酶和iv)碱性磷酸酶的浓度，计算受试者的预测总存活评分，如果受试者的预测总存活为12周或更长，则向受试者施用第一抗癌治疗剂，或者如果受试者的预测总存活短于12周，则向受试者施用第二抗癌治疗剂，以及降低受试者的癌细胞分裂速率、肿瘤生长、肿瘤大小、肿瘤密度或转移速率中的至少一种。

在一些实施例中，本发明提供了进行抗癌治疗剂的临床试验的方法。方法包括以下步骤：鉴定临床试验的候选参与者，其中候选参与者患有癌症，测定候选参与者的i)中性粒细胞/淋巴细胞比率，ii)中性粒细胞，iii)白蛋白，iv)乳酸脱氢酶，v)γ-谷氨酰转移酶，和vi)天冬氨酸脱氢酶的血液浓度，计算候选参与者的预测总存活评分，向预测总存活为12周或更长的候选参与者施用第一抗癌治疗剂，并向预测总存活评分为12周或更短的候选参与者施用第二抗癌治疗剂，并降低候选参与者的癌细胞分裂速率、肿瘤生长、肿瘤大小、肿瘤密度或转移速率中的至少一种。

在其他实施例中，本发明提供一种在有此需要的受试者中治疗癌症的方法。该方法包括以下步骤：从受试者中采集样品，测定样品中i)中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)蛋白，ii)中性粒细胞，iii)白蛋白，iv)乳酸脱氢酶，v)γ-谷氨酰转移酶，和vi)天冬氨酸脱氢酶的浓度，计算受试者的预测总存活，如果受试者的预测总存活为12周或更长，则向受试者施用第一抗癌治疗剂，或者如果受试者的预测总存活短于12周，则向受试者施用第二抗癌治疗剂，以及降低受试者的癌细胞分裂速率、肿瘤生长、肿瘤大小、肿瘤密度或转移速率中的至少一种。

在其中预测患者具有自评估日起小于12周的总存活的一些实施例中，当评估总存活时，可开出与患者所应用的特定临床试验所预期的治疗方案不同的，加速的和/或更具侵袭性的治疗方案。

免疫检查点抑制剂和早期死亡

在ICI类的最前沿是靶向程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)的抗体，其通过恢复抗肿瘤T细胞反应而表现出治疗活性。ICI所表现的深远影响的一个实例是在用派姆单抗治疗的PD-L1高晚期或转移性NSCLC患者中观察到的23％的5年总存活率(Garon,等人2019)。然而，在这些药剂的开发过程中，当ICI在转移性疾病环境中作为单一疗法递送时，经常观察到EM现象，递送发生在包括NSCLC(Borghaei等人2015，Rizvi等人2018，Socinski等人2018，Mok等人2019)、UC(Bellmunt等人2017，Powles等人2018)、HNSCC(Ferris等人2016)和胃癌(Shitara等人2018)的多种肿瘤类型的临床试验中的治疗的早期月份中。无论靶向PD-1或PD-L1的任何特异性抗体如何，均已观察到早期死亡(Winquist等人2018，Mulkey等人2019)，这表明类别效应。尽管已经广泛地描述了该现象，但是仍然迫切需要一种客观的措施或工具，以更好地预测患者的EM风险并帮助将治疗引导至当用ICI疗法治疗时最可能具有有利的效益风险预测的患者。

在研究ICI的临床试验中预期早期死亡的患病率

为了确保对肿瘤类型进行全面分析，在最近的I-III期研究中首先评价了首次研究治疗后4、8和12周内死亡的患病率。这些研究包括：

·研究1108(CD-ON-MEDI4736-1108)，评价MEDI4736在晚期实体瘤受试者中的安全性，耐受性和药代动力学的1期研究(n＝1002)

·研究06(D4190C0006)，评价MEDI4736与曲美木单抗组合在晚期非小细胞肺癌受试者中的安全性和耐受性的1b期开放标签研究(n＝379名患者)

·研究10(D4190C00010)，评价MEDI4736与曲美木单抗组合在晚期恶性肿瘤受试者中的安全性，耐受性和功效的1b/2期多中心，开放标签研究(n＝168名患者)

·研究21(D4190C00021)，MEDI4736与曲美木单抗组合，MEDI4736单一疗法和曲美木单抗单一疗法在患有转移性或复发性胃或胃食管交界腺癌的受试者中的1b/2期研究(n＝113名患者)。

·CONDOR(D4193C00003)，MEDI4736单一疗法，曲美木单抗单一疗法，以及MEDI4736与曲美木单抗组合在患有复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的患者中的II期，多中心，单臂，全球研究(N＝263)。

·HAWK(D4193C00001)，MEDI4736单一疗法在患有复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的患者中的II期，多中心，单臂，全球研究(N＝112)。

·ATLANTIC(D4191C00003)，MEDI4736在已接受至少2种先前的全身治疗方案(包括1种基于铂的化疗方案)的患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者(IIIB-IV期)的患者中的II期，非比较，开放标签，多中心，国际研究(N＝371)。

·MYSTIC(D419AC00001)，MEDI4736与曲美木单抗联合疗法或MEDI4736单一疗法相对于护理标准基于铂的化疗在患有晚期或转移性非小细胞肺癌的患者的一线治疗中的III期随机化，开放标签，多中心，全球研究(N＝1118)

EAGLE(D4193C00002)，MEDI4736单一疗法以及MEDI4736与曲美木单抗组合相对于护理标准在患有复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的患者中的III期随机化，开放标签，多中心，全球研究(N＝736)

通过将这些研究合并在一起，观察到17.84％至30.36％的通过ICI治疗的患者在研究治疗的第一天后≤12周死亡(表9)。

表9.临床试验中EM的患病率

#所有实体瘤，包括NSCLC、SCCHN、UBC、胃癌、HPV阳性癌、晚期恶性黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、胰腺癌、晚期皮肤黑素瘤、肝细胞癌、鼻咽癌、卵巢癌、SCLC、软组织肉瘤、MSI高癌、三阴性乳腺癌、结肠直肠癌、肾细胞癌。ICI代表通过免疫检查点抑制剂治疗进行治疗的患者；SOC代表通过化疗治疗的患者；NT代表未接受治疗的患者。

总之，与主动比较者相比，用ICI治疗的患者中EM较高的潜力表明需要改进的预后方法，以更好地鉴定不太可能存活超过12周并因此受益于ICI治疗的那些患者。

用于预测早期死亡的现有预后评分

已经进行了许多研究来改善医师对晚期或转移性癌症患者的预后准确性(Ploquin等人，Crit Rev Oncol Hematol.[肿瘤血液学评论]2012)并有助于临床预后评分的开发。这些研究中的大多数鉴定了与临床研究不良结果相关的特定临床特征和实验室值。一些问题限制了这些研究在解决早期死亡现象中的应用。首先，几项研究依赖于主观和研究者依赖性参数，如体力状态(即，东部肿瘤协作组(“ECOG”)，Karnfosky指数)(KrishnanM；J Support Oncol[支持性肿瘤学杂志]2013)。这些临床评分的另一个限制是在大型独立研究中缺乏验证。最后，这些评分在ICI时代几乎没有发展，因此它们在这种情况下的相关性仍然是未知的。这些评分总结如下。

皇家马斯登医院(RMH)评分

RMH评分是肿瘤学中预测早期预期寿命的第一项评分。它最初是在研究细胞毒性和靶向治疗的1期试验的背景下开发的。RMH评分基于以下变量：乳酸脱氢酶(LDH，＞正常上限[ULN])，白蛋白(＜35g/L)和转移位点数(＞2)(Arkenau等人，2009)。每个变量给1点。如果这些变量的总和超过1，则通过RMH将患者分类为不良预后。RMH评分在各肿瘤类型的患者的大型回顾性队列(N＞1000名患者)中的应用(Wheler等人2012)证实了与RMH评分＞1相关的不良预后。在回顾性患者系列中，高风险RMH与ICI背景下的不良预后相关(Bigot等人，2017；Minami等人，2019)。

Gustave Roussy免疫(GRIm)评分

GRIm评分是最近的尝试以在研究ICI的肿瘤学1期试验的背景下改善对患者的预期寿命估计。其基于白蛋白(＜35g/l)，LDH(>ULN)和中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR；＞6)(Bigot等人2017)。与RMH评分相似，每个变量给1点。在回顾性患者系列中，变量总和＞1的ICI治疗患者与不良总存活相关(Bigot等人，2017；Minami等人，2019)。

肺免疫预后指数(LIPI)评分

开发LIPI评分以预测在多种情况下用ICI治疗的NSCLC患者的结果，包括常规临床护理，扩大使用，同情使用计划和临床试验。其基于以下变量：衍生的中性粒细胞/(白细胞减去中性粒细胞)比率(dNLR)＞3和LDH＞ULN。每个变量给1点。按照LIPI，变量总和＞1的NSCLC患者与不良预后相关。在原始出版物中，在用ICI(N＝305名患者)或化疗(N＝162名患者)治疗的NSCLC患者的两个独立队列中回顾性地应用LIPI评分(Mezquita等人，2018)。作者发现，在ICI治疗的患者中而非在化疗治疗的患者中，LIPI评分>1与不良总存活相关。然而，FDA随后对来自评价接受ICI的1368名二线转移性NSCLC患者和接受化疗的1072名患者的研究的合并临床试验数据进行的LIPI分析没有证实这些结果(Kazandjian等人，2018)。这项研究表明，无论何种治疗方式(ICI或化疗)，LIPI均可对二线转移性NSCLC产生预后影响。最后，另一项研究在参与1期试验的各种实体瘤转移性患者中调查了LIPI评分。虽然该分析是对非常异质的队列进行的，但是LIPI评分＞1也与不良总存活相关，这表明其预后作用不限于NSCLC患者(Varga等人2019)。

免疫适合度

通过标准实验室测量评估并通过特征选择鉴定的所有六个3i血液测试变量(NLR、中性粒细胞、白蛋白、LDH、GGT、AST)先前已被报道在各种肿瘤类型中具有预后性。例如，高NLR与包括胃肠(Bowen等人2017)、黑素瘤(Ding等人2018)、NSCLC(Fukui等人2019)、UC(Sacdalan等人2018)和HNSCC(Yu等人2018，Tham等人2018)的多种肿瘤类型中的不良预后相关。该比率可能反映了可能影响肿瘤免疫反应的免疫适合度的量度，并且与不良预后的相关性被判断为与ICI类型无关。Fukui等人在纳武单抗治疗的NSCLC患者中观察到高NLR与不良预后之间的显著相关性。在黑素瘤、NSCLC和UC的ICI研究的荟萃分析中，Sacdalan等人观察到高NLR与较不良结果的相关性，这表明其具有作为预后标记物的潜力。还已推测出，肿瘤负荷和慢性炎症导致高NLR，继而导致不良预后(Bigot等人，2017)。绝对中性粒细胞计数(ANC)是包括炎症的生理应激的替代标记物，并且在NSCLC患者中，已经观察到纳武单抗治疗后的高ANC独立地与较差的总存活相关(Khunger等人，2018)。白蛋白(ALB)是癌症患者中营养不良和恶病质的众所周知的标记物，并且已经观察到低ALB与许多恶性肿瘤如SCCHN、乳腺癌、肺癌和胃肠癌中的不良总存活相关(Gupta等人2010)。在慢性炎症的情况下，ALB的产生也减少。

LDH是已建立的标记物，其反映主要在恶性疾病中，但也在非恶性疾病(例如溶血性贫血)中增加的细胞更新。在最近的FDA对ICI研究中早期死亡的分析中，升高的LDH被报道为主要在黑素瘤患者中的重要危险因素(Mulkey等人2019)。在对76项研究的系统性综述中，高LDH与肾癌、黑素瘤、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌和肺癌中的不良预后有关(Petrelli等人2015)。在晚期癌症中，血液中增加的LDH浓度反映增加的代谢活性和快速细胞增殖，其导致胞内酶LDH向血液循环中的泄漏增加。

在癌症患者中仔细监测肝功能检查如AST和GGT的异常。异常肝功能检查不仅反映了既往疾病，还反映了癌症进展/肝转移和药物毒性，这些都是癌症患者死亡的已知原因。因此，AST和GGT已被报道为癌症中的预后标记物(Freis等人2017，Luo等人2017)并且还提出GGT在肿瘤起始，侵袭和耐药性中起作用。

鉴定免疫受损患者的方法

3i评分可用于鉴定具有高EM可能性并且因此可能缺乏免疫适合度的患者。缺乏免疫适合度表明ICI治疗应该被推迟直到这些患者被有效治疗以改善其免疫适合度。因此，在3i高风险患者中增强免疫系统适合度的治疗性干预可以使这些患者接受ICI治疗，降低EM风险并且此外从ICI治疗获得治疗益处的机会增加。

类似地，本文考虑了预测ICI治疗有效性的方法。例如，被确定为3i高风险患者的患者将被预测为不能用ICI如度伐鲁单抗有效治疗。

癌症类型

预期用于本文的治疗的癌症类型包括例如NSCLC、晚期实体恶性肿瘤、胆道肿瘤、膀胱癌、结直肠癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、食管肿瘤、食道鳞状细胞癌、广泛期小细胞肺癌、胃腺癌、胃癌、胃食管连接部癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamouscell carcinoma)、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、肺癌、黑素瘤、间皮瘤、转移性肾透明细胞癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、胸膜间皮瘤、前列腺肿瘤、复发性或转移性PD-L1阳性或阴性SCCHN、复发性鳞状细胞肺癌、肾细胞癌(renal cell cancer/renal cell carcinoma)、SCCHN、下咽鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌(squamous cell carcinomaof the head and neck)、鳞状细胞肺癌、TNBC、移行细胞癌、不可切除性或转移性黑素瘤、尿路上皮癌(urothelial cancer/urothelial carcinoma)。在一个特定实施例中，预期的治疗方案可包括生物组分，如抗体和化疗组分。预期的抗体包括抗PD-L1抗体(如度伐鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗、阿维鲁单抗(avelumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、KNO35)，抗PD-1抗体(如REGN2810、SHR1210、IBI308、PDR001、抗PD-1、BGB-A317、BCD-100、和JS001)，以及抗CTLA4抗体(如曲美木单抗(tremelimumab)或伊匹单抗(ipilimumab))。本文还预期了另外的抗体。本文还预期了任何治疗有效的抗体子部分。

治疗方法

在一个实施例中，本发明涉及用新型抗癌治疗剂有效治疗癌症患者，并为癌症患者提供更多获得现有治疗剂的途径。例如，本发明考虑用免疫检查点抑制剂(ICI)如靶向PD-1/PD-L1轴(PDX)的那些和其他IO治疗如免疫系统激动剂治疗癌症患者。

抗癌治疗剂

关于用于本文提供的方法中的度伐鲁单抗(或其片段)的信息可以见于美国专利号8,779,108；9,493,565；和10,400,039，这些专利的披露内容通过引用以其全文并入本文。在一个特定方面中，用于本文提供的方法中的度伐鲁单抗或其抗原结合片段包含如在前述美国专利中披露的2.14H9OPT抗体的可变重链和可变轻链CDR序列。

关于用于本文提供的方法中的曲美木单抗(或其抗原结合片段)的信息可以见于美国专利号6,682,736(其中曲美木单抗被称为11.2.1)中，将该专利的披露内容通过引用以其全文并入本文。

施用于患者的抗癌治疗剂如抗体或其抗原结合片段的量将取决于不同参数，如该患者的年龄、体重、临床评估、肿瘤负荷和/或其他因素(包括主治医师的判断)。考虑任何可接受的施用途径，例如但不限于静脉内施用(例如静脉内输注)、肠胃外或皮下施用途径。

本文预期的另外的治疗剂(化疗剂或生物制剂)包括但不限于顺铂/吉西他滨(gemcitabine)或甲氨蝶呤(methotrexate)、长春花碱(vinblastine)、ADRIAMYCIN

可以将本文预期的任何治疗性组合物或方法与本文提供的任何其他治疗性组合物和方法中的一种或多种进行组合。

伴随诊断

在一个实施例中，本发明考虑了一种设备，该设备包括如在此别处描述的一个或多个实验室检查，用于测量施加到该设备上的患者样品的临床病理学标记物的浓度。该设备还可以包括计算系统，该计算系统包括梯度增强机器学习模型，以基于来自一个或多个实验室检查的临床病理学标记物的测量浓度来预测患者是否可能在给定时间段内死亡。

在另一实施例中，考虑了一种系统，其包括直接或间接链接到一个或多个计算设备的一个或多个测试设备，使得在测定一个或多个临床病理学标记物的浓度时，将数据发送到计算设备以提供给计算设备内的梯度增强机器学习模型。进而，梯度增强机器学习模型可以向系统的另一组件输出关于患者EM和/或免疫适合度的预测或ICl治疗剂(如度伐鲁单抗)的有效性的预测。

在一些实施例中，可商购的测试可用于测量临床病理学标记物的浓度，诸如基于抗体的测定，其中对目的标记物具有特异性的抗体用于靶向此类标记物。可以检测抗体与特异性标记物的结合，并且可以通过抗体结合的相对量来测定目的标记物的浓度和/或浓度。

在一些实施例中，使用的样品包括组织活检、脑脊液、淋巴、全血、血液级分(例如血清或特定血细胞群体)、尿液、汗液、眼泪、唾液和/或粪便。

在一个实施例中，患者可以在到达诊所参加临床试验时进行评估。在这种情况下，可以使用标准技术进行抽血，并且可以评估患者的临床病理学标记物(例如，中性粒细胞、血红蛋白、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶等)，并且预测患者在给定时间段内的总存活，例如4、8、12或24周、4、6、8或10个月、1、2、3、4或5年。

在另一个实施例中，通过远程审查实验室报告可以预先批准，远程招募或标记患者进行加速治疗，其中集中式软件平台可以评估患者的临床病理学标记物(例如中性粒细胞、血红蛋白、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶等)并确定总评分。

提出以下的实例是为了给本领域普通技术人员提供如何实施本发明的一个完整的披露和说明，而不是旨在限定诸位发明人认为是他们自己的发明的范围。

实例1-验证预后评分以改善免疫肿瘤学试验的患者选择(早期死亡的高风险；HREM)

本实例提供了用于免疫肿瘤学临床试验的新预后评分方法的概述。如本文所用，“早期死亡的高风险”，“HREM”和“FastProgIO”是可互换的。

背景

预期寿命估计对于选择进行肿瘤学临床试验的患者是关键的，特别是在1期设置中。然而，大多数研究方案使用主观资格标准来满足该目标(例如，12周预期寿命)。虽然资格标准可以帮助确定可以纳入哪些患者，但是它们不提供用于确定总存活的可靠度量(见图1A)。已经从回顾性研究中开发了若干预后评分以帮助预测患者的EM和OS(图1B)，但是它们在免疫肿瘤学(IO)背景中的效用仍然未知。在IO试验中观察到高百分比的EM患者(总存活[OS]≤12周)进一步强调对更客观的预测标准的需求。

目的

本研究的目的是在基线时使用基础实验室检查开发新的预后评分，以使用来自包括非小细胞肺癌(NSCLC)和尿路上皮癌(UC)患者的三个I期IO试验的数据来鉴定具有早期死亡高风险(OS≤12周)的患者。此外，本研究还试图比较这些研究中各临床地点的早期死亡高风险患者的患病率。新的预后评分(HREM)以三个公布的预后评分(RMH，GRIM和LIPI)为基准。最后，评价肿瘤/免疫细胞程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)表达和肝转移对预测早期死亡高风险患者的影响。

方法

分析了160个中心的前瞻性参与研究度伐鲁单抗(抗PD-L1)±曲美木单抗(抗-细胞毒性T淋巴细胞抗原[CTLA]-4)的3项1期试验(NCT01693562、NCT02000947、和NCT02261220)的NSCLC和UC患者(N＝972)。还评估了各中心的12周预期寿命率的差异。

在648名患者中开发了预测12周预期寿命的临床病理学变量的复合评分(HREM)，并使用多元回归方法在324名患者中进行了验证(图2)。使用市售测定法测量取自患者的血样的中性粒细胞，血红蛋白天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸盐浓度。

在时间依赖性真阳性率(TPR)和假阳性率(FPR)方面，将HREM性能(预测总存活小于或等于12周的早期死亡高风险患者)与现有公布的评分(参见图1)进行比较。

结果

每个试验分析的患者的快速进展率示于表1中(也参见图3A和3B)。

表1.I期免疫肿瘤学试验的快速进展率

NSCLC和UC患者的基线特征(表2中所示)相似。

表2.患者特征

*对于NSCLC，高：TC≥25％，低/阴性：TC＜25％；对于UC，高：TC≥25％或IC≥25％，低/阴性：TC＜25％且IC＜25％。

HREM评分

HREM评分包括中性粒细胞计数，天冬氨酸转氨酶，碱性磷酸酶和血红蛋白作为预测标记物。鉴定OS≤12周患者的真阳性率(TPR)为74.7％(训练数据集为74.1％，测试数据集为75.9％)，而假阳性率(FPR)控制在10％左右(图4)。在4-12周的OS范围内，HREM的时间依赖性TPR优于或类似于RMH，GRIM和LIPI(图5)。HREM的时间依赖性FPR优于GRIM，略低于RMH和高于LIPI(图5B)。通过HREM鉴定的早期死亡高风险患者和非早期死亡高风险患者显示出不同的存活情况(图6)。通过HREM鉴定的早期死亡高风险患者的OS比通过三个已发表评分鉴定的患者更短(图7)。

PD-L1表达和肝转移对早期死亡高风险预测患者的影响

在通过HREM预测的早期死亡高风险患者中观察到PD-L1影响，但在通过其他评分预测的那些患者中未观察到：HREM预测具有PD-L1低/阴性表达的早期死亡高风险患者进展快于具有PD-L1高表达的那些患者(图8)。

在通过所有四种评分预测的早期死亡高风险患者中观察到肝转移的影响：具有肝转移(mets)的患者进展快于不具有肝转移的患者(图9)。在没有肝转移的患者中，通过HREM预测的早期死亡高风险患者的存活比通过其他三种评分预测的那些患者更差。

结论

具有早期死亡高风险的患者的患病率的研究地点之间的显著差异表明，使用主观标准来估计研究招募的12周预期寿命显然是次优的。在这一大组NSCLC和UC患者中，HREM在预测具有早期死亡高风险的患者中显著胜过RMH，GRIM和LIPI预后评分。在通过HREM预测的早期死亡高风险患者中观察到PD-L1影响，但通过三种已发表评分未观察到，这表明HREM方法对评估患者的敏感性更高。

在通过所有四种评分的早期死亡高风险预测患者中观察到肝转移的影响。但是，在没有肝转移的患者中，通过HREM预测的早期死亡高风险患者的OS比通过已发表评分预测的那些患者更短。对NSCLC和UC患者的HREM预后评估的成功表明该方法可有效用于其他癌症类型。

实例2-各种肿瘤类型中HREM的评价

本实例说明HREM预后评分方法用于对其他癌症类型评分的适用性。

方法

分析来自I期研究(研究1108)中心的具有各种癌症类型的患者的早期死亡高风险预测患者的患病率。

结果

表3显示了所分析患者的快速进展率(另见图10)。

表3.在多种癌症类型中的快速进展率

表4显示了HREM与其他已发表评分的比较。

表4.其他癌症类型中预测评分的比较

结论

HREM可用于预测多种癌症类型中的早期死亡高风险患者。因此，该预后评分可用于改善多种癌症类型中的患者干预和I期结果。可以通过增加样本品量来增加预测的强度。

实例3-HREM与炎性蛋白的相关性

本实例研究了HREM结果与炎性蛋白之间的潜在相关性。

方法

使用UC队列，使用Spearman相关性测试患者血清样品中与HREM评分相关的炎性蛋白浓度。

结果

HREM评分与10种不同的炎性蛋白显著相关(见图11)。

结论

HREM可用于做出治疗相关的生物学推断，以便帮助告知患者护理和/或I期研究选择。

实例4-泛肿瘤预后模型(F1模型)的开发

该实例试图开发基于HREM模型成功构建的改进的预后模型(F1模型)。

方法

来自具有几种癌症类型的4项研究的组合的患者用于开发具有改善的真阳性和假阳性率的新预后模型(表5)(也参见图12和13)。

表5.用于F1患者池的研究

F1模型的开发如图14所示。模型中包括若干标准实验室检查，如ALB、LAP、AST、LDH、NEUT和WBC。使用例如基于集合树模型和随机森林模型的预测建模方法来开发模型。

结果

F1模型在训练和测试数据中的预测性能如图15所示。F1模型的总存活如图16所示。图17显示了F1模型与所发表的预后评分的比较。PD-L1肝转移影响分别见图18和19。总之，这些结果表明F1模型是比先前可用的预后评分(例如RMH、GRIM和LIPI)好得多的OS预测器。

实例5-F1模型在研究21(胃食管癌)和ARCTIC(NSCLC)中的回顾性应用

为了证明其在先前试验的回顾性分析中的有用性，将F1模型用于审查使用单独度伐鲁单抗(研究1108)或单独度伐鲁单抗(D)，单独曲美木单抗(T)，度伐鲁单抗+曲美木单抗(D+T)和在IFNy+队列中度伐鲁单抗+曲美木单抗(研究21)的胃食管癌的2项I期试验。结果参见比较图20A和20B。

还考虑了ARCTIC研究结果(图21)。将F1模型应用于ARCTIC研究的结果如图22所示。

结论

F1模型是比HREM模型更强大的OS预测器。其优于已发表的评分(不良OS，可推广至所有肿瘤类型，PD-L1影响)。F1模型可用于评价正在进行的或先前进行的临床试验，以评估可能对结果具有潜在影响的组间快速进展率的任何不平衡。此外，据信F1模型可在未来I期试验(递增期，随机扩大)中并入纳入/排除标准中，作为排除不良风险患者的更客观方式。此外，通过排除具有高比率的早期死亡高风险患者的入组史的地点来改善研究地点的选择。在1期研究(递增和随机扩大部分)中排除早期死亡高风险患者将可能增加检测I期试验的功效信号的能力。

实例6-F1模型与炎性蛋白的相关性

本实例研究了F1模型结果与炎性蛋白之间的潜在相关性。

方法

使用研究1108，UC队列，测试患者血清样品中与F1模型评分相关的炎性蛋白(C反应蛋白、IL-6、TIMP-1和IL-8)的浓度。

结果

HREM评分与10种不同的炎性蛋白显著相关(参见图23)。其他相关的生物标记物(r＞0.5)包括铁蛋白(FRTN)、肌腱蛋白-C(TN-C)、70千道尔顿热激蛋白(HSP70)、坏死因子受体1(TNFR1)、白介素-2受体α(IL-2Rα)、肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)、胰岛素样生长因子结合蛋白2(IGFBP2)和骨髓祖细胞抑制因子1(MPIF1)。

结论

F1模型可用于做出治疗相关的生物学推断，以便帮助告知患者护理和/或I期研究选择。

实例7-使用EAGLE试验和中性粒细胞(NEUT)、淋巴细胞百分比(LYM％)、白蛋白(ALB)、乳酸脱氢酶(LDH)和URATE作为临床病理学标记物训练和测试更新的F1模型

该实例试图测试基于第一F1模型成功构建的改进的预后模型(F1模型)。

方法

来自具有几种癌症类型的3项研究的组合的患者用于开发具有改善的真阳性和假阳性率的新预后模型(表6)。

表6.用于训练F1模型的研究

模型的开发如图14所示。

为了测试该模型，使用了EAGLE研究。(736名头颈部鳞状细胞癌患者，采用三种治疗方案：化疗，度伐鲁单抗单一疗法和度伐鲁单抗+曲美木单抗)。在试验中用于意向性治疗，PD-L1高和PD-L1低的每种方案的总存活示于图24-26中。危险比(HR)通过比例cox回归计算，包括PD-L1(≥25％相对于＜25％)，肿瘤位置/HPV状态和吸烟状态作为分层。p值是根据PD-L1(≥25％相对于＜25％)，肿瘤位置/HPV状态和吸烟状态进行分层的对数秩检验计算得出的。

结果

更新的F1模型预测了早期死亡高风险患者(图27)。图28显示了用更新的F1模型测试的化疗和度伐鲁单抗方案中患者的总存活。图29显示了排除了预测的早期死亡高风险的化疗和度伐鲁单抗方案中患者的总存活。图30显示了所有PD-L1高患者的总存活，图31显示了没有预测具有早期死亡高风险的患者的数据。图32显示了所有PD-L1低患者的总存活，图33显示了没有预测具有早期死亡高风险的患者的数据。图34显示了所有PD-L1阴性患者的总存活，图35显示了没有具有早期死亡高风险的预测患者的数据。

实例8-使用EAGLE试验和中性粒细胞(NEUT)、淋巴细胞百分比(LYM％)、白蛋白(ALB)和乳酸脱氢酶(LDH)作为临床病理学标记物训练和测试更新的F1模型

该实例试图通过从所用的临床病理学标记物中除去URATE来改善F1模型。

方法

来自具有几种癌症类型的3项研究的组合的患者用于开发具有改善的真阳性和假阳性率的新预后模型(表7)。危险比(HR)通过比例cox回归计算，包括PD-L1(≥25％相对于＜25％)，肿瘤位置/HPV状态和吸烟状态作为分层。p值是根据PD-L1(≥25％相对于＜25％)，肿瘤位置/HPV状态和吸烟状态进行分层的对数秩检验计算得出的。

表7.用于训练F1模型的研究

模型的开发如图14所示。

为了测试该模型，使用了EAGLE研究。(736名头颈部鳞状细胞癌患者，采用三种治疗方案：化疗，度伐鲁单抗单一疗法和度伐鲁单抗+曲美木单抗)。

结果

使用中性粒细胞(NEUT)，淋巴细胞百分比(LYM％)，白蛋白(ALB)和乳酸脱氢酶(LDH)的F1模型预测早期死亡高风险患者(图36)。图37显示了用更新的F1模型测试的化疗和度伐鲁单抗方案中患者的总存活，排除了鉴定为早期死亡高风险的那些患者。图38显示了排除了预测具有早期死亡高风险的患者的所有PD-L1高患者的总存活，图39显示了没有预测具有早期死亡高风险的患者的PD-L1低患者的总存活，图40显示了没有预测具有早期死亡高风险的患者的PD-L1阴性患者的总存活。

实例9-使用EAGLE和MYSTIC试验和中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)；中性粒细胞；白蛋白；乳酸脱氢酶；γ-谷氨酰转移酶；和天冬氨酸转氨酶作为临床病理学标记物对非小细胞肺癌和鳞状细胞癌头颈癌训练和测试更新的F1模型

该实例试图使用来自早期死亡高风险患者的非小细胞肺癌和鳞状细胞癌头颈癌预测因子的发现，以开发用于预测两种癌症的单一模型。评价的非小细胞肺癌标记物是中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)；白蛋白(ALB)、乳酸脱氢酶(LDH)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、和天冬氨酸转氨酶(AST)。早期死亡高风险患者的鳞状细胞癌头颈癌预测因子是中性粒细胞(NEUT)、淋巴细胞百分比(LYM％)、白蛋白(ALB)、乳酸脱氢酶(LDH)和URATE。选择6个标记物：中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)；中性粒细胞(NEUT)、白蛋白(ALB)、乳酸脱氢酶(LDH)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、和天冬氨酸转氨酶(AST)。

方法

来自具有几种癌症类型的7项研究的组合的患者用于开发具有改善的真阳性和假阳性率的新预后模型(表8)。危险比(HR)通过比例cox回归计算，包括PD-L1(≥25％相对于＜25％)，肿瘤位置/HPV状态和吸烟状态作为分层。p值是根据PD-L1(≥25％相对于＜25％)，肿瘤位置/HPV状态和吸烟状态进行分层的对数秩检验计算得出的。

表8.用于训练F1模型的研究

模型的开发如图14所示。

为了测试该模型，使用了ARCTIC、EAGLE(736名头颈部鳞状细胞癌参与者，采用三种治疗方案：化疗，度伐鲁单抗单一疗法和度伐鲁单抗+曲美木单抗)和MYSTIC研究(1118名PD-L1高非小细胞肺癌参与者，采用多种治疗方案：化疗，度伐鲁单抗单一疗法和度伐鲁单抗+曲美木单抗)。

结果

F1模型使用中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)；中性粒细胞；白蛋白；乳酸脱氢酶；γ-谷氨酰转移酶；和天冬氨酸转氨酶预测EAGLE试验中早期死亡高风险患者(图41)。图42显示了用这种F1模型测试的EAGLE试验的化疗方案和度伐鲁单抗方案中患者的总存活，排除鉴定为具有早期死亡高风险的那些患者。图43显示了排除了预测具有早期死亡高风险的患者的EAGLE试验中所有PD-L1高患者的总存活，图44显示了没有预测具有早期死亡高风险的患者的PD-L1低患者的总存活，图45显示了没有预测具有早期死亡高风险的患者的PD-L1阴性患者的总存活。该F1模型预测了MYSTIC试验中早期死亡高风险患者(图46)。图47显示了MYSTIC试验中所有PD-L1高患者的总存活，图48中所示排除了预测具有早期死亡高风险的MYSTIC试验中的PD-L1高患者。在图49中显示了几个队列中观察到的长于12周或等于或短于12周的总存活的百分比，图50显示了这些队列中F1预测的早期死亡高风险患者和没有早期死亡高风险的患者。

结论

使用中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)；中性粒细胞；白蛋白；乳酸脱氢酶；γ-谷氨酰转移酶；和天冬氨酸转氨酶作为临床病理学标记物的F1模型是OS的强大预测器。F1模型可用于评价正在进行的或先前进行的临床试验，以评估可能对结果具有潜在影响的组间快速进展率的任何不平衡。此外，据信F1模型可在未来1期试验(递增期，随机扩大)中并入纳入/排除标准中，作为排除不良风险患者的更客观方式。此外，通过排除具有高比率的早期死亡高风险患者的入组史的地点来改善研究地点的选择。在1期研究(递增和随机扩大部分)中排除早期死亡高风险患者将可能增加检测I期试验的功效信号的能力。

实例10-开发用于鉴定具有早期死亡风险的患者的免疫即时指数(3i评分)

概要

新方法：在ICI背景下鉴定早期死亡高风险患者

虽然RMH、GRIM和LIPI评分证明了预后影响，但在阿斯利康公司(AstraZeneca)的前瞻性试验中使用ICI治疗的一大组患者的近期可用性代表了在ICI背景下相对于主动化疗比较者改善早期死亡高风险患者的鉴定的机会。

在晚期疾病情况下ICI相对于主动比较者的随机试验中，主要观察到OS的Kaplan-Meier(KM)曲线的交叉，通常在随机化后的前12周内观察到ICI组中较高的死亡率。这在一线NSCLC中度伐鲁单抗相对于化疗的MYSTIC研究中说明。图47显示PD-L1阳性患者(定义为肿瘤在≥25％的细胞中表达PD-L1的患者)的主要分析群体中的OS曲线(曲线的交叉由箭头指示)。试验组前12周的死亡百分比为17.2％，对照组为8.0％。在12周至24周期间，这些比率分别为12.7％和15.0％。随着时间推移，死亡率继续改善，有利于度伐鲁单抗。图51显示排除前12周内死亡的患者后OS的KM曲线。在存活12周或更长时间的患者子集中，不再观察到OS曲线的交叉。在ICI相对于化疗的其他研究中也观察到了类似的观察结果(Borghaei等人2015，Mok等人2019)。因此，基于多个试验中的这种经验观察，为了预测ICI的EM风险，EM被定义为在随机化(在随机试验中)或研究治疗开始(在单组试验中)后的前12周内发生的任何死亡。

3i评分的开发

考虑到在研究ICI的研究中收集的数据，客观预测EM中的挑战以及先前建立的评分的限制，我们提出使用机器学习来开发预后模型(下文称为免疫即时指数[3i评分])以用于鉴定有EM风险的患者。开发工作流程(包括模型要求、设计、开发和测试的定义)如下所述。

模型要求

如图52所示，3i评分的关键要求是使用机器学习预测EM(随机化或治疗开始后12周内死亡)，理想地利用从一些或全部常规进行的基线实验室检查获得的连续输入值。机器学习模型在医疗保健和诊所中越来越多地用于鉴定可能由于离散实验室参数而丢失的原始数据中的细微但预测性的模式。由于需要强健的性能和接口软件，因此在现实环境中部署机器学习模型是复杂的。因此，整个训练、调整和测试中可接受的性能度量以及灵活的部署选项影响最终3i评分。

用于开发的数据集鉴定，用于训练、调整和测试的数据集分离以及特征和方法选择的设计选择是由机器学习和临床研究中的模型要求和跨职能专业知识驱动的。

通过训练、调整和测试来开发机器学习模型

在开发受监督的机器学习模型中的核心活动最常见地被细分为三个关键步骤：训练、调整和测试。

在训练期间，诸如树深度的模型参数被优化以编码输入和输出之间的关系。以迭代的方式，模型从训练数据集接受输入并产生输出，该输出与真实数据比较，并且误差指导模型参数的更新。随着时间的推移，该模型利用训练数据集学习导致期望目标输出的输入表示。

相同的机器学习技术可以根据所选择的训练约束在架构，权重和性能方面产生不同的模型。被称为超参数的最佳训练约束在每个机器学习情况中是不同的，并且在训练之前被设置，与在训练期间开发的其他模型参数相反。

超参数优化(也称为调整)是机器学习开发中的一个步骤，经常发现其对模型成功概括的能力具有深远的影响。超参数的选择可导致在同一训练集上过拟合或欠拟合的模型。探索超参数范围空间的一种常见方法是网格搜索，其中每次采样一组超参数时，在训练数据集上训练模型，然后在独立数据集(调整数据集)上进行评估。在调整集上进行性能评估指导对最优训练约束的选择，最优训练约束产生足够稳健以在训练集之外起作用的模型。

使用选择的超参数进行模型测试以评估在训练数据集上的最终模型拟合。测试是在独立的数据集(该数据集既不用于训练也不用于调整)上进行的，以评估模型概括和导出超出其之前遇到的数据的模式的程度。

数据集鉴定

将一组综合的ICI试验与个体患者浓度数据(表9)一起用于开发3i评分模型。选择试验，使得训练和调整集将包括具有不同肿瘤类型范围和不同治疗线的患者的数据。

用于训练、调整和测试的数据集分离

用于训练、调整、测试的数据分离如下：

·训练集(用于最终输入特征选择、模型训练和超参数优化)：

-研究1108(N＝923)，研究06(N＝353)，研究10(N＝164)，研究21(N＝98)

-ATLANTIC(D4191C00003)，MEDI4736在已接受至少2种先前的全身治疗方案(包括1种基于铂的化疗方案)的患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者(IIIB-IV期)的患者中的II期，非比较，开放标签，多中心，国际研究(N＝371)

-CONDOR(D4193C00003)，MEDI4736单一疗法，曲美木单抗单一疗法，以及MEDI4736与曲美木单抗组合在患有复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的患者中的II期，多中心，单臂，全球研究(N＝193)

-HAWK(D4193C00001)，MEDI4736单一疗法在患有复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的患者中的II期，多中心，单臂，全球研究(N＝111)

注释：12周前截尾的患者不包括在训练集中。

·调整集(用于模型超参数优化)：

-MYSTIC(D419AC00001)，MEDI4736与曲美木单抗联合疗法或MEDI4736单一疗法相对于护理标准基于铂的化疗在患有晚期或转移性非小细胞肺癌的患者的一线治疗中的III期随机化，开放标签，多中心，全球研究(N＝1118)

·测试集(用于模型测试)：

-EAGLE(D4193C00002)，MEDI4736单一疗法以及MEDI4736与曲美木单抗组合相对于护理标准在患有复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的患者中的III期随机化，开放标签，多中心，全球研究(N＝736)

总训练数据集包括2213名患者，主要包括诊断为NSCLC、SCCHN、UBC和胃癌的患者，总结在表10中。

表10训练集中不同肿瘤类型的患者数

缩写：NSCLC＝非小细胞肺癌；SCCHN＝头颈部鳞状细胞癌；UBC＝尿路上皮膀胱癌；其他＝HPV阳性癌、晚期恶性黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、胰腺癌、晚期皮肤黑素瘤、肝细胞癌、鼻咽癌、卵巢癌、SCLC、软组织肉瘤、MSI高癌、三阴性乳腺癌、结肠直肠癌、肾细胞癌。

特征选择

使用某些机器学习算法的一个优势是它们确定特征重要性并将预测特征相对于非预测特征加权的能力。考虑到模型复杂性随着特征或尺寸数量的增加而增加，并且要求之一是使用常规可用的实验室测量(即，涵盖在此选择的临床试验中可用的血液学，化学和甲状腺激素的实验室测量)，在表11中整理并总结了37个候选预测因子的综合起始列表。计划在开发阶段去除不重要或高度相关的特征。

表11.考虑用于构建预后早期死亡模型的候选预测因子列表

机器学习方法选择(梯度增强树)

选择梯度增强建模方法来预测12周EM。所采用的梯度增强方法的特定版本称为XGBoost(极端梯度增强)。这种机器学习方法由于其稳健的预测性能，其速度(即，在并行过程上的可缩放性)和丢失值的调节已逐渐成为统计界的优选(Friedman等人2000，Friedman等人2001，Chen和Guestrin 2016)。决策树在梯度增强中被用作弱学习者。每次选择一个变量来将节点分成两个子节点，直到没有可用的分割来进一步改进模型拟合。在先前树的残差上构建单独的树。可以在一个树和不同的树中多次选择变量。顺序构建决策树直到满足停止标准。通过累加地组装决策树，可能对每一个应用加权学习速率来构建最终的梯度增强模型。通过选择合适的模型超参数，可以训练XGBoost模型以在模型复杂度受控制的情况下使预测误差最小化，从而导致偏差-方差折衷的良好平衡。XGBoost模型通过学习默认方向来处理丢失值。在内部，XGBoost在值缺失时学习行进方向。

测试计划

测试计划被设计为通过对ICI临床试验测试集(EAGLE)的回顾性应用评价3i评分。将EAGLE研究从训练和调整中排除，以代表独立的测试集，其中将根据以下方面评价模型：(1)通过真阳性率(TPR)，假阳性率(FPR)和在0.7与0.9之间的特异性区域中的部分曲线下面积(AUC)定义的超出训练集概括的能力；(2)与其他先前开发的风险评分进行比较；(3)临床效用，定义为排除3i评分高风险组后治疗效果增加。

代码测试不适用于测试计划，因为没有引入新功能，也没有在开发中使用的开源R软件包中扩展任何现有功能。

开发

开发环境

所有开发均在Rv.3.5.1中在x86_64pc linux gnu(64位)操作系统上执行。表12列出了用于开发的所有开源软件包。

表12.用于开发3i评分模型的开源软件包

数据集分离，标记

根据内部数据管理标准对采集的数据集进行内部预处理。12周内死亡的患者(即从随机化/首次给药到死亡的时间≤12周)被标记为EM。存活超过12周的患者(即从随机化/首次给药到死亡的时间＞12周)未被标记为EM。在模型开发过程中，12周内截尾的患者(即失访≤12周的患者)不包括在训练集中。未进行其他数据处理。

特征选择

执行特征选择以检查3i评分模型的宽范围的候选预测因子，并返回可从其拟合高效模型的预测因子的子集。首先，使用梯度增强拟合程序在具有37个预测因子(请参见表11)的训练数据(图52)上拟合完整模型。使用10倍交叉验证进行模型拟合。进行了超参数的网格搜索，并将给出最高部分AUC的模型用于指导特征选择。

将梯度增强模型拟合到训练数据以计算变量重要性。变量重要性通过包括变量带来的精确度的多少改进来量化。涵盖血液学，临床化学和甲状腺激素的所有可用的治疗前血液测试变量(n＝31)最初包括在该第一步中(即，所有实验室变量)。在该模型中还引入了公认与肿瘤学预后相关的临床变量，例如年龄(“AGE”)，性别(“SEX”)，基线肿瘤大小(通过RECIST估计，“TUMSZINV”)，体重指数(“BMI”)，肿瘤类型(“typ”)和肝转移的存在(“LIVERBL”)。如图53所示，发现白蛋白、LDH、中性粒细胞、中性粒细胞/白细胞比率(NEUTLE)、NLR、γ-谷氨酰转移酶(GGT)和天冬氨酸转氨酶(AST)是最重要的变量。在构建最终模型时未选择NEUTLE，因为中性粒细胞和NEUTLE高度相关(r＝0.98，p＜0.001)。基于该特征重要性分析和主题专家输入，用于训练和调整3i评分模型的输入特征的最终集是白蛋白、LDH、中性粒细胞、NLR、GGT和AST。

为3i评分模型选择的血液测试变量的生物相关性

通过标准实验室测量评估并通过特征选择鉴定的所有六个血液测试变量先前已被报道在各种肿瘤类型中具有预后性。

高NLR与包括胃肠(Bowen等人2017)、黑素瘤(Ding等人2018)、NSCLC(Fukui等人2019)、UC(Sacdalan等人2018)和HNSCC(Yu等人2018，Tham等人2018)的多种肿瘤类型中的不良预后相关。该比率可能反映了可能影响肿瘤免疫反应的免疫适合度的量度，并且与不良预后的相关性被判断为与ICI类型无关。Fukui等人在纳武单抗治疗的NSCLC患者中观察到高NLR与不良预后之间的显著相关性。在黑素瘤、NSCLC和UC的ICI研究的荟萃分析中，Sacdalan等人观察到高NLR与较不良结果的相关性，这表明其具有作为预后标记物的潜力。还已推测出，肿瘤负荷和慢性炎症导致高NLR，继而导致不良预后(Bigot等人，2017)。

绝对中性粒细胞计数(ANC)是包括炎症的生理应激的替代标记物，并且在NSCLC患者中，已经观察到纳武单抗治疗后的高ANC独立地与较差的总存活相关(Khunger等人，2018)。

ALB是癌症患者中营养不良和恶病质的众所周知的标记物，并且已经观察到低ALB与许多恶性肿瘤如SCCHN、乳腺癌、肺癌和胃肠癌中的不良总存活相关(Gupta等人2010)。

LDH是已建立的标记物，其反映主要在恶性疾病中，但也在非恶性疾病(例如溶血性贫血)中增加的细胞更新。在最近的FDA对ICI研究中早期死亡的分析中，升高的LDH被报道为主要在黑素瘤患者中的重要危险因素(Mulkey等人2019)。在对76项研究的系统性综述中，高LDH与肾癌、黑素瘤、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌和肺癌中的不良预后有关(Petrelli等人2015)。在晚期癌症中，血液中增加的LDH浓度反映增加的代谢活性和快速细胞增殖，其导致胞内酶LDH向血液循环中的泄漏增加。

在癌症患者中仔细监测肝功能检查如AST和GGT的异常。异常肝功能检查不仅反映了既往疾病，还反映了癌症进展/肝转移和药物毒性，这些都是癌症患者死亡的已知原因。因此，AST和GGT已被报道为癌症中的预后标记物(Freis等人2017，Luo等人2017)并且还提出GGT在肿瘤起始，侵袭和耐药性中起作用。

3i评分模型的训练和超参数选择

仅保留先前在特征选择步骤中描述的最具预测性的生物变量(NLR、中性粒细胞、白蛋白、LDH、AST、GGT)(图53)和肿瘤类型用于训练最终3i评分模型(图52)。在XGBoost中有12个树增强器超参数，其设置训练约束，诸如基础学习器的类型，学习速率，允许的最大树深度，权重正则化。由于每个超参数集将在训练期间产生不同的XGBoost模型，因此我们使用MYSTIC数据作为调整集来指导最佳超参数集的选择。进行max.depth，gamma，min.child.weight，colsample.bytree和子样品超参数的网格搜索。通过将模型拟合在使用不同超参数集在训练数据集上来生成XGBoost模型池。将训练集中的模型性能量化为真阳性率和部分AUC(特异性在0.7和0.9之间)。计算PD-L1群体中3i评分状态与治疗之间相互作用的危险比和p值(Cox回归)，并用作调整集中模型性能的量化(MYSTIC)。选择在调整集中具有最小相互作用p值(MYSTIC)和在训练集中具有高部分AUC的模型作为最终模型。

从432个模型池中选择的最终3i评分模型在训练数据集中具有0.83的pAUC(0.7，0.9)(在所有432个模型中排名为8)，并且用以下非默认XGBoost超参数进行训练：

·树的最大深度(max.depth)：3

·在树的叶节点上进行进一步分区所需的最小损失减少(γ)：1

·儿童所需的最小实例重量总和(hessian)(min.child.weight)：5

·构建每个树时的列的子样品比率(colsample.bytree)：1

·训练实例的子样品比率(子样品)：0.6

·scale_pos weight：阴性病例/阳性病例

·轮数：22

为了描述最终模型的性质，计算在最终模型中选择的每个变量的重要性。如图54所示，对NLR、NEUT、ALB、LDH和GGT的分类比AST和肿瘤类型更重要。

最终3i评分模型

在最终模型中保留以下六个关键预测因子：NLR、NEUT、ALB、LDH、GGT、AST和肿瘤类型。该模型产生代表每个患者在≤12周内发生死亡的概率的评分(即0和1之间的值)。然后，将3i评分转换为将患者指定为高或低的预后或风险类别的状态。测定截止值以允许在训练数据集中预测EM的10％假阳性率，并在2019年7月2日计算为0.649。评分高于0.649截止值的患者被鉴定为EM高风险，处于或低于截止值(0.649)的患者被鉴定为EM低风险。对于缺失6个实验室检查值中任一个的患者，将不会计算3i评分。该决定得到预期的支持，即在全球范围内，患者将获得这些变量的数据，因为这些变量是常规收集的标准实验室测量值。

在训练和调整数据集中3i相对于GRIm和LIPI

当用于训练集(N＝2213名患者)时，12周时的TPR为67％，FPR为10％。由pAUC(0.7，0.9)定义的性能为0.83。鉴定为高风险3i评分状态的患者(486/2213名患者)的中位OS为9.29周(95％CI：8.29周，9.86周)，低风险3i评分状态的患者的中位OS为61.43周(95％CI：57.71，66.14)(见图55)。

与使用为预测晚期或转移性癌症患者早期死亡而开发的其他预后模型鉴定为高风险的患者相比：GRIm(624名患者，中位OS 14.29周[95％CI：12.71，15.71])；和LIPI评分(363名患者，中位OS 14.00周[95％CI：11.43，16.00])，通过3i评分鉴定为高风险的患者(参见图56A和56B)具有更短的中位OS。ULN＝240用于计算GRIm和LIPI评分的LDH。

当用于调整集时(MYSTIC)(N＝1118)(参见图57A和57B)，度伐鲁单抗治疗患者的12周时的TPR为52％，FPR为11％。由pAUC(0.7，0.9)定义的性能为0.63。鉴定为高风险3i评分状态的患者(69/374名患者)的中位OS为12.00周(95％CI：9.57，22.00)，低风险3i评分状态的患者(289/374名患者)的中位OS为68.71周(95％CI：60.29，81.00)。与使用其他预后模型鉴定为高风险的患者相比：GRIm(115名患者，中位OS 20.43[95％CI：14.29，28.71])；和LIPI评分(71名患者，中位OS 18.14[95％CI：10.00，33.29])，通过3i评分鉴定为高风险的患者具有更短的中位OS。

在MYSTIC意向性治疗群体(ITT)中(参见图58A-58C)，度伐鲁单抗和SoC组的中位OS分别为53.29周和51.14周。在MYSTIC ITT群体(N＝746)中应用3i评分，120名患者(16％)被鉴定为高风险，SoC组中51名患者，度伐鲁单抗组中69名患者。与化疗组(中位OS：29.14周，HR＝1.39[95％CI：0.947，2.053])相比，度伐鲁单抗组(中位OS：12.00周)中鉴定出高风险3i评分状态的患者(120/746，16％患者)的中位OS似乎表现出更差的结果。在低风险患者中，治疗效果仍仅有适度改善(HR＝0.89[95％CI：0.735，1.079])，OS曲线的交叉未消除。这可归因于PD-L1低/阴性患者中单一疗法ICI相对于晚期疾病情况下的主动化疗比较者可能缺乏益处。

在MYSTIC PD-L1≥25％亚组中(参见图59A-59C)，共鉴定出56名患者(17％)为高3i评分风险，在SoC组中为24名，在度伐鲁单抗组中为32名。与ITT一样，对于PD-L1≥25％亚组中的高风险3i评分患者，度伐鲁单抗组中的中位OS短于化疗组(化疗为35.79周，度伐鲁单抗为11.36周，HR＝1.533[95％CI：0.873，2.726]，图59C)。重要的是，从MYSTIC PD-L1≥25％亚组中排除通过3i评分具有高风险状态的患者(56/325名患者，通过3i评分排除17％患者)减少了先前观察到的OS曲线的交叉(图59B)。与原始主要分析PD-L1≥25％群体(HR：0.76[95％CI：0.59，0.98])相比，度伐鲁单抗相对于化疗的治疗效果更大(HR：0.626[95％CI：0.459，0.849])。

3i评分测试

3i评分模型在EAGLE(测试集)中的应用

当用于测试集(EAGLE)(N＝736)时(参见图60A和60B)，度伐鲁单抗治疗患者的12周时的TPR为57％，FPR为16％。由pAUC(0.7，0.9)定义的性能为0.64。鉴定为高风险3i评分状态的患者(59/240名患者)的中位OS为12.14周(95％CI：8.57，19.14)，低风险3i评分状态的患者(172/240名患者)的中位OS为48.00周(95％CI：41.29，58.71)。与使用其他预后模型鉴定为高风险的患者相比：GRIm(67名患者，中位OS 15.71周[95％CI：12.14，21.86])；和LIPI评分(38名患者，中位OS 19.36周[95％CI：13.71，35.43])，通过3i评分鉴定为高风险的患者具有更短的OS。

在EAGLE ITT中(参见图61A-61C)，度伐鲁单抗(N＝240)和SoC(N＝249)组的中位OS分别为33.14和36.00周。在EAGLE ITT中应用3i评分，总共121名患者(25％)被鉴定为高风险，SoC组中为62，度伐鲁单抗组中为59。与化疗组(中位OS＝16.00周，HR 1.30[95％CI：0.86，1.99])相比，度伐鲁单抗组(中位OS＝12.14周)中通过3i评分鉴定为高风险状态的患者的中位OS似乎更差。从EAGLE ITT中排除通过3i评分鉴定为高风险的那些患者(即25％患者)减少了总存活曲线的交叉(图61B)。与原始ITT群体(HR：0.88[95％CI：0.72，1.08])相比，度伐鲁单抗的疗效幅度增加(HR：0.75[95％CI：0.58，0.96])。

在PD-L1≥25％亚组(N＝140)中(参见图62A-62C)，总共43名患者(31％)通过3i评分被鉴定为高风险，SoC组为20名，度伐鲁单抗组为23名(图62C)。类似于在MYSTIC数据集(调整集)中看到的，排除这些患者部分消除了总存活曲线的交叉(图62B)。与原始主要分析PD-L1≥25％群体(HR：0.93[95％CI：0.63，1.39])相比，度伐鲁单抗的疗效幅度增加(HR：0.66[95％CI：0.38，1.12])。

3i评分低风险与3i评分高风险患者中的实验室检查分布

在MYSTIC和EAGLE研究中，使用威尔科克森(Wilcoxon)检验比较通过3i评分鉴定出高风险(预测预期寿命≤12周)或低风险(预测预期寿命>12周)的患者之间3i评分中使用的6个实验室值。对于所有6个参数，高风险和低风险3i评分状态患者的值显著不同(p＜0.05)(参见图63和64)。

实例11-患者免疫适合度的测定

概要

3i评分中包括的变量与宿主免疫适合度和癌症相关炎症相关。此外，从临床试验中获得的样品进行的另外的翻译分析显示，3i高风险患者的特征是血液外周免疫抑制细胞(MDSC)的较高基线浓度和血清中免疫抑制基因标记的较高表达和较高促炎蛋白浓度(CRP、IL6和IL8)。有趣的是，与免疫检查点阻断不同，化疗被公认为降低IL6、IL8和CRP浓度。这一发现可以解释ICB与化疗相比在晚期/转移性癌症患者中观察到的早期死亡现象。

为了研究3i评分是否可用作患者免疫适合度的指示物，通过血液基因表达，流式细胞术的外周血免疫谱分析和血清蛋白表达评估3i高风险患者的基线分子谱。

结果

外周血基因表达

与NSCLC，HNSCC和UBC患者中的3i低相比，3i高(不良预后)与较低基线T效应子和较高免疫抑制性细胞基因表达标记相关，而与患者PD-L1状态无关(参见图65和66)。在MYSTIC、ATLANTIC、CPl108、HAWK、CONDOR、006和10研究中通过qPCR测量的51/80个基因在3i高和3i低之间差异表达，截止值差异为1.5倍且p值＜0.01％(Wilcox检验)。

通过流式细胞术进行外周免疫谱分析

与NSCLC患者中的3i低相比，3i高与较低的基线T，NK和B细胞以及较高的单核细胞髓样衍生的抑制性细胞(MNC MDSC)绝对计数相关(参见图67和68)。在3i高和3i低患者组之间发现在CPl108，006和Mystic NSCLC患者中评估的和来自5个流式细胞术面板的11/22免疫表型差异表达(＞20％CV，Wilcox检验p值＜0.05％)。

血清蛋白表达

与3i低NSCLC，HNSCC和UBC患者相比，3i高(不良预后)与更高的基线促炎蛋白浓度，特别是C反应蛋白(CRP)和白介素IL6和IL8高度相关(参见图69)。在CPl108，HAWK和CONDOR研究中通过Luminex免疫测定(Myriad RBM)评估的16-22/66血清蛋白浓度在3i高和3i低NSCLC，HNSCC和UBC患者中差异表达(与3i低相比差异％＞20％CV，Wilcox检验p值＜0.05％)。除了CRP，IL6和IL8之外，发现促血管生成和血管生成蛋白(例如，ANGPT2、VEGF、ICAM1和vWF)在3i高患者组中高于3i低患者组。

结论

3i指数似乎在鉴定可能缺乏免疫适合度的患者中具有临床效用。缺乏免疫适合度表明ICI治疗应该被推迟直到这些患者被有效治疗以改善其免疫适合度或患者应采用非ICI治疗。因此，在3i高患者中增强免疫系统适合度的治疗性干预可以使这些患者接受ICI治疗，降低EM风险并且此外从ICI治疗获得治疗益处的机会增加。

示例计算系统

图70是例示计算设备7000的简化框图，其示出可包括在被布置成根据本文的实施例操作的计算设备中的一些组件。计算设备7000可以是客户端设备(例如，由用户主动操作的设备)，服务器设备(例如，向客户端设备提供计算服务的设备)或某种其他类型的计算平台。一些服务器设备有时可以作为客户端设备来操作，以便执行特定操作，并且一些客户端设备可以结合服务器特征。

在该实例中，计算设备7000包括处理器7002，存储器7004，网络接口7006和输入/输出单元7008，所有这些可以通过系统总线7010或类似机构来耦合。在一些实施例中，计算设备7000可以包括其他组件和/或外围设备(例如，可拆卸存储器，打印机等)。

处理器7002可以是任何类型的计算机处理元件中的一个或多个，诸如中央处理单元(CPU)、协处理器(例如，数学，图形或加密协处理器)、数字信号处理器(DSP)、网络处理器和/或执行处理器操作的集成电路或控制器的形式。在一些情况下，处理器7002可以是一个或多个单核处理器。在其他情况下，处理器7002可以是具有多个独立处理单元的一个或多个多核处理器。处理器7002还可以包括用于临时存储正被执行的指令和相关数据的寄存器存储器，以及用于临时存储最近使用的指令和数据的高速缓冲存储器。

存储器7004可以是任何形式的计算机可用存储器，包括但不限于随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)和非易失性存储器(例如闪存、硬盘驱动器、固态驱动器、光盘(CD)、数字视频盘(DVD)和/或磁带存储)。因此，存储器7004代表主存储器单元以及长期存储。其他类型的存储器可以包括生物存储器。

存储器7004可以存储程序指令和/或程序指令可以在其上操作的数据。举例来说，存储器7004可以将这些程序指令存储在非瞬时性计算机可读介质上，使得这些指令可由处理器7002执行以执行本说明书或附图中所公开的任何方法，过程或操作。

如图70所示，存储器7004可以包括固件7004A，内核7004B和/或应用程序7004C。固件7004A可以是用于引导或以其他方式启动计算设备7000中的一些或全部的程序代码。内核7004B可以是操作系统，包括用于存储器管理，进程调度和管理，输入/输出和通信的模块。内核7004B还可包括允许操作系统与计算设备7000的硬件模块(例如，存储器单元，网络接口，端口和总线)通信的设备驱动器。应用程序7004C可以是一个或多个用户空间软件程序，诸如网络浏览器或电子邮件客户端，以及由这些程序使用的任何软件库。存储器7004还可以存储由这些和其他程序和应用程序使用的数据。

网络接口7006可以采用一个或多个有线接口的形式，诸如以太网(例如，快速以太网、千兆位以太网等)。网络接口7006还可以支持通过诸如同轴电缆或电力线的一个或多个非以太网介质，或者通过诸如同步光网络(SONET)或数字用户线(DSL)技术的广域介质进行通信。网络接口7006还可以采取一个或多个无线接口的形式，例如IEEE 802.11(Wifi)、

输入/输出单元7008可促进用户和外围设备与计算设备7000的交互。输入/输出单元7008可以包括一种或多种类型的输入设备，例如键盘、鼠标、触摸屏等。类似地，输入/输出单元7008可以包括一种或多种类型的输出设备，例如屏幕、监视器、打印机和/或一个或多个发光二极管(LED)。附加地或替代地，计算设备7000例如可以使用通用串行总线(USB)或高清晰度多媒体接口(HDMI)端口接口与其他设备通信。

在一些实施例中，可以部署诸如计算设备7000的一个或多个计算设备来支持机器学习架构。这些计算设备的确切物理位置，连接性和配置对于客户端设备可能是未知的和/或不重要的。因此，计算设备可以被称为“基于云的”设备，其可以位于各种远程数据中心位置。

图71描绘了根据示例实施例的基于云的服务器集群7100。在图71中，计算设备(例如，计算设备7000)的操作可以分布在服务器设备7102，数据存储器7104和路由器7106之间，所有这些可以通过本地集群网络7108连接。服务器集群7100中的服务器设备7102，数据存储器7104和路由器7106的数量可以取决于分配给服务器集群7100的计算任务和/或应用程序。

例如，服务器设备7102可以被配置为执行计算设备7000的各种计算任务。因此，计算任务可以分布在一个或多个服务器设备7102之间。就可以并行执行这些计算任务而言，这样的任务分布可以减少完成这些任务并返回结果的总时间。为了简单起见，服务器集群7100和各个服务器设备7102都可以被称为“服务器设备”。该术语应当被理解为暗示在服务器设备操作中可能涉及一个或多个不同的服务器设备，数据存储设备和集群路由器。

数据存储器7104可以是包括驱动器阵列控制器的数据存储阵列，驱动器阵列控制器被配置为管理对硬盘驱动器和/或固态驱动器组的读取和写入访问。单独或结合服务器设备7102的驱动器阵列控制器还可以被配置为管理存储在数据存储器7104中的数据的备份或冗余副本，以防止发生驱动器故障或其他类型的故障，从而防止一个或多个服务器设备7102访问数据存储器7104的单元。可以使用除驱动器之外的其他类型的存储器。

路由器7106可以包括被配置成为服务器集群7100提供内部和外部通信的联网设备。例如，路由器7106可以包括一个或多个分组交换和/或路由设备(包括交换机和/或网关)，其被配置为提供(i)经由本地集群网络7108在服务器设备7102和数据存储器7104之间的网络通信，和/或(ii)经由到网络7112的通信链路7110在服务器集群7100和其他设备之间的网络通信。

另外，路由器7106的配置可以至少部分地基于服务器设备7102和数据存储器7104的数据通信要求、本地集群网络7108的等待时间和吞吐量、通信链路7110的等待时间、吞吐量和成本、和/或可能对系统架构的成本、速度、容错、弹性、效率和/或其它设计目标有贡献的其他因素。

作为可能的实例，数据存储器7104可以包括任何形式的数据库，例如结构化查询语言(SQL)数据库。各种类型的数据结构可以将信息存储在这样的数据库中，包括但不限于表、数组、列表、树和元组。此外，数据存储器7104中的任何数据库可以是单片的或分布在多个物理设备上。

服务器设备7102可以被配置成向数据存储器7104发送数据和从数据存储器7104接收数据。这种发送和检索可以分别采用SQL查询或其他类型的数据库查询，以及这种查询的输出的形式。也可以包括其他文本、图像、视频和/或音频。此外，服务器设备7102可以将接收到的数据组织成网页或网络应用表示。这种表示可以采用标记语言的形式，例如超文本标记语言(HTML)、可扩展标记语言(XML)或一些其他标准化或专有格式。此外，服务器设备7102可以具有执行各种类型的计算机化脚本语言的能力，例如但不限于Perl、Python、PHP超文本预处理器(PHP)、活动服务器页面(ASP)、

示例操作

图72和73是示出示例实施例的流程图。图72和73所示的过程可由诸如计算设备7000的计算设备和/或诸如服务器集群7100的计算设备集群来执行。然而，这些过程可以由其他类型的设备或设备子系统来执行。图72和73的实施例可以通过去除其中所示的任一个或多个特征来简化。此外，这些实施例可以与彼此和/或任何先前附图或文中以其他方式描述的特征，方面和/或实现相结合。

图72的框7200可以涉及获得模型训练数据，其中模型训练数据涉及经受癌症治疗的第一组癌症患者，其中模型训练数据将(i)对第一组癌症患者进行的实验室检查的结果和第一组癌症患者的肿瘤类型与(ii)来自第一组癌症患者的个体是否在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡相关联。实验室检查可包括组织活检、脑脊液、淋巴、全血、血清、血细胞、尿液、汗液、眼泪、唾液和/或粪便检查、或指示临床病理学标记物的任何类型的检查。

框7202可以涉及基于模型训练数据训练连续系列的决策树直到达到停止条件，其中连续系列的决策树的每个后续决策树是基于连续系列的决策树的其先前决策树的残差值来构造的。

框7204可以涉及生成梯度增强机器学习模型作为连续系列的决策树的加和函数，其中梯度增强机器学习模型基于应用于对另一癌症患者进行的实验室检查的结果和另一癌症患者的肿瘤类型的加和函数来预测另一癌症患者是否在阈值周数内死亡。

在一些实施例中，阈值周数是12周。但其他值是可能的(例如，8、10、15或20周)。

在一些实施例中，来自实验室检查的结果提供以下的一种或多种：中性粒细胞与淋巴细胞比率、中性粒细胞浓度、白蛋白浓度、乳酸脱氢酶浓度、天冬氨酸转氨酶浓度或γ-谷氨酰转移酶浓度。可以使用这些结果中的一些或全部。

在一些实施例中，中性粒细胞与淋巴细胞比率、中性粒细胞浓度、白蛋白浓度、乳酸脱氢酶浓度、天冬氨酸转氨酶浓度或γ-谷氨酰转移酶浓度选自对第一组癌症患者进行的20个或更多个实验室检查。选择可以涉及(i)在20个或更多个实验室检查上训练梯度增强机器学习模型；(ii)对于每个相应的实验室检查，在移除了相应的实验室检查的20个或更多个实验室检查上训练梯度增强机器学习模型的相应变化；以及(iii)通过比较梯度增强机器学习模型的变化的准确度来确定20个或更多个实验室检查中的每一个的预测值。20个或更多个实验室检查可以选自表11的预测因子，并且可以包括非测试预测因子，例如性别和性别。

在一些实施例中，肿瘤类型是以下之一：非小细胞肺癌、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、肾细胞癌或霍奇金淋巴瘤。其他类型是可能的。

在一些实施例中，加和函数将乘法学习率应用于来自连续系列的决策树中每一个的结果。

在一些实施例中，预测另一癌症患者是否在阈值周数内死亡包括通过使用加和函数确定该另一癌症患者在阈值周数内死亡的概率。

在一些实施例中，预测另一癌症患者是否在阈值周数内死亡还包括基于概率和截止值，将该另一癌症患者置于高死亡风险类别或低死亡风险类别中。在一些实施例中，选择截止值以使得当预测第一组癌症患者是否在阈值周数内死亡时假阳性率不超过5％-20％。在一些病例中，可以选择截止值以使假阳性率为10％。

在一些实施例中，处于高死亡风险类别的癌症患者被排除在用于治疗癌症的临床试验之外，并且其中处于低死亡风险类别的癌症患者被包括在用于治疗癌症的临床试验中。

在一些实施例中，停止条件是连续系列的决策树包括阈值数目的决策树。替代地或附加地，停止条件是连续系列的决策树中的特定决策树的残差值都低于阈值。

一些实施例可以进一步涉及获得模型调整数据，其中该模型调整数据涉及经受癌症治疗的第二组癌症患者，其中该模型调整数据将(i)对该第二组癌症患者进行的实验室检查的结果和该第二组癌症患者的肿瘤类型与(ii)该第二组癌症患者是否在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡相关联；通过针对具有不同超参数集合的每个变化训练连续系列的决策树来生成梯度增强机器学习模型的两个或更多个变化；将这些变化应用于模型训练数据和模型调整数据；以及从这些变化中选择特定变化作为梯度增强机器学习模型，特定变化提供第一组癌症患者和第二组癌症患者是否在阈值准确度内在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡的预测。

阈值准确度可基于对第一组癌症患者是否在癌症治疗开始后的阈值周数内死亡的预测的真阳性率或真阴性率。替代地或附加地，阈值准确度可以基于以下各项之间的相互作用的p值：(i)对第二组癌症患者是否在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡的预测，和(ii)第二组癌症患者中的PD-L1阳性患者。

在一些实施例中，超参数包括以下一项或多项：决策树的最大深度设置为2、3、4、5或6，将决策树中的节点拆分所需的最小损失减少设置为0、1、2、3或4，决策树中的子节点中所需的所有观察值的权重的最小总和设置在3.0与7.0之间，对每个决策树随机采样的输入参数的分数设置在0.7与1.0之间，对每个决策树随机采样的观察值的分数设置在0.4与0.8之间，在连续系列的决策树中的决策树的数目设置在10与25之间。也可以使用其他范围。

图73的框7300可以涉及获得梯度增强机器学习模型，其中该梯度增强机器学习模型是在模型训练数据上训练的，其中模型训练数据涉及经受癌症治疗的第一组癌症患者，其中模型训练数据将(i)对第一组癌症患者进行的实验室检查的结果和第一组癌症患者的肿瘤类型与(ii)来自第一组癌症患者的个体是否在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡相关联，其中训练梯度增强机器学习模型涉及：(i)训练连续系列的决策树直到达到停止条件，其中连续系列的决策树的每个后续决策树是基于连续系列的决策树的其先前决策树的残差值来构造的；以及(ii)确定连续系列的决策树的加和函数。实验室检查可包括组织活检、脑脊液、淋巴、全血、血清、血细胞、尿液、汗液、眼泪、唾液和/或粪便检查、或指示临床病理学标记物的任何类型的检查。

框7302可以涉及从对另一癌症患者进行的实验室检查获得结果。

框7304可以涉及获得另一癌症患者的肿瘤类型。

框7306可以涉及将梯度增强机器学习模型应用于对另一癌症患者进行的实验室检查的结果和另一癌症患者的肿瘤类型。

框7308可以涉及从梯度增强机器学习模型接收对另一癌症患者是否在阈值周数内死亡的预测。

在一些实施例中，阈值周数是12周。但其他值是可能的(例如，8、10、15或20周)。

在一些实施例中，来自实验室检查的结果提供以下的一种或多种：中性粒细胞与淋巴细胞比率、中性粒细胞浓度、白蛋白浓度、乳酸脱氢酶浓度、天冬氨酸转氨酶浓度或γ-谷氨酰转移酶浓度。可以使用这些结果中的一些或全部。

在一些实施例中，肿瘤类型是以下之一：非小细胞肺癌、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、肾细胞癌或霍奇金淋巴瘤。其他类型是可能的。

在一些实施例中，加和函数将乘法学习率应用于来自连续系列的决策树中每一个的结果。

在一些实施例中，预测另一癌症患者是否在阈值周数内死亡包括通过使用加和函数确定该另一癌症患者在阈值周数内死亡的概率。

在一些实施例中，预测另一癌症患者是否在阈值周数内死亡还包括基于概率和截止值，将该另一癌症患者置于高死亡风险类别或低死亡风险类别中。在一些实施例中，选择截止值以使得当预测第一组癌症患者是否在阈值周数内死亡时假阳性率不超过5％-20％。在一些病例中，可以选择截止值以使假阳性率为10％。

在一些实施例中，处于高死亡风险类别的癌症患者被排除在用于治疗癌症的临床试验之外，并且其中处于低死亡风险类别的癌症患者被包括在用于治疗癌症的临床试验中。

在一些实施例中，停止条件是连续系列的决策树包括阈值数目的决策树。替代地或附加地，停止条件是连续系列的决策树中的特定决策树的残差值都低于阈值。

在一些实施例中，该梯度增强机器学习模型也使用模型调整数据训练，其中模型调整数据涉及经受癌症治疗的第二组癌症患者，其中模型调整数据将(i)对第二组癌症患者进行的实验室检查的结果和第二组癌症患者的肿瘤类型与(ii)第二组癌症患者是否在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡相关联，其中使用模型调整数据训练梯度增强机器学习模型包括：(i)通过针对具有不同超参数集合的每个变化训练连续系列的决策树来生成梯度增强机器学习模型的两个或更多个变化；(ii)将变化应用于模型训练数据和模型调整数据；以及(iii)从变化中选择特定变化作为梯度增强机器学习模型，特定变化提供第一组癌症患者和第二组癌症患者是否在阈值准确度内在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡的预测。

阈值准确度可基于对第一组癌症患者是否在癌症治疗开始后的阈值周数内死亡的预测的真阳性率或真阴性率。替代地或附加地，阈值准确度可以基于以下各项之间的相互作用的p值：(i)对第二组癌症患者是否在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡的预测，和(ii)第二组癌症患者中的PD-L1阳性患者。

在一些实施例中，超参数包括以下一项或多项：决策树的最大深度设置为2、3、4、5或6，将决策树中的节点拆分所需的最小损失减少设置为0、1、2、3或4，决策树中的子节点中所需的所有观察值的权重的最小总和设置在3.0与7.0之间，对每个决策树随机采样的输入参数的分数设置在0.7与1.0之间，对每个决策树随机采样的观察值的分数设置在0.4与0.8之间，在连续系列的决策树中的决策树的数目设置在10与25之间。也可以使用其他范围。

结论

与主观临床测量如ECOG评分相反，已经开发了依赖于基线测量的新模型。基于在MYSTIC和EAGLE研究中对该指数的评价，该指数似乎在鉴定与ITT群体相比可能具有相对更有利的效益风险预测的患者中具有临床效用。

本说明书中提及的全部专利和出版物通过引用以相同的程度并入本文，如同每份单独的专利和出版物具体地且个别地指出通过引用并入。在本申请的任何部分中的任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认这样的参考文献可用作针对本发明的现有技术。

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