氰基丙烯酸酯组合物及其制备方法、应用和透皮给药制剂

摘要

本发明提供了一种氰基丙烯酸酯组合物及其制备方法、应用和透皮给药制剂，涉及医药材料技术领域。该氰基丙烯酸酯组合物包括氰基丙烯酸酯、药物和有机化合物Ⅰ，其中，有机化合物Ⅰ包括咖啡酸、绿原酸、二氢咖啡酸、薄荷醇或阿魏酸中的任意一种或至少两种的组合；通过氰基丙烯酸酯、药物和有机化合物Ⅰ之间存在的特定的配合作用，可有效降低氰基丙烯酸酯的细胞毒性，同时还可以提高药物的渗透作用。本发明还提供了上述氰基丙烯酸酯组合物的制备方法和在制备透皮给药制剂中的应用。本发明还提供了一种透皮给药制剂。

说明书

技术领域

本发明涉及医药材料技术领域，尤其是涉及一种氰基丙烯酸酯组合物及其制备方法、应用和透皮给药制剂。

背景技术

现代过大的生活压力，以及人们不良的作息规律和生活习惯导致了许多慢性疾病的产生，同时皮肤疾病，也由于生活环境的影响，愈加高发和普遍。在这些疾病的治疗中，较为常规的给药途径是口服和静脉注射，然而这些给药方式都有其不可避免的缺陷。透皮给药可以克服上述给药方式的问题，具有以下优点：避免肝脏的首过效应和静脉给药的感染风险，起效快，毒副作用低，患者的顺应性高。因此，近几年来，医生和患者逐步倾向于通过透皮给药方式来达到治疗疾病的目的。

现如今，市面上传统的透皮制剂主要为乳膏、凝胶和贴布等，这些剂型在生活实际应用中容易沾染衣物，容易脱落且需要频繁给药。所以，针对上述存在的问题，专利申请号为201811137327.8、名称为《可用于透皮给药的氰基丙烯酸酯及其组合物》的专利申请提出了一种以氰基丙烯酸酯及其组合物为载体的新型透皮制剂。这种新型透皮制剂具有降低给药频率，灵活控制给药量，提高与皮肤的贴合度且不易脱落等特点。

但本发明人在实验过程中发现，上述透皮制剂还存在以下问题：(1)透皮制剂中的氰基丙烯酸酯可经水解降解成甲醛、小寡聚体及其他降解产物，而甲醛的存在可能会引起细胞毒性。医学期刊和相关研究中已有关于氰基丙烯酸酯粘合材料水解降解副产物甲醛导致细胞和组织毒性的报道，例如氰基丙烯酸酯粘合材料的降解产物可在组织中蓄积并导致明显的组织毒性，表现为急性和慢性炎症反应。还有文献指出可通过增加烷基的长度和氰基丙烯酸酯聚合物的分子量来减少甲醛的形成速率；(2)上述透皮制剂中氰基丙烯酸酯作为药物的载体，药物从中扩散出来的速率可能较慢，这会导致药物在一定时间范围内的累积释放量将大大受到限制，从而影响药效的发挥。故如何降低氰基丙烯酸酯对于细胞毒性的影响以及进一步提高药物渗透效果对于提升上述透皮制剂的效果以及扩大应用具有重要意义。

有鉴于此，特提出本发明以解决上述技术问题中的至少一个。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种氰基丙烯酸酯组合物，以改善现有氰基丙烯酸酯透皮制剂所存在的具有一定细胞毒性和药物渗透作用低的技术问题。

本发明的第二目的在于提供上述氰基丙烯酸酯组合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供上述氰基丙烯酸酯组合物在制备透皮给药制剂的应用。

本发明的第四目的在于提供一种透皮给药制剂。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，包括如下组分：氰基丙烯酸酯、药物和含有环羟基骨架的有机化合物Ⅰ；

所述有机化合物Ⅰ包括咖啡酸、绿原酸、二氢咖啡酸、阿魏酸或薄荷醇中的任意一种或至少两种的组合。

进一步的，在本发明上述技术方案的基础之上，所述氰基丙烯酸酯组合物包括如下重量份数的组分：

氰基丙烯酸酯0-14份，药物0-0.1份和有机化合物Ⅰ0-0.1份，氰基丙烯酸酯、药物和有机化合物Ⅰ的重量份数均不包括0份。

进一步的，在本发明上述技术方案的基础之上，所述氰基丙烯酸酯组合物包括如下重量份数的组分：

氰基丙烯酸酯5-8份，药物0.04-0.08份和有机化合物Ⅰ0.01-0.05份。

进一步的，在本发明上述技术方案的基础之上，所述氰基丙烯酸酯包括氰基丙烯酸(甲氧乙基)酯、氰基丙烯酸(2-甲氧基乙氧基-乙基)酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸正辛酯或氰基丙烯酸异辛酯中的任意一种或至少两种的组合；

优选的，所述氰基丙烯酸酯包括氰基丙烯酸(甲氧乙基)酯和/或氰基丙烯酸(2-甲氧基乙氧基-乙基)酯；

优选的，所述氰基丙烯酸酯包括氰基丙烯酸(甲氧乙基)酯和氰基丙烯酸(2-甲氧基乙氧基-乙基)酯，氰基丙烯酸(甲氧乙基)酯和氰基丙烯酸(2-甲氧基乙氧基-乙基)酯的质量比为(1-4)：(3-6)。

进一步的，在本发明上述技术方案的基础之上，所述药物包括抗真菌药物、抗细菌药物、抗风湿药物、抗眩晕药物或抗肿瘤药物中的任意一种或至少两种的组合；

优选的，所述药物包括氟康唑、糠酸莫米松、地塞米松或丁酸氢化可的松中的任意一种或至少两种的组合；

优选的，所述药物包括丁酸氢化可的松。

进一步的，在本发明上述技术方案的基础之上，所述氰基丙烯酸酯组合物还包括助剂；

优选的，所述助剂包括增塑剂、稳定剂、生物相容剂、增稠剂、防腐剂、着色剂、分散剂、填充剂、抗微生物剂、交联剂、聚合引发剂、聚合抑制剂或促进剂中的任意一种或至少两种的组合。

本发明还提供了上述氰基丙烯酸酯组合物的制备方法，包括如下步骤：

将氰基丙烯酸酯、药物和有机化合物Ⅰ混合，得到氰基丙烯酸酯组合物。

进一步的，在本发明上述技术方案的基础之上，所述氰基丙烯酸酯组合物的制备方法包括如下步骤：

将药物与氰基丙烯酸酯进行混合，得到混合物A；

将有机化合物Ⅰ、混合物A以及任选的助剂进行混合，得到氰基丙烯酸酯组合物；

优选的，所述药物与氰基丙烯酸酯混合的温度为70-80℃；

优选的，所述有机化合物Ⅰ与混合物A混合的温度为70-80℃；

优选的，混合时并进行超声。

本发明还提供了上述氰基丙烯酸酯组合物在制备透皮给药制剂的应用。

本发明还提供了一种透皮给药制剂，采用上述氰基丙烯酸酯组合物制备得到。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，包括氰基丙烯酸酯、药物和含有环羟基骨架的有机化合物Ⅰ，其中，有机化合物Ⅰ包括咖啡酸、绿原酸、二氢咖啡酸、阿魏酸或薄荷醇中的任意一种或至少两种的组合；特定种类的有机化合物Ⅰ的加入使得氰基丙烯酸酯、药物和有机化合物Ⅰ之间存在的特定的配合作用，从而可有效降低氰基丙烯酸酯的细胞毒性，同时还可以提高药物的渗透作用。

(2)本发明提供了上述氰基丙烯酸酯组合物的制备方法，该制备方法工艺简单，操作简便，适合规模化生产。

(3)本发明提供了上述氰基丙烯酸酯组合物在制备透皮给药制剂中的应用。鉴于上述氰基丙烯酸酯组合物所具有的优势，使得其在透皮给药制剂中具有良好的应用前景。

(4)本发明提供了一种透皮给药制剂，采用上述氰基丙烯酸酯组合物制备得到。鉴于上述氰基丙烯酸酯组合物所具有的优势，使得采用其制备得到的透皮给药制剂也具有同样的优势。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

本发明人通过大量的研究工作，创新性地发现了：将一类小分子有机化合物Ⅰ加入至含有药物的氰基丙烯酸酯载体材料中，有助于提高药物的渗透率以及降低氰基丙烯酸酯的细胞毒性，由此特提出本发明。

根据本发明的第一个方面，提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，包括如下组分：氰基丙烯酸酯、药物和含有环羟基骨架的有机化合物Ⅰ；

其中，有机化合物Ⅰ包括咖啡酸、绿原酸、二氢咖啡酸、阿魏酸或薄荷醇中的任意一种或至少两种的组合。

具体的，氰基丙烯酸酯的种类有很多，例如氰基丙烯酸(甲氧乙基)酯(简称504ZT)、氰基丙烯酸(2-甲氧基乙氧基-乙基)酯(简称507ZT)、氰基丙烯酸正丁酯(简称504)、氰基丙烯酸正辛酯(简称508)或氰基丙烯酸异辛酯(508-2)。在本发明中，氰基丙烯酸酯主要作为药物负载材料。需要指出的是，相同的氰基丙烯酸酯负载材料对于不同的药物可能会有不同的药物释放速度，不同的氰基丙烯酸酯负载材料对相同的药物也可能会有不同的药物释放速度。药物释放速度可能与氰基丙烯酸酯的微观结构以及降解性能，以及氰基丙烯酸酯和药物的相互作用等因素相关。故可根据治疗所需要的药物种类以及释放速度，选择氰基丙烯酸酯的具体种类。

药物的具体种类不作限定，可根据实际治疗需要进行选择。需要说明的是，药物本身的结构中应尽量不含可使氰基丙烯酸酯发生聚合的官能团，例如氨基、羟基等。此外，药物优选在氰基丙烯酸酯中具有良好溶解性以及合适释放速率的药物分子。

发明人意外的发现，咖啡酸、绿原酸、二氢咖啡酸、薄荷醇或阿魏酸此类含有环羟基骨架的有机化合物Ⅰ具有降低细胞毒性以及提高药物渗透的作用。故将上述有机化合物Ⅰ加入至含有药物的氰基丙烯酸酯载体材料中制得氰基丙烯酸酯组合物。

本发明提供的氰基丙烯酸酯组合物包括氰基丙烯酸酯、药物和有机化合物Ⅰ，其中，有机化合物Ⅰ包括咖啡酸、绿原酸、二氢咖啡酸、薄荷醇或阿魏酸中的任意一种或至少两种的组合；特定种类的有机化合物Ⅰ的加入使得氰基丙烯酸酯、药物和有机化合物Ⅰ之间存在的特定的配合作用，从而可有效降低氰基丙烯酸酯的细胞毒性，同时还可以提高药物的渗透作用。

本发明所述的“包括”意指其除所述组分外，还可以包括其他组分，例如稳定剂、促进剂等，这些其他组分赋予该氰基丙烯酸酯组合物不同的特性。除此之外，本发明所述的“包括”，还可以替换为封闭式的“为”或“由……组成”。

氰基丙烯酸酯组合物中各组分的用量，作为本发明一种可选实施方式，氰基丙烯酸酯组合物包括如下重量份数的组分：

氰基丙烯酸酯0-14份，药物0-0.1份和有机化合物Ⅰ0-0.1份，氰基丙烯酸酯、药物和有机化合物Ⅰ的重量份数均不包括0份。

氰基丙烯酸酯典型但非限制性的重量份数包括0.1份、0.5份、1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份或14份。

药物典型但非限制性的重量份数包括0.01份、0.02份、0.03份、0.04份、0.05份、0.06份、0.07份、0.08份、0.09份或0.1份。

有机化合物Ⅰ的用量直接关系到细胞毒性以及渗透率。当有机化合物Ⅰ的重量份数过高时，不利于透皮释放，故有机化合物Ⅰ的用量需要在特定数值范围内。有机化合物Ⅰ典型但非限制性的重量份数包括0.01份、0.02份、0.03份、0.04份、0.05份、0.06份、0.07份、0.08份、0.09份或0.1份。

作为本发明一种可选实施方式，氰基丙烯酸酯组合物包括如下重量份数的组分：

氰基丙烯酸酯5-8份，药物0.04-0.08份和有机化合物Ⅰ0.01-0.05份。

通过对氰基丙烯酸酯组合物中各组分用量的进一步限定，使得细胞毒性和透皮速率符合使用目的，三到五天释放完毕。

作为本发明一种可选实施方式，氰基丙烯酸酯包括504ZT、507ZT、504、508、508-2中的任意一种或至少两种的组合。

作为本发明一种可选实施方式，氰基丙烯酸酯包括504ZT和/或507ZT。

此处的“和/或”是指氰基丙烯酸酯可以只包括504ZT，也可以只包括507ZT，还可以同时包括504ZT和507ZT。

作为本发明一种优选实施方式，氰基丙烯酸酯包括504ZT和507ZT；

优选的，504ZT和507ZT的质量比为(1-4)：(3-6)。504ZT和507ZT典型但非限制性的质量比为1：3、1：4、1：5、1：6、2：3、2：4、2：5、2：6、3：3、3：4、3：5、3：6、4：3、4：4、4：5或4：6。

作为本发明一种可选实施方式，药物包括抗真菌药物、抗细菌药物、抗风湿药物、抗眩晕药物或抗肿瘤药物中的任意一种或至少两种的组合。

作为本发明一种可选实施方式，药物包括氟康唑、糠酸莫米松、地塞米松或丁酸氢化可的松中的任意一种或至少两种的组合。

作为本发明一种优选实施方式，药物包括丁酸氢化可的松。

通过对于氰基丙烯酸酯、药物和有机化合物Ⅰ具体种类的进一步限定，药物与氰基丙烯酸酯具有良好的相容性，且在有机化合物Ⅰ的作用下使得药物具有合适的药物释放速率，同时进一步降低氰基丙烯酸酯的细胞毒性。

作为本发明一种可选实施方式，氰基丙烯酸酯组合物还包括药学上可接受的助剂。

作为本发明一种可选实施方式，助剂包括增塑剂、稳定剂、生物相容剂、增稠剂、防腐剂、着色剂、分散剂、填充剂、抗微生物剂、交联剂、聚合引发剂、聚合抑制剂或促进剂中的任意一种或至少两种的组合。

根据本发明的第二个方面，还提供了上述氰基丙烯酸酯组合物的制备方法，包括如下步骤：

将氰基丙烯酸酯、药物和有机化合物Ⅰ混合，得到氰基丙烯酸酯组合物。

该氰基丙烯酸酯组合物的制备方法工艺简单，操作简便，适合规模化生产。

作为本发明一种可选实施方式，氰基丙烯酸酯组合物的制备方法包括如下步骤：

将药物与氰基丙烯酸酯进行混合，得到混合物A；

将有机化合物Ⅰ、混合物A以及任选的助剂进行混合，得到氰基丙烯酸酯组合物。

其中，“任选的助剂”是指助剂可选择性加入，即可加也可以不加，根据实际需要进行确定即可。

作为本发明一种可选实施方式，药物与氰基丙烯酸酯混合的温度为70-80℃。药物与氰基丙烯酸酯混合时典型但非限制性的温度为70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃或80℃。

作为本发明一种可选实施方式，有机化合物Ⅰ与混合物A混合的温度为70-80℃。有机化合物Ⅰ、混合物A以及任选的助剂混合时典型但非限制性的温度为70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃或80℃。

作为本发明一种可选实施方式，混合时并进行超声。

通过对混合时温度的限定以及混合方式，以促进组分间的混合。

根据本发明的第三个方面，还提供了上述氰基丙烯酸酯组合物在制备透皮给药制剂中的应用。

鉴于上述氰基丙烯酸酯组合物所具有的优势，使得其在透皮给药制剂中具有良好的应用前景。

根据本发明的第四个方面，还提供了一种透皮给药制剂，采用上述氰基丙烯酸酯组合物制备得到。

透皮给药制剂的原料除了包括氰基丙烯酸酯组合物，还可以包括药学上可接受的助剂。

鉴于上述氰基丙烯酸酯组合物所具有的优势，使得采用其制备得到的透皮给药制剂也具有同样的优势。

下面结合具体实施例和对比例，对本发明作进一步说明。

实施例1

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，包括如下重量份数的组分：

氰基丙烯酸酯10份，药物0.1份和有机化合物Ⅰ0.05份；

氰基丙烯酸酯包括504ZT 5份和507ZT 5份，药物为丁酸氢化可的松，有机化合物Ⅰ为二氢咖啡酸。

上述氰基丙烯酸酯组合物的制备方法，包括如下步骤：

将药物加入到氰基丙烯酸酯中，加热至70℃并超声使之完全溶解，得到混合物A；

将有机化合物Ⅰ加入到混合物A中，加热至70℃并超声使之完全溶解，得到氰基丙烯酸酯组合物。

实施例2

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ由二氢咖啡酸替换为咖啡酸，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例1相同。

实施例3

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ由二氢咖啡酸替换为薄荷醇，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例1相同。

实施例4

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ由二氢咖啡酸替换为阿魏酸，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例1相同。

实施例5

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ由二氢咖啡酸替换为绿原酸，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例1相同。

实施例6

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ的重量份数由0.05份替换为0.01份，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例1相同。

实施例7

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ的重量份数由0.05份替换为0.1份，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例1相同。

实施例8

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ的重量份数由0.05份替换为0.15份，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例1相同。

实施例9

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将氰基丙烯酸酯中504ZT 5份和507ZT 5份替换为504ZT 10份，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例1相同。

实施例10

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将氰基丙烯酸酯中504ZT 5份和507ZT 5份替换为507ZT 10份，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例1相同。

实施例11

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将氰基丙烯酸酯中504ZT 5份和507ZT 5份替换为504ZT 1份和507ZT 1份，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例1相同。

实施例12

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，包括如下重量份数的组分：

氰基丙烯酸酯14份，药物0.05份和有机化合物Ⅰ0.05份；

氰基丙烯酸酯包括504ZT 10份和507ZT 4份，药物为糠酸莫米松，有机化合物Ⅰ为二氢咖啡酸。

上述氰基丙烯酸酯组合物的制备方法，包括如下步骤：

将药物加入到氰基丙烯酸酯中，加热至70℃并超声使之完全溶解，得到混合物A；

将有机化合物Ⅰ加入到混合物A中，加热至70℃并超声使之完全溶解，得到氰基丙烯酸酯组合物。

实施例13

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ由二氢咖啡酸替换为咖啡酸，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例12相同。

实施例14

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ由二氢咖啡酸替换为薄荷醇，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例12相同。

实施例15

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ由二氢咖啡酸替换为阿魏酸，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例12相同。

实施例16

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ由二氢咖啡酸替换为绿原酸，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例12相同。

实施例17

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ的重量份数由0.1份替换为0.15份，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例12相同。

实施例18

本实施例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将氰基丙烯酸酯504ZT 10份和507ZT 4份替换为504 10份和508 4份，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例12相同。

实施例19-实施例36

实施例19-实施例-36均提供了一种透皮给药制剂，分别采用实施例1-18提供的氰基丙烯酸酯组合物制备得到。

对比例1

本对比例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了未添加有机化合物Ⅰ，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例1相同。

对比例2

本对比例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ由二氢咖啡酸替换为苯酚，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例1相同。

对比例3

本对比例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ由二氢咖啡酸替换为对苯二酚，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例1相同。

对比例4

本对比例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了未添加有机化合物Ⅰ，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例12相同。

对比例5

本对比例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ由二氢咖啡酸替换为苯酚，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例12相同。

对比例6

本对比例提供了一种氰基丙烯酸酯组合物，除了将有机化合物Ⅰ由二氢咖啡酸替换为对苯二酚，其余原料、用量以及氰基丙烯酸酯组合物的制备方法与实施例12相同。

对比例7-对比例12

对比例7-对比例12均提供了一种透皮给药制剂，分别采用对比例1-6提供的氰基丙烯酸酯组合物制备得到。

为了验证上述实施例和对比例的技术效果，特设以下实验例。

实验例1

对实施例1-18和对比例1-6提供的氰基丙烯酸酯组合物的细胞毒性进行检测，检测方法依据GB/T16886.5-2017医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验，其中，1d，2d，3d分别是培养1天的细胞增殖率，培养2天的细胞增殖率，培养3天的细胞增殖率，具体结果如表1所示。

表1

实验例2

对实施例1-18和对比例1-6提供的氰基丙烯酸酯组合物的药物透过率进行检测，检测方法依据扩散池法，通过HPLC测定药物透过率，具体结果如表2所示。

表2

具体的，实施例2-11均为实施例1的对照试验。其中，实施例2-5对有机化合物Ⅰ的种类进行了替换，实施例6-8对有机化合物Ⅰ的用量进行了调整，实施例9-11对氰基丙烯酸酯的种类以及用量进行了调整。实施例13-18均为实施例12的对照试验。其中，实施例13-16对有机化合物Ⅰ的种类进行了替换，实施例17对有机化合物Ⅰ的用量进行了调整，实施例18进行了氰基丙烯酸酯的种类进行了调整。从表1和表2中数据可以看出，本发明各实施例提供的氰基丙烯酸酯组合物具有较低的细胞毒性以及较高的药物的渗透性。

对比例1-3为实施例1的对比试验，与实施例1相比，对比例1未添加有机化合物Ⅰ，对比例2和对比例3均采用不同于本发明的有机化合物(苯酚、对苯二酚)。对比例4-6为实施例12的对比试验，与实施例12相比，对比例4未添加有机化合物Ⅰ，对比例5和对比例6均采用不同于本发明的有机化合物(苯酚、对苯二酚)。从表1和表2中数据可以明显看出，对比例1-6的细胞增殖率明显降低，这说明细胞毒性明显增加，药物透过率明显降低，这说明药物的渗透性降低。这表明特定种类的有机化合物Ⅰ对于降低氰基丙烯酸酯组合物的细胞毒性以及提高药物的渗透性具有较重要的作用。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。