治疗角膜扩张型疾病的系统和方法

摘要

为了治疗角膜扩张型疾病，系统和方法可将光活化光精确地施加到利用交联剂处理后的角膜的指定区域。示例系统包括光源，光源提供光活化光来使施加到眼部的交联剂光活化。系统包括光学元件，光学元件使光活化光按照由多个治疗区带限定的图案传输到眼部。各治疗区带被递送到眼部上的不同相应区域。多个治疗区带至少包括第一治疗区带和第二治疗区带。第一治疗区带提供第一剂量的光活化光。第二治疗区带提供第二剂量的光活化光。第一剂量大于第二剂量。第一治疗区带设置在第二治疗区带的内边界之内。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年9月19日提交的美国临时专利申请号62/733,617的权益和优先权，所述美国临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

背景

领域

本公开涉及用于眼部治疗的系统和方法，且更具体地涉及用于治疗角膜扩张型疾病的系统和方法。

相关技术的描述

角膜扩张型疾病或角膜扩张是一群不常见的、非炎性的眼部疾病，其症征在于中央、旁中央或周边角膜双侧变薄。

例如，圆锥角膜是一种眼部退变性疾病，在该疾病中，角膜内的结构性改变导致角膜变弱并变成不正常的圆锥形。交联治疗可以加强并稳定因圆锥角膜变弱的区域，并防止非期望的形状改变。

例如，由于由激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术导致的角膜变薄和变弱，会发生被称为LASIK术后扩张(post-LASIK ectasia)的并发症。在LASIK术后扩张中，角膜经历进行性变陡(凸起)。相应地，交联治疗可以加强并稳定在LASIK手术之后的角膜的结构并防止LASIK术后扩张。

发明内容

为了治疗诸如圆锥角膜之类的角膜扩张型疾病，系统和方法可将光活化光精确地施加到利用交联剂处理后的角膜的特定区域。

用于治疗眼部的示例系统包括光源，所述光源配置为提供使施加到眼部的交联剂光活化的光活化光。系统包括一个或多个光学元件，所述一个或多个光学元件配置为接收光活化光并使光活化光按照由多个治疗区带限定的图案传输到眼部。各治疗区带被递送至眼部上的不同相应区域。所述多个治疗区带至少包括第一治疗区带和第二治疗区带。第一治疗区带提供第一剂量的光活化光。第二治疗区带提供第二剂量的光活化光。第一剂量大于第二剂量。第一治疗区带设置在第二治疗区带的内边界之内。

用于治疗眼部的示例方法包括确定眼部上的治疗区域的位置。方法包括：操作用于光活化光的光源或耦接到光源的一个或多个光学元件中的至少一者，以按照治疗区域的位置来递送光活化光图案。光活化光使施加到眼部的交联剂光活化。光活化光的图案由多个治疗区带限定。治疗区带被递送到眼部上的不同相应区域。所述多个治疗区带至少包括第一治疗区带和第二治疗区带。第一治疗区带提供第一剂量的光活化光。第二治疗区带提供第二剂量的光活化光。第一剂量大于第二剂量。第一治疗区带设置在第二治疗区带的内边界之内。在一些情况中，治疗区域可对应于角膜中的扩张锥(ectatic cone)，并且光源或一个或多个光学元件中的至少一者被操作为将第一治疗区带递送到扩张锥并将第二治疗区带递送到扩张锥外的角膜区域。在另外的情况中，所述多个治疗区带可包括第三治疗区带，所述第三治疗区带提供第三剂量的光活化光，第三剂量大于第一剂量，第三治疗区带设置在第一治疗区带的内边界之内，并且光源或一个或多个光学元件中的至少一者被操作为将第一治疗区带和第三治疗区带递送到扩张锥并将光活化光的第二治疗区带递送到扩张锥外的角膜区域。

附图说明

图1图示根据本公开的方面的示例系统，所述系统递送交联剂和光活化光到眼部的角膜以便生成角膜胶原的交联。

图2图示根据本公开的方面的、可施加来治疗角膜扩张型疾病的光活化光的示例图案。

图3图示根据本公开的方面的、用于施加图2的图案来治疗角膜扩张型疾病的示例方法。

尽管本公开易于有各种修改和替代形式，本公开的特定实施例已以示例的方式示出在附图中并将在本文中进行详细描述。然而，应理解的是，并不意图将本公开限于所公开的特定形式，而是相反，意图是涵盖落在本公开的精神内的所有的修改、等同物和替代物。

具体实施方式

图1图示出用于在眼部1的角膜2中生成胶原交联的示例治疗系统100。治疗系统100包括用于将交联剂130施加到角膜2的施加器132。在示例实施例中，施加器132可以是将光敏剂130作为滴剂施加到角膜2的滴眼器、注射器等等。在2017年4月13日提交且题为“Systems and Methods for Delivering Drugs to an Eye”的美国专利号10,342,697中描述了用于施加交联剂的示例系统和方法，所述美国专利的全部内容以引用的方式并入本文中。

交联剂130可提供在允许交联剂130传递通过角膜上皮2a并到达角膜基质2b中的下层区域的制剂中。替代地，角膜上皮2a可被去除或以其它方式被切开，以允许交联剂130被更加直接地施加到所述下层组织。

治疗系统100包括照射系统，所述照射系统具有光源110和用于将光引导到角膜2的光学元件112。光导致交联剂130光活化而在角膜2中生成交联活性。例如，交联剂可包括核黄素，并且光活化光可包括紫外线A(UVA)(例如，大约365nm)光。替代地，光活化光也可包括另外的波长，比如可见光波长(例如，大约452nm)。如以下进一步描述的，角膜交联通过按照光化学动力反应体系在角膜组织内创建化学键来改善角膜的强度。例如，核黄素和光活化光可被施加来稳定和/或加强角膜组织，以解决诸如圆锥角膜或LASIK术后扩张之类的角膜扩张型疾病。另外，核黄素和光活化光的施加会允许用于各种程度(amount)的屈光矫正，所述各种程度的屈光矫正例如可涉及由角膜扩张型疾病所致的以及由角膜生物力学改变/变性的其它症征等所致的近视矫正、远视矫正、散光矫正、不规则散光矫正、远视眼矫正和复杂角膜屈光表面矫正的组合。

治疗系统100包括一个或多个控制器120，所述一个或多个控制器控制系统100的包括光源110和/或光学元件112的方面。在实施方式中，角膜2可被更加宽泛地处理为带有交联剂130(例如，利用滴眼器、注射器等)，并且来自光源110的光活化光可被选择性地引导到经处理的角膜2的遵照特定图案的区域。

光学元件112可包括一个或多个反射镜或透镜，所述一个或多个反射镜或透镜用于将光源110发射的光活化光引导和聚焦到角膜2上的特定图案。光学元件112可还包括滤光器，所述滤光器用于部分地阻挡由光源110所发射的光的波长，并用于选择待被引导到角膜2以便使交联剂130光活化的光的特定波长。此外，光学元件112可包括用于使光源110所发射的光束分离的一个或多个射束分离器，并且光学元件可包括用于吸收光源110所发射的光的一个或多个散热器。光学元件112还可将光活化光准确且精确地聚焦到角膜2内的特定焦平面、例如下层区域2b中期望有交联活性的特定深度处。

此外，光活化光的具体状况(regime)可被调变，以在角膜2的所选区域中实现期望的交联程度。一个或多个控制器120可用于控制光源110和/或光学元件112的操作，以按照以下的任何组合精确地递送光活化光：波长、带宽、强度、功率、位置、穿透深度和/或治疗持续时间(曝光周期的持续时间、暗周期以及曝光周期与暗周期持续时间的比)。

可调节用于交联剂130的光活化的参数，例如以缩减实现期望的交联所需的时间量。在示例实施方式中，时间可以从数分钟被缩减到数秒钟。尽管一些配置会以5mW/cm

治疗系统100的光学元件112可包括用以使光活化光的施加在空间和时间上调变的微机电系统(MEMS)器件，比如数字微镜装置(DMD)。利用DMD技术，来自光源110的光活化光以精确的空间图案被投射，所述空间图案通过以阵列方式布设在半导体芯片上的显微小反射镜进行创建。每个反射镜代表所投射的光图案中的一个或多个像素。利用DMD，可以实施形貌(topography)导向交联。对DMD的按照形貌的控制可以采用若干种不同的空间与时间辐照度和剂量分布。这些空间和时间剂量分布可利用连续波照射来创建，但也可经由脉冲照射来调变，所述脉冲照射通过使照射源在变化的频率和占空比状况下作脉冲调制来实现。替代地，DMD可使不同的频率和占空比以逐个像素为基础进行调变，从而提供使用连续波照射的终极灵活性。或者替代地，脉冲照射与调变式DMD频率和占空比组合两者也可结合。这允许用于针对量的空间确定的角膜交联。该空间确定的交联可以与剂量测定法、干涉量度法、光学相干断层扫描法(OCT)、角膜形貌等相结合用于治疗前的计划和/或用于治疗期间对角膜交联的实时监测和调变。剂量测定系统的方面在以下进一步详细描述。此外，临床前的患者信息可以与有限元生物力学计算机建模相结合来创建患者针对性治疗前计划。

为了控制递送光活化光的方面，实施例还可采用多光子激发显微镜学的方面。尤其，不同于递送特定波长的单个光子到角膜2，治疗系统100可递送较长波长(即较低能量)的多个光子，所述多个光子相结合来引发交联。有利的是，较长的波长在角膜2内的散射程度低于较短的波长，这允许较长波长的光比较短波长的光更高效地透入角膜2。由于在较长波长下光敏剂对光的吸收少很多，因此在角膜内的较深深度处的对入射辐照的屏蔽作用比常规短波长照射也有所减少。这允许增强对深度针对性交联的控制。例如，在一些实施例中，可采用两个光子，其中每个光子携带对于激发交联剂130中的分子来生成以下进一步描述的光化学动力反应所需的大约一半能量。当交联剂分子同时吸收两个光子时，它吸收足够的能量而在角膜组织中释放活性自由基。实施例也可采用较低能量的光子，使得交联剂分子必须同时吸收例如三个、四个或五个光子才能释放活性自由基。近乎同时地吸收多个光子的可能性不大，因此会需要高通量的激发光子，并且所述高通量可通过飞秒激光器递送。

大量的条件和参数影响角膜胶原与交联剂130的交联。例如，光活化光的辐照度和剂量影响交联的数量和速率。

当交联剂130是尤其核黄素时，UVA光可连续(连续波(CW))施加或作为脉冲光施加，并且这种选择对交联的数量、速率和程度有影响。如果UVA光作为脉冲光施加，则曝光周期的持续时间、暗周期以及曝光周期与暗周期持续时间之比对所得的角膜劲化(cornealstiffening)有影响。在所递送的能量的数量或剂量相同的情况下，脉冲光照射可用来产生与借助连续波照射可实现的相比更大或更小的角膜组织劲化。可以使用适当长度和频率的光脉冲来实现更加优化的化学放大。对于脉冲光治疗，开/关占空比可以在约1000/1至约1/1000之间；辐照度可以在约1mW/cm

治疗系统100可以通过以下方式生成脉冲光，即采用DMD、以电子方式接通和断开光源110、和/或使用机械快门或光电子(例如，Pockels盒)快门或机械斩波器或者旋转光圈。由于DMD的像素针对性调变能力和基于递送到角膜的调变频率、占空比、辐照度和剂量的随后的刚度赋予，复杂的生物力学劲度图案可被赋予角膜。DMD系统及方法的特殊优点在于其允许有随机异步脉冲形貌式的图案、创建非周期性且均匀显现的照射，这样的照射消除了2Hz与84Hz之间的脉冲频率触发光敏性癫痫发作或闪烁眩晕的可能性。

尽管示例实施例可采用阶梯式开/关脉冲光功能，然而理解的是，也可采用其它用于将光施加到角膜的功能来实现类似的效果。例如，光可按照正弦函数、锯齿函数或其它复杂的函数或曲线、或者函数或曲线的任何组合被施加到角膜。事实上，理解的是，函数可以是大体阶梯式的、其中在开/关值之间可存在更平缓的过渡。此外，理解的是，在关闭周期期间，辐照度不一定要降低到零值，而且可在关闭周期期间高于零。可通过按照在两个或更多个值之间变化辐照度的曲线将光施加到角膜，来实现期望的效果。

例如在2011年3月18日提交且题为“Systems and Methods for Applying andMonitoring Eye Therapy”的美国专利申请公开号2011/0237999、2012年4月3日提交且题为“Systems and Methods for Applying and Monitoring Eye Therapy”的美国专利申请公开号2012/0215155、以及2013年3月15日提交且题为“Systems and Methods forCorneal Cross-Linking with Pulsed Light”的美国专利申请公开号2013/0245536中描述了用于递送光活化光的系统及方法的示例，这些申请的全部内容以引用的方式并入本文中。实施例可使角膜中按照由光活化光的递送(例如，经由以上描述的DMD)限定的圆形和/或环形图案生成交联活性。另外或替代地，实施例可使角膜中按照由光活化光的递送(例如，经由DMD)限定的非圆形和/或非环形的图案生成交联活性。

光活化光的图案可以以分开的治疗区带而不同的剂量被顺序或连续地施加的方式施加(例如，经由DMD)到眼部。例如，一个治疗区带可被“关停”(即，停止对应的光活化光的递送)，而另一个“保持开启”(即，继续进行对应的光活化光的递送)。治疗区带可例如围绕眼部的中心点成环形。也可存在不施加光活化光的间断区带(例如，中央治疗区带被没有光的环包围，而所述没有光的环被有光的环形治疗区带包围等等)。环形区带的宽度可具有不同的尺寸，例如，一个环形区带具有1mm的宽度并且另一个(环形区带)具有2mm的宽度。将光活化光施加在眼部周边上的未带有中央治疗区带的环形治疗区带中会例如由于在增强周边时使眼部的中央区域具有增加的曲率而带来远视矫正。在某些情况下，中央治疗区带和周围治疗区带的形状可以是椭圆形的，例如以通过优选地在角膜的用于矫正散光的区域中生成交联活性来解决散光。这种椭圆形状的环形治疗区带优选地取向成环形治疗区带的轴线被按照散光的角位(orientation)对正。所述椭圆形状的治疗区带也可能是非规则不对称的(即具有长轴线和短轴线，所述长轴线和短轴线不垂直并可置位成具有相异的中心点(质心))。

交联治疗可按照眼部的一项或多项生物力学性质比如角膜形貌(即形状)、角膜强度(即劲度)和/或角膜厚度进行调适。可通过以一次或多次迭接反复(iteration)、每次迭接反复伴有可调节特性的方式施加交联剂和/或光活化光，来实现角膜的光学矫正和/或加强。通常，制定的治疗计划可包括交联剂施加的次数、对于每次施加的交联剂的数量和浓度、光活化光施加的次数、以及对于每次施加的光活化光的定时、持续时间、功率、能量剂量和图案。此外，可基于在治疗期间或治疗间歇期间实时收集的与生物力学性质相关的反馈信息来调整交联治疗。

氧的添加也影响角膜劲化的量。在人体组织中，O

当核黄素吸收辐射能量、尤其是光时，核黄素经历光活化。核黄素光活化有两种光化学动力路径，即I型和II型。在2016年4月27日提交且题为“Systems and Methods forCross-Linking Treatments of an Eye”的美国专利申请公开号10,350,111中描述了在I型和II型机理两者中所涉及的反应以及生成交联活性的光化学动力反应的其它方面，所述美国专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

为了治疗诸如圆锥角膜之类的角膜扩张型疾病，高效的交联程序将光活化光精确地施加到利用交联剂处理后的角膜的指定区域。例如，图2图示出可施加来治疗与眼部1的角膜2相关的角膜扩张型疾病的光活化光的示例图案200。如上所述，UV光可按照图案200递送来使已施加到角膜2的交联剂、比如核黄素光活化。如图所示，图案200包括较高剂量治疗区带202a、202b和较低剂量治疗区带204。较高剂量治疗区带202a、202b经由光活化光提供比较低剂量治疗区带204更多的能量。

较高剂量治疗区带202a、202b在由诸如圆锥角膜之类的疾病引起的扩张锥上定中并覆盖所述扩张锥的范围。这样，较高剂量治疗区带202a、202b可减少扩张锥的弯曲(即，使扩张锥变平)。扩张锥的位置可例如通过评估角膜2的形貌、断层扫描和/或测厚来确定。如图2中所示，较高剂量治疗区带202a在较高剂量治疗区带202b之内同心地设置。内较高剂量治疗区带202a提供大约10.5J/cm

同时，较低剂量治疗区带204从较高剂量治疗区带202a、202b的外边缘延伸并覆盖角膜的周围区域，其中较低剂量治疗区带204的外边缘未延伸超过角膜缘。这样，较低剂量治疗区带204稳定周围的未扩张的角膜。如图2中所示，较低剂量治疗区带204大于零并提供大约5.4J/cm

图2中所示的图案200沿着x-y平面的形状可通过调节如上所述的光学元件112的方面来实现。例如，DMD可经由控制器120被编程，以限定较高剂量治疗区带202a、202b和较低剂量治疗区带204为对角膜2施加的不同的相应像素化形状。同时，对于光活化光递送的沿着z轴线的深度可通过调节光活化光的辐照度来实现。

图3图示出用于按照图案200施加光活化光的示例方法300。在时间t＝0时，在行为302中基本上同时开启对于所有治疗区带202a、202b、204的光活化光递送。在时间t＝t

尽管图2中所示的示例图案200会包括两个较高剂量治疗区带202a、202b，然而其它的图案也可以仅包括一个较高剂量治疗区带。(如图2中所示，例如，治疗区带202a、202b中可提供相等的剂量。)替代地，其它图案可包括不止两个的较高剂量治疗区带。尽管图2中所示的示例图案200会包括一个较低剂量治疗区带204，然而其它的图案也可包括不止一个的在扩张锥外的较低剂量治疗区带。

还理解的是，各治疗区带可不同于图2中所示地定位和/或成形。例如，治疗区带可呈椭圆形状。此外，尽管治疗区带202a、202b、204可提供上述指定的剂量，然而其它图案也可在相应的治疗区带中提供不同的剂量。另外，不同治疗区带之间的剂量关系也可不同于图2中所示的剂量关系。例如，在扩张锥外所提供的剂量可高于对扩张锥提供的剂量。

如上所述，根据本公开的一些方面，上述和图示的过程中的一些或全部步骤可在控制器(例如，控制器120)的控制下自动进行或指导进行。一般地，控制器可实现为硬件元件和软件元件的组合。硬件方面可包括操作耦接的硬件部件的组合，包括微处理器、逻辑电路、通信/网络端口、数字滤波器、存储器或逻辑电路。控制器可被调适来实施由计算机可执行代码指定的操作，所述计算机可执行代码可被存储在计算机可读介质上。

如上所述，控制器可以是执行软件或所存储的程序指令的可编程处理装置，比如外部常规计算机或板载现场可编程门阵列(FPGA)或数字信号处理器(DSP)。一般来说，本公开的各实施例用来进行任何处理或评估的物理处理器和/或机器可包括按照本公开示例实施例的教导进行编程的一个或多个联网的或非联网的通用计算机系统、微处理器、现场可编程门阵列(FPGA)、数字信号处理器(DSP)、微控制器等，如计算机和软件技术领域的技术人员所理解的。物理处理器和/或机器可以与图像捕获装置作外部联网，或者也可以集成为驻设在图像捕获装置内。适宜的软件可由具有普通技能的程序员基于示例实施例的教导容易地制备，正如软件技术领域的技术人员所理解的。此外，示例实施例的装置和子系统可通过制备应用专用集成电路或通过使常规部件电路的适宜网络互连来实现，如电气技术领域的技术人员所理解的。因此，示例实施例不限于硬件电路和/或软件的任何特定组合。

被存储在任何一种计算机可读介质上或计算机可读介质的组合上，本公开的实施例可包括用于控制示例实施例的装置和子系统、用于驱动示例实施例的装置和子系统、用于使示例实施例的装置和子系统能够与人类用户交互的软件或存储的程序指令。这样的软件可以包括但不限于装置驱动器、固件、操作系统、开发工具、应用软件等等。这样的计算机可读介质另外可包括本公开实施例的计算机程序产品，所述计算机程序产品用于实施各实施方式中所实施的处理的全部或一部分(如果处理是分布式的)。本公开的示例实施例的计算机代码装置可包括任何适合的可解译或可执行的代码机制，包括但不限于脚本、可解译的程序、动态链接库(DLL)、Java类和小程序、完整可执行的程序等等。此外，本公开的示例实施例的部分处理可以是分布式的，以便有更好的性能、可靠性、成本等。

计算机可读介质的常见形式可包括例如软磁盘、软盘、硬盘、磁带、任何其它适合的磁性介质、CD-ROM、CDRW、DVD、任何其它适合的光学介质、打孔卡、纸带、光学标记片、任何其它适合的带有孔图案或其它光学可识别标志的物理介质、RAM、PROM、EPROM、FLASH-EPROM、任何其它适合的存储器芯片或盒、载波或者计算机可从中进行读取的任何其它适合的介质。

尽管已经参照一个或多个特定的实施例描述了本公开，然而本领域技术人员将理解的是，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可对这些实施例作出许多变化。这些实施例中的每个以及其明显的变型都被认为落在本公开的精神和范围内。还设想的是，根据本公开的方面的另外的实施例可以与来自本文中所描述的任何实施例的任何数目个特征相结合。