发明领域
本发明涉及(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇或其药学上可接受的盐的新晶型。更具体地，本发明涉及(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇的药学上可接受的盐的新晶型。本发明也涉及这样的多晶型物的制剂和治疗用途。
背景技术
化合物(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇由下面式(I)表示。
作为盐酸盐的化合物(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇的制备描述在WO2017/212385的实施例190中并如下描述。
在该规程中，首先将6-(二氟甲基)-8-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-5-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯在二氯甲烷和二
在本文参考实施例1中尽可能接近地重复如在WO2017/212385的实施例190中描述的作为盐酸盐的化合物(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇。PXRD和元素分析显示在实施例190中得到的产物是无定形的二盐酸盐，每mol的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇具有大约1mol水。
在WO2017/212385中，将(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇描述为可用于治疗哺乳动物(特别是人类)中的异常细胞生长、特别用于治疗癌症的PRMT5抑制剂。
人类癌症包括多种疾病，它们共同是全世界发达国家的主要死亡原因之一(American Cancer Society,Cancer Facts and Figures 2005.Atlanta:AmericanCancer Society；2005)。癌症的进展是由复杂的一系列多种遗传和分子事件引起，包括基因突变、染色体易位和核型异常(Hanahan和Weinberg,The hallmarks of cancer.Cell2000；100:57-70)。尽管癌症的潜在遗传原因既多样又复杂，但已观察到每种癌症类型都表现出促进其进展的共同特征和后天能力(acquired capability)。这些后天能力包括失调的细胞生长、持续的募集血管的能力(即血管生成)以及肿瘤细胞局部扩散以及转移到次级器官部位的能力(Hanahan和Weinberg 2000上面)。因此，鉴定抑制在癌症进展过程中改变的分子靶标或靶向多种肿瘤中的癌症进展所共有的多个过程的新治疗剂的能力提出了显著的未得到满足的需求。
通过甲基化对精氨酸残基的翻译后修饰对于许多关键的细胞过程是重要的，所述细胞过程包括染色质重塑、基因转录、蛋白翻译、信号转导、RNA剪接和细胞增殖。精氨酸甲基化由蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT)酶类催化。共有9个PRMT成员，且8个已经报告了对目标底物的酶活性。
蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT)家族的酶利用S-腺苷基甲硫氨酸(SAM)将甲基转移到目标蛋白上的精氨酸残基上。I型PRMT催化单-甲基精氨酸和不对称的二-甲基精氨酸的形成，而II型PRMT催化单-甲基精氨酸和对称的二-甲基精氨酸的形成。PRMT5是一种II型酶，两次将甲基从SAM转移到精氨酸的两个ω-胍基氮原子，导致蛋白底物的ω-NG,N’G二-对称甲基化。
PRMT5蛋白存在于细胞核和细胞质中，并具有多种蛋白底物诸如组蛋白、转录因子和剪接体蛋白。PRMT5具有结合配偶体Mep50(甲基体蛋白50)并在多种蛋白复合物中发挥作用。PRMT5与染色质重塑复合物(SWI/SNF,NuRD)相关，并通过组蛋白的甲基化在表观遗传上控制参与发育、细胞增殖和分化的基因，包括肿瘤抑制因子(Karkhanis,V.等人,Versatility of PRMT5 Induced Methylation in Growth Control and Development,Trends Biochem Sci 36(12)633-641(2011))。PRMT5还通过与募集PRMT5以甲基化几种转录因子-p53的蛋白复合物相关联来控制基因表达(Jansson,M.等人,ArginineMethylation Regulates the p53 Response,Nat.Cell Biol.10,1431-1439(2008))；E2F1(Zheng,S.等人,Arginine Methylation-Dependent Reader-Writer Interplay GovernsGrowth Control by E2F-1,Mol Cell 52(1),37-51(2013))；HOXA9(Bandyopadhyay,S.等人,HOXA9Methylation by PRMT5 is Essential for Endothelial Cell Expression ofLeukocyte Adhesion Molecules,Mol.Cell.Biol.32(7):1202-1213(2012))；和NFκB(Wei,H.等人,PRMT5 dimethylates R30 of the p65 Subunit to Activate NFκB,PNAS 110(33),13516-13521(2013))。在细胞质中，PRMT5具有多种参与其它细胞功能的底物，包括RNA剪接(Sm蛋白)、高尔基体组装(gm130)、核糖体生物发生(RPS10)、piRNA介导的基因沉默(Piwi蛋白)和EGFR信号传递(Karkhanis,2011)。
与PRMT5相关的其它论文包括：Aggarwal,P.等人,(2010)Nuclear Cyclin D1/CDK4 Kinase Regulates CUL4B Expression and Triggers Neoplastic Growth viaActivation of the PRMT5Methyltransferase,Cancer Cell 18:329-340；Bao,X.等人,Overexpression of PRMT5 Promotes Tumor Cell Growth and is Associated withPoor Disease Prognosis in Epithelial Ovarian Cancer,J Histochem Cytochem 61:206-217(2013)；Cho E.等人,Arginine Methylation Controls Growth Regulation byE2F1,EMBO J.31(7)1785-1797(2012)；Gu,Z.等人,Protein Arginine Methyltransferase5Functions in Opposite Ways in the Cytoplasm and Nucleus of Prostate CancerCells,PLoS One 7(8)e44033(2012)；Gu,Z.等人,Protein Arginine Methyltransferase5is Essential for Growth of Lung Cancer Cells,Biochem J.446:235-241(2012)；Kim,J.等人,Identification of Gastric Cancer Related Genes Using a cDNAMicroarray Containing Novel Expressed Sequence Tags Expressed in GastricCancer Cells,Clin Cancer Res.11(2)473-482(2005)；Nicholas,C.等人,PRMT5 isUpregulated in Malignant and Metastatic Melanoma and Regulates Expression ofMITF and p27(Kip1),PLoS One 8(9)e74710(2012)；Powers,M.等人,Protein ArginineMethyltransferase 5Accelerates Tumor Growth by Arginine Methylation of theTumor Suppressor Programmed Cell Death 4,Cancer Res.71(16)5579-5587(2011)；Wang,L.等人,Protein Arginine Methyltransferase 5Suppresses the Transcriptionof the RB Family of Tumor Suppressors in Leukemia and Lymphoma Cells,Mol.CellBiol.28(20),6262-6277(2008)。
PRMT5在许多癌症中过度表达，并已在患者样品和细胞系中观察到，所述细胞系包括B-细胞淋巴瘤和白血病(Wang,2008)和下述实体瘤：胃(Kim 2005),食管(Aggarwal,2010),乳房(Powers,2011),肺(Gu,2012),前列腺(Gu,2012),黑素瘤(Nicholas 2012),结肠(Cho,2012)和卵巢(Bao,2013)。在这些癌症中的许多中，PRMT5的过度表达与不良预后相关。PRMT5底物的异常精氨酸甲基化已经与癌症以外的其它适应症关联，诸如代谢障碍、炎症性和自身免疫性疾病以及血红蛋白病。
鉴于其在调节各种生物过程中的作用，PRMT5是一个有吸引力的靶标，可用于使用小分子抑制剂诸如(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇进行调节。
发明内容
多晶型物是相同化合物的不同结晶形式。术语多晶型物可以包括或不包括相同化合物的其它结晶固态分子形式，包括水合物(例如，存在于结晶结构中的结合水)和溶剂化物(例如，存在于结晶结构中的除水以外的结合溶剂)。由于分子在晶格中的不同填塞，多晶型物通常具有不同的晶体结构。这导致直接影响其物理性质(例如晶体或粉末的X-射线衍射特征)的不同晶体对称性和/或晶胞参数。
多晶型形式是制药工业、尤其是参与开发合适剂型的那些人所感兴趣的。如果多晶型形式在临床或稳定性研究期间没有保持不变，则使用或研究的确切剂型可能无法从一批到另一批进行比较。还合乎需要的是，当将化合物用于临床研究或商业产品时，获得生产具有高纯度的所选多晶型形式的化合物的方法，因为存在的任何杂质都可能产生不希望的毒理学效应。某些多晶型形式也可能表现出增强的(例如热力学)稳定性或可能更容易以高纯度大量制造，且因此更适合包含在药物制剂中。由于不同的晶格能，某些多晶型物可能显示出其它有利的物理性质，诸如没有吸湿倾向、改善的溶解度和提高的溶出(dissolution)速率。
对于药物开发和商业化，需要鉴定可以容易地制造、加工和配制的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固体形式。结果，需要鉴定具有合乎需要的物理化学和制造性能的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固体形式。
本发明提供了(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇的药学上可接受的盐的新晶型。更具体地，本发明涉及结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐(monophosphate)水合物，其具有合乎需要的性能诸如高结晶度、高纯度和有利的物理稳定性、化学稳定性、溶出度(dissolution)和机械性能。具体地，与在WO2017/212385中公开的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇的盐酸盐相比，结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物提供了改善的物理稳定性(包括低吸湿性)。
附图说明
图1显示了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的PXRD图谱。
图2显示了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的
图3显示了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的
图4显示了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的FT拉曼光谱。
图5显示了使用单晶X-射线衍射确定的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的结构(未描绘图5中OW3上的质子)。
图6显示了在实施例1A中合成的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐的PXRD图谱。
图7显示了在参考实施例1中合成并在参考实施例2和3中进一步讨论的无定形(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇(二)盐酸盐的PXRD图谱。
图8显示了在下述中的参考实施例1中合成的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇(二)盐酸盐的PXRD图谱：在暴露于80％RH(无定形的单个确定峰可能是样品制备的伪像)(A)；和在大于80％RH(结晶性)贮存以后(B)。
具体实施方式
通过参考本发明的实施方案以及本文所包括的实施例和附图的下述详细描述，可以更容易地理解本发明。应当理解，本文所用的术语仅仅用于描述具体实施方案的目的，且不意图进行限制。进一步应当理解，除非本文明确地定义，否则本文使用的术语应赋予其在相关领域已知的传统含义。
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物。
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约5.8、10.5和10.7度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约5.8、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约5.8、10.5、10.7和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约5.8、8.9、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于基本上与图1所示相同的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于具有基本上与表1中相同的PXRD峰值列表的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约123.5和149.3ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约40.1、123.5和149.3ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约40.1、121.3、123.5和149.3ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约40.1、121.3、123.5、149.3和151.3ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于基本上与图2所示相同的
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于基本上与表2中相同的
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约-129.6ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约-129.6和-128.4ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于基本上与图3所示相同的
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于基本上与表3中相同的
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约702和1630cm
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约702、1604和1630cm
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于基本上与图4所示相同的FT拉曼光谱。
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于基本上与表4中相同的FT拉曼光谱峰值列表。
上面描述的本发明的每个实施方案可以与本文描述的本发明的任何其它实施方案组合，所述任何其它实施方案不与与它组合的实施方案相矛盾。下面提供了这样的组合的例子。
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约123.5和149.3ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约123.5和149.3ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约-129.6ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约123.5和149.3ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约5.8、10.5和10.7度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约5.8、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约5.8、10.5、10.7和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约5.8、8.9、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于基本上与图1所示相同的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于具有基本上与表1中相同的PXRD峰值列表的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约123.5和149.3ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约40.1、123.5和149.3ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约40.1、121.3、123.5和149.3ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约40.1、121.3、123.5、149.3和151.3ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于基本上与图2所示相同的
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于基本上与表2中相同的
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约-129.6ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约-129.6和-128.4ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于基本上与图3所示相同的
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于基本上与表3中相同的
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约702和1630cm
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约702、1604和1630cm
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于基本上与图4所示相同的FT拉曼光谱。
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于基本上与表4中相同的FT拉曼光谱峰值列表。
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约123.5和149.3ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约123.5和149.3ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约-129.6ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含在约123.5和149.3ppm±0.2ppm的特征峰的
在一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物，其特征在于包含至少3个选自约5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2-θ(±0.2度2-θ)的特征峰的使用Cu K-α(波长
如本文中使用的，术语：
·“异常的细胞生长”，除非另有说明，表示不依赖正常调节机制的细胞生长(例如，接触抑制的丧失)。异常细胞生长可以是良性的(非癌性的)或恶性的(癌性的)。在本文提供的方法的常见实施方案中，所述异常细胞生长是癌症。
·“癌症”表示由异常细胞生长造成的任何恶性的和/或侵袭性的生长或肿瘤。术语“癌症”包括、但不限于起源于身体特定部位的原发性癌症、已经从其开始的地方扩散到身体的其它部位的转移性癌症、缓解后从原始的原发性癌症的复发、以及第二原发性癌症，即具有与后一种癌症不同类型的既往癌症病史的人的新原发性癌症。
·“约”是指，当被本领域普通技术人员考虑时，具有落入平均值的可接受误差标准内的值。
·“结晶性的”是指具有三维顺序，即分子或外表面平面(external face plane)的有规律重复排列。结晶形式(多晶型物)可能在热力学稳定性、物理参数、x-射线结构和特征和制备方法方面存在差异。
·“基本上相同”意味着考虑了特定方法的典型变异性。例如，关于X-射线衍射峰位置，术语“基本上相同”意味着考虑了峰位置和强度的典型变异性。本领域技术人员会明白，峰位置(2θ)将显示出一些变异性，通常为±0.2°。此外，本领域技术人员会明白，相对峰强度将显示出设备间的变异性以及由于结晶度、择优取向、制备的样品表面和本领域技术人员已知的其它因素而导致的变异性，并且应该仅作为定性措施。类似地，拉曼光谱波数(cm
·“哺乳动物”表示人类或动物受试者。在某些优选的实施方案中，哺乳动物是人。
·在结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的背景下，“水合物”是指通过非共价分子间键在晶格中结合了化学计量的或非化学计量的量的水。已观察到对于这种多晶型物存在的水合物状态包括在25℃在10％RH至90％RH之间每摩尔活性部分约1.0至约1.4摩尔当量的水的化学计量。作为示例，这通过使用单晶X-射线衍射的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的分子结构确定来举例(参见图5)，其指示，分析的物质是(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇的单磷酸盐的水合物。对于用于产生图5的结构的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的晶体，水的化学计量为每1摩尔的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐约1.1摩尔的水。在结构中存在低占有率的水分子(图5中的“O3W”，质子未描绘)。也参见实施例9。
·“药学上可接受的”“载体”、“稀释剂”、“媒介物”或“赋形剂”表示可以与特定活性药学试剂一起包含以形成药物组合物的一种(或多种)材料，并且可以是固体或液体。固体赋形剂或载体的示例是乳糖、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的示例是糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的时间延迟或限时释放材料，诸如单独的或与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等组合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
·“基本上纯的”应当解释为，与(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇或其药学上可接受的盐或溶剂化物的任何其它物理形式相比，等于或高于90％、等于或高于95％、等于或高于98％、或等于或高于99％重量/重量的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的存在。
·“治疗有效量”表示在一定程度上减轻正在治疗的障碍的一种或多种症状的所施用化合物的量。关于癌症的治疗，治疗有效量表示具有以下效果的量：(1)减小肿瘤的大小，(2)抑制(也就是说，在某种程度上减慢，优选停止)肿瘤转移，(3)在某种程度上抑制(也就是说，在某种程度上减慢，优选停止)肿瘤生长或肿瘤侵袭，和/或(4)在一定程度上缓解(或，优选地，消除)与癌症相关的一种或多种征象或症状。
·如本文中使用的，除非另有说明，否则“治疗”是指逆转、减轻、抑制这样的术语所适用的障碍或病症的进展，或这样的障碍或病症的一种或多种症状，或预防(即预防性处理)所述障碍或病症或症状。如本文中使用的，除非另有说明，否则术语“治疗”表示刚在上文中定义为“治疗”的治疗行为。术语“治疗”还包括受试者的辅助和新辅助治疗。特别是对于癌症，这些术语简单地是指受癌症影响的个体的预期寿命将增加，或疾病的一种或多种症状将减轻。
·术语“2-θ值”或“2θ”表示基于X-射线衍射实验的实验设置的以度为单位的峰位置，并且是衍射图谱中常见的横坐标单位。实验设置要求，如果当入射光束与某个晶格平面形成角度θ时反射被衍射，则在角度2-θ(2θ)记录反射光束。应当理解，本文提及的特定多晶型形式的特定2θ值意图指使用如本文所述的X-射线衍射实验条件测量的2θ值(以度为单位)。例如，如本文所述，Cu K-α1(波长
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的晶型和药学上可接受的载体或赋形剂。
此外，本发明提供了治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的晶型或其组合物。
本发明进一步提供了如本文所述的晶型或其组合物，其用作药物或用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长。
此外，本发明提供了如本文所述的晶型或其组合物在制备可用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长的药物中的用途。
异常细胞生长可以是癌症。本文所提及的癌症可以是肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管的癌症、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘生物、原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
本文所述的晶型可以单独施用或作为与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂联合的制剂施用。赋形剂的选择将在较大程度上取决于因素诸如特定施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、和剂型的性质。
应当理解，当为了配制目的而溶解如本文所述的晶型时，晶格不再存在。在这种情况下，对如下文所述的晶型的活性化合物的提及是指如本文描述的晶型的(治疗活性)化合物。
适用于递送如本文所述的晶型的药物组合物及其制备将是本领域技术人员容易明白的。这样的组合物及其制备方法可以参见例如‘Remington’s PharmaceuticalSciences’,第19版(Mack Publishing Company,1995)，其公开内容通过引用整体并入本文。
可以口服施用如本文所述的晶型。口服施用可以包括吞咽，使得晶型进入胃肠道，或者可以采用含服或舌下施用，由此使晶型从口腔直接进入血流。
适用于口服施用的制剂包括固体制剂诸如片剂、含有微粒、液体或粉末的胶囊、锭剂(包括液体填充的锭剂)、咀嚼剂、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固溶体、脂质体、膜剂(包括粘膜粘着性膜剂)、ovules、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括混悬剂、溶液、糖浆剂和酏剂。这样的制剂可以用作软或硬胶囊中的填充剂，并且通常包括载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂还可以通过将固体(例如得自药囊)重构来制备。
如本文所述的晶型也可以用于快速溶解、快速崩解的剂型，例如由Liang和Chen(2001)在Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986中描述的那些。
对于片剂剂型，根据剂量，如本文所述的晶型可以占剂型的0.5wt(重量)％至80重量％，更通常为剂型的0.5重量％至20重量％。除药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％，优选2重量％至10重量％。
通常使用粘合剂给片剂制剂赋予粘合性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然的和合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，诸如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水乳糖等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还可任选地包括表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80，以及助流剂，例如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂的量通常为片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂的量通常为片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂通常还含有润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常以片剂的0.25重量％至10重量％、优选0.5重量％至3重量％的量存在。
其它常规成分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和掩味剂。
示例性的片剂含有至多约80重量％的本文所述的晶型、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂和约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
片剂掺合物可以直接或通过辊压缩以形成片剂。可替换地，可以将片剂掺合物或掺合物的一部分湿法、干法或熔融造粒、熔融凝固或挤出，然后制片。最终制剂可以包括一个或多个层，并可包衣或不包衣；或包囊。
在H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第1卷”,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)中详细讨论了片剂的制剂。
用于口服施用的固体制剂可以配制成立即释放和/或调节释放。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控靶向释放和程序释放。
合适的调节释放制剂描述于美国专利号6,106,864。其它合适的释放技术(例如高能量分散体和渗透性和包衣颗粒)的细节可以参见Verma等人,Pharmaceutical TechnologyOn-line,25(2),1-14(2001)。在WO 00/35298中描述了使用口香糖来实现受控释放。
如本文所述的晶型也可以直接施用到血流中、肌肉中或内部器官中。用于胃肠外施用的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。用于胃肠外施用的合适装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
胃肠外制剂通常是可能含有赋形剂诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选调至3-9的pH)的水溶液，但是，对于一些应用，它们可以更适当地配制为无菌的非水性溶液或配制为要与合适的媒介物(诸如无菌的、无热原的水)结合使用的干燥形式。
使用本领域技术人员众所周知的标准制药技术可以容易地完成胃肠外制剂在无菌条件下的制备，例如，通过冷冻干燥法。
通过使用适当的制剂技术，例如掺入增溶剂，可以增加用于制备胃肠外溶液的如本文所述的晶型的溶解度。可以将用于胃肠外施用的制剂配制成立即和/或调节释放。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。因此，如本文所述的晶型可以配制成固体、半固体或触变液体，用于作为提供活性化合物的调节释放的植入贮库来施用。这样的制剂的例子包括药物涂覆的支架和PGLA微球。
如本文所述的晶型也可以局部施用于皮肤或粘膜，也就是说，真皮地或透皮地。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏剂、软膏剂、扑粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以并入穿透促进剂；参见，例如，Finnin和Morgan的J Pharm Sci,88(10),955-958(1999年10月)。其它局部施用方式包括通过电穿孔、离子透入法、超声透入疗法、超声促渗和微针或无针(例如Powderject
用于局部施用的制剂可以配制成立即释放和/或调节释放。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控靶向释放和程序释放。
如本文所述的晶型也可以鼻内地或通过吸入施用，通常以干粉形式(单独，作为混合物，例如，与乳糖的干掺合物，或作为混合组分颗粒，例如与磷脂诸如磷脂酰胆碱混合)从干粉吸入器施用，或作为气溶胶喷雾从增压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器施用，其中用或不用合适的推进剂，诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
增压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾器含有如本文所述的晶型的溶液或混悬剂，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或用于分散、溶解或延长活性物质的释放的合适的替代剂、作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。
在用于干粉或混悬剂制剂之前，将药物产品微粉化至适合通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。这可以通过任何适当的粉碎方法实现，诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工以形成纳米颗粒、高压匀浆化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩和筒(cartridge)可以配制成含有如本文所述的晶型、合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)和性能调节剂(诸如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的或一水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
在使用电流体动力学产生细雾的雾化器中使用的合适溶液制剂可以含有每次致动1μg至20mg如本文所述的晶型，且致动体积可以在1μL至100μL之间变化。典型的制剂包括如本文所述的晶型、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用于代替丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以将合适的矫味剂(诸如薄荷醇和左薄荷脑)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)加入到意图用于吸入/鼻内施用的本发明的那些制剂中。
使用例如聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)可以将用于吸入/鼻内施用的制剂配制成立即释放和/或调节释放。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。
在干粉吸入器和气雾剂的情况下，借助于递送计量的量的阀确定剂量单位。根据本发明的单位通常被布置成施用含有期望量的如本文所述的晶型的计量剂量或“喷雾”。总日剂量可以以单剂量施用，或者更通常地，以贯穿一天的分份剂量施用。
可以直肠地或阴道地施用如本文所述的晶型，例如以栓剂、子宫托或灌肠剂的形式。可可脂是传统的栓剂基质，但可以在适当时使用各种替代物。用于直肠/阴道施用的制剂可以配制成立即释放和/或调节释放。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。
如本文所述的晶型也可以直接施用于眼睛或耳朵，通常以在等渗的、调过pH的、无菌盐水中的微粉化混悬剂或溶液的滴剂的形式。适于眼和耳施用的其它制剂包括软膏剂、可生物降解的(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)和不可生物降解的(例如有机硅)植入物、糯米纸囊剂、透镜和微粒或囊状系统，诸如类脂囊泡或脂质体。聚合物诸如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维质聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如，结冷胶(gelan gum))可以与防腐剂诸如苯扎氯铵一起掺入。这样的制剂还可以通过离子透入法递送。
用于眼/耳施用的制剂可以配制成立即释放和/或调节释放。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放或程序释放。
如本文所述的晶型可以与可溶性大分子实体组合，诸如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物，以提高溶解性、溶解速率、掩味、生物利用度和/或稳定性以用于任何前述施用模式。
例如，发现药物-环糊精复合物通常可用于大多数剂型和施用途径。可以使用包合和非包合复合物。作为与药物直接复合的替代方案，环糊精可以用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精，其例子可以参见WO 91/11172、WO94/02518和WO 98/55148。
要施用的如本文所述的晶型的活性化合物的量将取决于所治疗的受试者、障碍或病症的严重程度、施用速率、化合物的处置和处方医师的判断。但是，有效剂量通常是在约0.001至约100mg/千克体重/天、优选约0.01至约35mg/kg/天的范围内，以单剂量或分份剂量。对于70kg人，这将达到约0.07至约7000mg/天，优选约0.7至约2500mg/天。在某些情况下，在上述范围的下限之下的剂量水平可能是绰绰有余的，而在其它情况下，可能使用再更大的剂量而不引起任何有害的副作用，其中这样的更大的剂量通常分成数个用于在一天中施用的更小剂量。
由于可能需要施用如本文所述的晶型和另外的抗癌化合物的组合，例如，为了治疗特定疾病或病症的目的，在本发明的范围内包括：两种或更多种药物组合物，其中至少一种含有如本文所述的晶型的活性化合物，它们可以方便地以适合组合物的共同施用的试剂盒的形式组合。因此，本发明的试剂盒包括两种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种含有如本文所述的晶型，和用于分别保留所述组合物的装置，诸如容器、分开的瓶子或分开的箔包。这样的试剂盒的一个例子是用于包装片剂、胶囊等的熟悉的泡罩包。
本发明的试剂盒特别适用于施用不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，适用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物，或适用于将单独的组合物相互滴定。为了有助于顺应性，该试剂盒通常包括施用指导并且可以提供有记忆辅助器(memory aid)。
参考以下实施例描述本发明。应当理解，本发明的范围不受以下实施例的范围限制。
给反应器装入(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇(6.53g,14.56mmol)，然后装入2-丙醇(9.3mL/g,61mL)。然后在环境温度(约25℃)装入水(4.14mL/g,27.0mL)，并将得到的溶液温热至40℃。历时至少10分钟缓慢地装入磷酸(85％wt/wt在水中,1.1mol当量，16.02mmol,1.1mL)在2-丙醇(3mL/g,19.6mL)中的溶液。然后将溶液温热至70℃并历时至少10分钟通过加料漏斗装入2-丙醇(8.78mL/g,57.3mL)。在此时，结晶自发开始，并将混合物在约65℃保持2小时。然后将其历时4小时冷却至约10℃，历时2小时温热至约50℃，在约50℃保持2小时，并最后以-0.1℃/min幅度冷却至10℃。在约10℃搅拌至少2小时后，将浆料过滤并将滤饼用冷的2-丙醇/水95:5v/v(2mL/g,13.1mL)洗涤。然后使滤饼在过滤器上在减压下干燥至少1小时，得到作为灰白色固体的标题化合物(7.73g,13.7mmol,94％)。
通过使用配有Cu辐射源、固定狭缝(分散＝0.2)和Lynxeye检测器的Bruker D2衍射仪进行的粉末衍射来表征该物质。使用0.0141度的步长和0.5秒的步时间，在θ-θ测角仪中在从3.0到40.0度2-θ的Cu K-α(波长
使用药物片剂制剂中常用的常规赋形剂可以制备包含结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的原型制剂掺合物。片剂通常含有0.5-30％wt/wt的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物。微晶纤维素和无水磷酸氢钙可以用作片剂填充剂，且淀粉羟乙酸钠可以用作崩解剂。硬脂酸镁可以用作润滑剂。
在表A中提供了典型的片剂制剂。
将(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇(2.30Kg,1.0当量,5.13mol)在2-丙醇(9.3L/Kg,21.3L)和水(4.14L/Kg,9.5L)中的室温溶液温热至40℃。向该温溶液中历时至少10分钟通过顶罐装入磷酸(85％w/w在水中,0.64Kg,1.1当量)在2-丙醇(3L/Kg,6.9L)中的溶液。将磷酸溶液的容器用2-丙醇(0.5L)漂洗，并将该洗液装入反应器。在此时，溶液的pH是在3.5-4.5范围内。然后将所得溶液温热至70℃，并历时至少45分钟通过顶罐装入2-丙醇(8.78L/Kg,20L)。在此时，发生造粒，并将混合物在65℃保持2小时。然后将其历时至少4h冷却至10℃，历时至少2h温热至50℃，在50℃保持至少2h，并最后以-0.1℃/min幅度冷却至10℃。在10℃搅拌至少7h后，将浆料在Nutsche(商标)过滤器上过滤，并用冷的2-丙醇/水(95:5v/v,4.63L)洗涤滤饼。然后使滤饼在减压下在过滤器上干燥至少1h。同时，将2-丙醇(2.17L/Kg,5L)和水(2.17L/Kg,5L)依次装入反应器中，并将混合物在80℃加热至少30分钟以帮助溶解在反应器壁上的固体。将溶液在80℃保持至少1h，然后历时至少30分钟冷却至20℃。在此时，将2-丙醇(4.35L/Kg,10L)通过顶罐装入反应器，然后是固体的湿滤饼和2-丙醇(2.17L/Kg,5L)以漂洗掉壁。将混合物在50℃加热至少30分钟，在50℃保持至少1h，历时至少2h冷却至10℃，历时至少30分钟加热至50℃，在50℃保持至少1h，历时至少2h冷却至10℃，历时至少30分钟加热回50℃，在50℃保持至少2h和最后历时至少5h冷却至10℃。将混合物在10℃保持至少5h以后，将水(3.04L/Kg,7L)装入反应器并将混合物在75℃加热至少45分钟，并在该温度保持至少15分钟。然后将混合物历时至少15分钟冷却至65℃，在65℃保持至少1h和历时至少2h冷却至20℃。然后，历时至少30分钟通过顶罐装入2-丙醇(12.17L/Kg,28L)，并维持搅拌至少1h，然后将混合物在50℃加热至少2h，在50℃保持至少1h，并历时至少5h冷却至10℃。在10℃搅拌至少5h以后，将浆料在Nutsche(商标)过滤器上过滤，并用冷的2-丙醇/水(95:5v/v,2.5L)洗涤滤饼。将滤饼洗液用于漂洗反应器。将固体置于三个烘箱托盘上。将托盘置于环境温度的密封真空干燥箱中17小时(连同在烘箱底部的有盖水托盘以允许加湿干燥和完全再水合)以得到标题化合物(2.60Kg,4.61mol,90％,灰白色固体)。
将通过实施例3的方法制备的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的样品通过PXRD进行分析，并在Bruker-AXS Ltd上收集数据。D4粉末X-射线衍射仪(商标)配有自动进样器、θ-2θ测角仪、电动光束发散狭缝和PSD Vantec-1检测器。将X-射线管电压和安培数分别设置为35kV和40mA。使用0.018度的步长和11.3小时的扫描时间在Cu K-α(波长
实施例3的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的PXRD图谱提供在图1中。在表1中提供了特征峰值列表。某些峰被选为实施例1的标题化合物的特征峰。应当指出，对于实施例1的标题化合物，在表1中列出的两个特征峰出现在10.5和10.7°2-θ处。虽然这些峰位置的分离位于上述峰位置的0.2°2-θ可接受误差的极限处，但这些峰将被视为离散峰。
(带星号的峰位置代表特征峰)
关于从单晶结构测定获得的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的计算PXRD图谱，将表1中的数据与表1A(参见实施例5)中的数据进行对比，显示出指示以下事实的良好特征峰关联：样品是结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物。图1中某些峰的分辨的缺失或损失(与表1A相比)是预料之中的，且这可能是由于与以下因素相关的实验数据的固有缺陷：(a)样品制备(例如，样品高度和质量)，(b)仪器，(c)校准，(d)操作员，和/或(e)材料的性质(例如择优取向)。
从单晶结构确定得到结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的计算PXRD图谱。使单晶在2-丙醇/水中生长并且如实施例9中所述从该晶体解析晶体结构。通过使用Materials Studio 2018软件包(商标)中的Reflex/PowderDiffraction Toolbox从解析的晶体结构计算，获得计算出的PXRD粉末图谱。结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的单晶结构确定显示在图5中。从单晶结构确定得到的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的计算PXRD图谱的峰值列表显示在表1A中。结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的计算PXRD图谱含有在该多晶型物的PXRD图谱中可能观察到的所有可能峰。预期在通过实验确定的PXRD图谱中不会检测到所有可能的峰。这可能是由于与以下因素相关的实验数据的固有缺陷：(a)样品制备(例如，样品高度和质量)，(b)仪器，(c)校准，(d)操作员，和(e)材料的性质(例如择优取向)。因此，计算出的PXRD的峰表通常具有比实验PXRD图谱更多的峰。
通过
(带星号的峰位置代表特征峰)
通过
(带星号的峰位置代表特征峰)
通过FT拉曼光谱法分析了用实施例3的方法制备的结晶性的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇单磷酸盐水合物的样品。FT拉曼光谱提供在图4中。峰值列表提供在表4中。使用连接到Bruker Vertex 70FTIR波谱仪(商标)的RAM II FT拉曼模块收集拉曼光谱。仪器配备了1064nm Nd:YAG激光器和液氮冷却的锗检测器。在数据采集之前，使用白光源以及聚苯乙烯和萘参考进行仪器性能和校准验证。在截短的NMR管(5mm直径)中制备和分析样品。在测量过程中使用样品旋转器(Ventacon)以最大化在数据收集过程中暴露于激光的材料的体积。来自样品的反向散射拉曼信号经过优化，并使用500mW的激光功率以2cm
(带星号的峰位置代表特征峰，且相对峰强度表示为非常强(vs)、强(s)、中等(m)或弱(w))
在室温在Bruker D8 Venture衍射仪上进行数据收集。数据收集由ω和
在25mL梨形圆底烧瓶中在0℃向ZZZ-15(210mg,0.383mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入4M的HCl在二
基于元素分析证实了参考实施例1的产物每摩尔含有2摩尔HCl和约1摩尔H2O。通过Atlantic Microlab,Inc.(Norcross GA)进行元素分析。在对任何样品称重之前，在每天校准的电子微量天平(Perkin-Elmer Model AD4或Model AD6；Mettler Model MT5；CahnModel 30,Model 31,Model 33或Model 34)上对样品称重。在自动分析仪上进行碳、氢和氮分析，所述分析仪利用基于经典Pregl和Dumas方法的改进的技术。分析仪是：Perkin-ElmerModel 2400Series II自动分析仪或Carlo Erba Model 1108分析仪，在分析任何样品之前每天使用超高纯度标准品进行校准。仪器规格列出了±0.3％的精确度。将样品称重，并然后引入自动分析仪，该分析仪以氦气为载气保持在正压下。通过Schoniger FlaskCombustion测定氟、氯、溴和碘，然后使用离子色谱法进行分析。将样品稀释、过滤并注入IC。对数据进行处理以得出每种卤素的PPM，然后通过以下计算将其转换为百分比：PPM X体积(L)/样品重量(KG)X 10000(10000PPM＝1％)。元素分析的结果见表6：
该元素分析表明产物是(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇的二盐酸盐1.0-1.28水合物。
参考实施例1产物的PXRD分析表明它是无定形的。使用Rigaku Miniflex 600衍射仪进行分析。使用功率为15mA和40kV的Cu辐射在4-40度的范围内收集数据。PXRD图谱指示获得了无定形产物。参见图7。
使用动态蒸汽吸附(Dynamic Vapor Sorption，DVS)(Surface MeasurementSystems Ltd)试验了参考实施例1和实施例3的产物的吸湿性。使用动态蒸汽吸附优势设备(Dynamic Vapour Sorption Advantage Equipment)，采用在25℃的10％RH变化，从40％RH开始，然后从0％RH循环到90％RH，然后再回到0％RH，进行两次。将参考实施例1二HCl盐材料逐渐暴露于递增的相对湿度并记录样品质量。进行从0％RH到90％RH的两个完整循环。计算相对于第一次暴露于0％RH的样品质量(干重)的质量增加百分比并列于表7中。在DVS运行后通过PXRD检查参考实施例1材料的结晶度，并证实材料已转化为结晶固体。类似地生成实施例3磷酸盐水合物的DVS数据并且也提供在表7中。DVS数据提示，二HCl盐是非常吸湿的，在70％RH下其质量增加了14.7％。此外，在80％RH下注意到质量减少，这与在这些条件下发生的固态变化一致。DVS运行后的PXRD分析(图8)证实了这一点，证实二-HCL盐不是物理稳定的，是非常吸湿的，并且在暴露于≥80％RH的RH时结晶。与二HCl盐不同，实施例3磷酸盐在70％RH下仅增加了4.57％的质量(一水合物化学计量涉及3.3％)。水合(1摩尔水当量)发生在10％RH下，且质量从10％RH到90％RH逐渐增加，这与没有由吸水引起的结构变化一致。
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在不脱离本发明的基本方面的情况下可以对前述内容做出修改。尽管已经参考一个或多个具体实施方案对本发明进行了相当详细的描述，但本领域普通技术人员会认识到，可以对在本申请中具体公开的实施方案做出改变，而这些修改和改进仍在本发明的范围和精神之内。
机译： 已知四氢异喹啉衍生物的单磷酸盐水合物盐的多态性形式
机译： 已知的四氢异喹啉衍生物的单磷酸盐水合物盐的多态形式
机译： 已知的四氢异喹啉衍生物的单磷酸盐水合物的多晶型形式
