5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法

摘要

本发明提供一种5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉的制备方法，包括：使2,4‑二氯苯乙腈被第一还原剂还原，生成2,4‑二氯苯乙胺；使所述2,4‑二氯苯乙胺与甲酸类化合物发生缩合反应，制得N‑(2,4‑二氯苯乙基)甲酰胺，所述甲酸类化合物包括甲酸和/或甲酸酯类化合物；使所述N‑(2,4‑二氯苯乙基)甲酰胺经环化反应生成5,7‑二氯‑3,4‑二氢异喹啉；使所述5,7‑二氯‑3,4‑二氢异喹啉被第二还原剂还原，生成5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉。本发明能够显著提高5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉的制备效率，且具有成本低等优点。

说明书

技术领域

本发明涉及一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，属于药物化学合成领域。

背景技术

5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉应用广泛，如可以作为合成药物的中间体或原料，以立他司特(Lifitegrast)为例，其结构式如下式A所示，立他司特是一种新的细胞间黏附因子的抑制剂，可以通过阻断细胞间黏附因子(ICAM-1)和整合素蛋白淋巴细胞功能相关抗原(LFA-1)之间的结合起效，主要用于干眼病(dry eye disease，DED)症状和体征的治疗，而5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉是合成立他司特的重要中间体。

目前，5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备工艺普遍存在着成本高、收率低等缺陷，不利于工业化生长。例如，专利文献WO2014018748A1公开了如下述反应式1所示的合成路线，其以3,5-二氯苯甲醛为原料，先与2-氯乙胺盐酸盐反应还原胺化，然后在185℃高温下熔融反应进行环合，得到目标化合物，该过程所用原料价格昂贵，生产成本高，且高温条件的环合反应对设备要求苛刻，同时还存在着收率低、三废量大、环境污染重等问题；CN111057003A1公开了如下反应式2所示的合成路线，其以2,4-二氯苯甲醛为起始原料，通过硝醇缩合消去、还原、氨基保护、环合、脱保护等过程得到目标化合物，该过程路线长，收率低，140℃高温下使用硝基甲烷缩合，安全隐患大，还原双键和硝基使用四氢铝锂，导致后处理繁琐，并且环合过程需要使用大量的硫酸、硝酸等酸试剂，易产生大量的三废，对环境污染严重；文献“Journal of Medicinal Chemistry,1980,vol.23(5),p.506-511”公开了如下反应式3所示的合成路线，以3,5-二氯苯甲醛为原料，先与2,2,-二乙氧基乙胺缩合，再依次经环合、在二氧化铂条件下催化氢化还原得到目标化合物，该过程所用原料价格昂贵，环合温度高(140-145℃)，对设备要求严格，并且还原异喹啉需要用到金属二氧化铂，增大成本，硫酸环合及高压氢化过程均存在较大的安全隐患。

因此，优化5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备工艺，降低成本，提高制备效率，仍然是本领域技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明提供一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，能够显著提高5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备效率，且具有成本低等优点，能够有效克服现有技术存在的缺陷。

本发明提供一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，包括：使2,4-二氯苯乙腈被第一还原剂还原，生成2,4-二氯苯乙胺；使所述2,4-二氯苯乙胺与甲酸类化合物发生缩合反应，制得N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺，所述甲酸类化合物包括甲酸和/或甲酸酯类化合物；使所述N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺经环化反应生成5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉；使所述5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉被第二还原剂还原，生成5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉。

根据本发明的一实施方式，所述第一还原剂包括氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼烷、四氢铝锂中的至少一种；和/或，所述2,4-二氯苯乙腈被第一还原剂还原的过程在第一溶剂中进行，所述第一溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、水中的至少一种；和/或，所述2,4-二氯苯乙腈被第一还原剂还原的过程在第一催化剂的催化作用下进行，所述第一催化剂包括钯碳、钌碳、铂碳、雷尼镍、路易斯酸中的至少一种。

根据本发明的一实施方式，所述2,4-二氯苯乙腈与所述第一催化剂的质量比为1：(0.01～1.0)；和/或，所述第一还原剂包括氢气，所述2,4-二氯苯乙腈被第一还原剂还原的过程中，维持所述氢气的压力为0.1～1.0MPa。

根据本发明的一实施方式，所述2,4-二氯苯乙腈被第一还原剂还原的过程中，温度为-50～100℃。

根据本发明的一实施方式，所述2,4-二氯苯乙胺与甲酸类化合物的摩尔比为1：(1.0～3.0)；和/或，所述缩合反应在碱存在下进行，所述2,4-二氯苯乙胺与碱的摩尔比为1：(0.1～1.0)；和/或，所述甲酸酯类化合物包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸戊酯、甲酸异丙酯中的至少一种；和/或，所述缩合反应的温度为-50～100℃。

根据本发明的一实施方式，所述环化反应过程包括：使N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺、脱水试剂、第二溶剂、路易斯酸混合后在-50～100℃反应，然后向其中加入无机酸，制得所述5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉。

根据本发明的一实施方式，所述第二溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯中的至少一种；和/或，所述脱水试剂包括五氯化磷、三氯氧磷、三氯化磷、二氯亚砜、草酰氯、PPA、浓硫酸、磷酸、甲磺酸中的至少一种；和/或，所述路易斯酸包括氯化铁、氯化铝、氯化锌中的至少一种；和/或，所述N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺与脱水试剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)；和/或，所述N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺与路易斯酸的摩尔比为1：(1.0～5.0)。

根据本发明的一实施方式，所述第二还原剂包括氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、硼氢化锂、硼烷中的至少一种；和/或，所述5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉被第二还原剂还原的过程在第三溶剂中进行，所述第三溶剂包括乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、水中的至少一种。

根据本发明的一实施方式，所述第二还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、硼氢化锂、硼烷中的至少一种，所述5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉与第二还原剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)；或者，所述第二还原剂包括氢气，使所述5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉被第二还原剂还原的过程中，维持氢气的压力为0.1～1.0MPa。

根据本发明的一实施方式，所述5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉被第二还原剂还原的过程中，温度为-50～100℃。

本发明中，以2,4-二氯苯乙腈为原料，将其还原成2,4-二氯苯乙胺，然后再经缩合、环合(环化)制成二氢异喹啉产物(即5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉)，再将该二氢异喹啉还原成5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉，该过程所用原料廉价易得，成本低，且收率及纯度高，原子经济利用率高，更加符合生产工艺绿色化的理念；此外，本发明以上述路线制备5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉，还具有路线短、操作简单、反应条件温和、对设备不苛刻、安全、三废量少、对环境污染小等优点，对于实际工业化生产具有重要意义。

附图说明

图1为本发明一实施例中5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉产物的核磁共振氢谱(

具体实施方式

为使本领域技术人员更好地理解本发明的方案，下面对本发明作进一步地详细说明。以下所列举具体实施方式只是对本发明的原理和特征进行描述，所举实例仅用于解释本发明，并非限定本发明的范围。基于本发明实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。

本发明提供的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法包括：使2,4-二氯苯乙腈(式II)被第一还原剂还原，生成2,4-二氯苯乙胺(式III)；使2,4-二氯苯乙胺与甲酸类化合物发生缩合反应，制得N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺(式IV)，所述甲酸类化合物包括甲酸和/或甲酸酯类化合物；使N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺经环化反应生成5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉(式V)；使5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉被第二还原剂还原，生成5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(式I)。该反应过程示意如下：

上述制备过程中，第一还原剂用于将2,4-二氯苯乙腈还原成2,4-二氯苯乙胺，其可以包括氢气、硼烷、具有还原性的金属氢化物、具有还原性的金属硼氢化物中的至少一种，金属氢化物例如包括四氢铝锂，金属硼氢化物例如包括碱金属硼氢化物，如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂等。在一些实施例中，第一还原剂具体可以包括氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼烷、四氢铝锂中的至少一种。

为进一步提高2,4-二氯苯乙腈的还原效率，在一些实施例中，可以使2,4-二氯苯乙腈被第一还原剂还原的过程在第一催化剂的催化作用下进行，即使2,4-二氯苯乙腈在第一催化剂的催化作用下被第一还原剂还原，第一催化剂可以包括钯碳、钌碳、铂碳、雷尼镍(Raney-Ni)、路易斯酸中的至少一种。

一般情况下，2,4-二氯苯乙腈与第一催化剂的质量比可以为1：(0.01～1.0)，例如1:0.01、1:0.05、1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1或其中的任意两者组成的范围。

当第一还原剂包括金属氢化物和/或金属硼氢化物时，其与2,4-二氯苯乙腈的摩尔比一般不小于5:1，所用第一催化剂一般包括路易斯酸，2,4-二氯苯乙胺的收率不低于40％，例如可以达到40％～70％。

相对而言，当第一还原剂包括氢气时，能够更为显著地提高2,4-二氯苯乙胺的收率和纯度，2,4-二氯苯乙胺的收率基本接近100％，纯度到96％以上，进而更利于后续的缩合反应、环化反应、还原等过程，获得高收率及纯度的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉产品。同时，当第一还原剂包括氢气时，通常优选第一催化剂包括钯碳、钌碳、铂碳、雷尼镍中的至少一种，相对于路易斯酸，采用该类催化剂更利于2,4-二氯苯乙胺的提纯等后处理，且不易产生大量废水，具有目标产物收率更高、操作更加简便、更加安全环保等优势。

进一步地，当第一还原剂包括氢气时，更优选第一催化剂包括钯碳和/或雷尼镍。相对而言，采用雷尼镍利于进一步节约成本，同时能够达到优异的目标产物收率及纯度。

在一些优选实施例中，第一还原剂包括氢气，2,4-二氯苯乙腈被第一还原剂还原的过程中，维持氢气的压力为0.1～1.0MPa，例如0.1MPa、0.2MPa、0.3MPa、0.4MPa、0.5MPa、0.6MPa、0.7MPa、0.8MPa、0.9MPa、1.0MPa或其中的任意两者组成的范围，一般优选0.2～0.3MPa。

上述制备过程中，2,4-二氯苯乙腈被第一还原剂还原的过程具体可以在第一溶剂中进行，第一溶剂可以包括水和/或有机溶剂，该有机溶剂例如包括醇类溶剂、酯类溶剂、呋喃类溶剂等中的至少一种，醇类溶剂例如包括C1～C3的一元醇，如包括甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，酯类溶剂例如包括乙酸乙酯等，呋喃类溶剂例如包括四氢呋喃等。在一些实施例中，第一溶剂可以包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、水中的至少一种，综合考虑成本及还原效率，一般更优选包括甲醇。

进一步地，2,4-二氯苯乙腈被第一还原剂还原的过程可以在碱性体系下进行，例如可以在由碱性物质和第一溶剂形成的混合体系中进行，该碱性物质例如包括氨水，利于进一步提高目标产物制备效率。

上述制备过程中，2,4-二氯苯乙腈(式II)与第一还原剂发生反应，以使2,4-二氯苯乙腈(式II)被第一还原剂还原，在一些实施例中，2,4-二氯苯乙腈被第一还原剂还原的过程中，温度为-50～100℃，即2,4-二氯苯乙腈(式II)与第一还原剂的反应温度为-50～100℃，例如-50℃、-30℃、-100℃、0℃、5℃、10℃、20℃、30℃、50℃、70℃、90℃、100℃或其中的任意两者组成的范围，优选20～30℃(室温)，反应条件更为温和，且能够制得高收率及纯度的目标产物。

此外，2,4-二氯苯乙腈(式II)被第一还原剂还原的过程可以在惰性气体保护下进行，该惰性气体例如包括氮气等，但不局限于此，也可以是本领域其他常规惰性气体。

在一些具体实施例中，2,4-二氯苯乙腈被第一还原剂还原的过程包括：将2,4-二氯苯乙腈溶解在第一溶剂中，向其中加入氨水，然后在惰性气体保护下向其中加入第一催化剂，再向其中通入氢气进行反应，反应过程中维持氢气的压力为0.1～1.0MPa，使2,4-二氯苯乙腈被氢气还原为2,4-二氯苯乙胺。

具体实施时，可以通过高效液相色谱法(HPLC)跟踪2,4-二氯苯乙腈与第一还原剂的反应，即通过HPLC检测反应体系中2,4-二氯苯乙腈，待2,4-二氯苯乙腈基本反应完全后(反应后的体系中2,4-二氯苯乙腈的峰面积与反应前的体系中2,4-二氯苯乙腈的峰面积的比值小于或等于2％)，即反应结束(反应时间一般不高于20h)，随后可以对得到的第一产物体系进行纯化处理，具体包括：通过过滤等方式对第一产物体系进行固液分离，然后对得到的液体产物进行碱液浓缩，即得到2,4-二氯苯乙胺产物(通常为淡黄色油状)，直接用于下一步缩合反应。

在缩合反应过程中，2,4-二氯苯乙胺与甲酸类化合物缩合生成甲酰胺类化合物(即N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺)，该缩合反应过程条件温和，能耗低，缩合反应温度一般可以为-50～100℃，例如-50℃、-30℃、-100℃、0℃、5℃、10℃、20℃、30℃、50℃、60℃、70℃、90℃、100℃或其中的任意两者组成的范围，进一步综合考虑反应效率及能耗等因素，一般优选50～60℃。

上述甲酸类化合物可以包括甲酸和/或甲酸酯类化合物，一般是液态，在一些实施例中，甲酸酯类化合物具体可以包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸戊酯、甲酸异丙酯中的至少一种。一般情况下，当甲酸类化合物包括甲酸时，缩合反应温度一般可以为80℃～100℃，而当甲酸类化合物包括甲酸酯类化合物时，反应温度相对更低(可低于80℃)，利于进一步节约能耗，同时能够进一步提高原料转化率(通常高达99％以上)，尤其可以选择甲酸甲酯和/或甲酸乙酯，更优选市场供应量大、成本低的甲酸乙酯。

在一些实施例中，2,4-二氯苯乙胺与甲酸类化合物的摩尔比为1：(1.0～3.0)，例如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3或其中的任意两者组成的范围。

在一些实施例中，缩合反应可以在碱存在下进行，该碱可以包括无机碱，例如包括氢氧化钠等，碱的用量可以控制为：2,4-二氯苯乙胺与碱的摩尔比为1：(0.1～1.0)，例如1:0.2、1:0.4、1:0.6、1:0.8、1:1或其中的任意两者组成的范围。

在一些实施例中，缩合反应可以在回流状态下进行，具体实施时，可以将2,4-二氯苯乙胺、甲酸类化合物、碱混合，然后升温至使体系在回流状态下进行缩合反应。

具体实施时，可以通过HPLC跟踪缩合反应，即通过HPLC检测反应体系中的2,4-二氯苯乙胺，待2,4-二氯苯乙胺基本反应完全后(反应后的体系中2,4-二氯苯乙胺的峰面积与反应前的体系中2,4-二氯苯乙胺的峰面积的比值小于或等于2％)，即缩合反应结束(缩合反应时间一般为0.5～2h，例如1h)，随后可以对得到的第二产物体系进行纯化处理，具体包括：向第二产物体系中加水进行萃取，分离水相和有机相，对有机相进行洗涤、干燥后再进行减压浓缩，即得到N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺产物，其摩尔收率一般高达97％以上，纯度高达97％以上，可直接用于下一步环化反应；其中，还可以向水相中加入有机溶剂进行一次或多次萃取，以萃取出水相中残留的N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺，最后所有有机相合并后，再进行洗涤、干燥、减压浓缩等过程，具体可以采用饱和食盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，所用有机溶剂可以包括甲基叔丁基醚等。

在环化反应过程中，N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺脱水环合，生成5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉，5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉具体可以是通过Bischler-Napieralski反应生成，Bischler-Napieralski反应的过程主要有：取代苯乙胺在脱水试剂作用下脱水形成亚胺正离子，再通过芳环的亲电取代反应进行关环，然后再脱氢，制得异喹啉类化合物。

在本发明的一些实施例中，环化反应过程具体可以包括：使N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺、脱水试剂、第二溶剂、路易斯酸混合后在-50～100℃(环化反应温度)反应，然后向其中加入无机酸，制得所述5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉；其中，环化反应温度例如可以为-50℃、-30℃、-100℃、0℃、5℃、10℃、20℃、30℃、50℃、60℃、70℃、90℃、100℃或其中的任意两者组成的范围，优选20～30℃。该过程中，N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺在脱水试剂作用下脱水形成亚胺，再在路易斯酸催化下环合得到不稳定的中间体，再在无机酸作用下水解得到5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉，该环合过程中，环化反应温度不超过100℃，条件温和，能耗低，同时5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉产物的收率及纯度高，其摩尔收率通常高达77％以上，纯度高达98.1％以上。

进一步地，可以先使N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺与脱水试剂接触反应一段时间后再向其中加入路易斯酸，然后在上述环化反应温度下进行反应，例如，在一些实施例中，环化反应过程包括：将N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺、脱水试剂、第二溶剂混合，在室温反应1.0～3.0h后，将体系冷却至-10±5℃，然后向其中加入路易斯酸，在-50～100℃反应5.0～30.0h，然后向其中加入无机酸，搅拌1.0～3.0h，得到5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉。其中，无机酸可以包括盐酸，加入无机酸后可以在室温下搅拌1.0～3.0h。

进一步地，环化反应可以在惰性气体保护下进行，该惰性气体可以包括氮气等，但不局限于此，也可以是本领域其他常规惰性气体。

在一些实施例中，脱水试剂可以包括五氯化磷(PCl

在一些实施例中，路易斯酸包括氯化铁、氯化铝、氯化锌中的至少一种，一般优选氯化铁。

在一些实施例中，N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺与脱水试剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)，例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或其中的任意两者组成的范围。N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺与路易斯酸的摩尔比为1：(1.0～5.0)，例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或其中的任意两者组成的范围。

在一些实施例中，第二溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯中的至少一种，优选二氯甲烷。

具体实施时，环化反应结束后(如在上述实施例中，向其中加入无机酸搅拌1.0～3.0h后，即环化反应结束)，可以对得到的第三产物体系进行纯化处理，具体包括：将第三产物体系静置，然后除去溶剂后，向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH大于7，然后用乙酸乙酯等有机溶剂进行萃取，对得到的有机相进行洗涤、干燥、减压浓缩，即得到5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉产物，可直接用于下一步。其中，可以采用盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。

上述制备过程中，第二还原剂用于将5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉还原成5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉，其可以包括氢气、硼烷、具有还原性的金属氢化物、具有还原性的金属硼氢化物中的至少一种，金属氢化物例如包括四氢铝锂，金属硼氢化物例如包括碱金属硼氢化物，如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂等。在一些实施例中，第二还原剂包括氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、硼氢化锂、硼烷中的至少一种，相对而言，第二还原剂包括硼氢化钠时，利于进一步提高反应效率，获得高收率及纯度的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉，且反应条件也更为温和，同时硼氢化钠廉价易得，还可以进一步节约成本。

一般情况下，当第二还原剂包括硼烷、金属氢化物、金属硼氢化物中的至少一种时，例如包括硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、硼氢化锂、硼烷中的至少一种时，5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉与第二还原剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)，例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或其中的任意两者组成的范围；当第二还原剂包括氢气时，可以使5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉被第二还原剂还原的过程中，维持氢气的压力为0.1～1.0MPa，例如0.1MPa、0.3MPa、0.5MPa、0.6MPa、0.7MPa、1.0MPa或其中的任意两者组成的范围。

具体地，5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉被第二还原剂还原的过程可以在第三溶剂中进行，第三溶剂可以包括水和/或有机溶剂，该有机溶剂例如包括醇类溶剂、腈类溶剂、呋喃类溶剂等中的至少一种，醇类溶剂例如包括C1～C3的一元醇，如包括甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，腈类溶剂例如包括乙腈等，呋喃类溶剂例如包括四氢呋喃等。在一些实施例中，第三溶剂包括乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、水中的至少一种，优选甲醇。

上述过程中，5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉与第二还原剂反应，以使5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉被第二还原剂还原，在一些实施例中，5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉被第二还原剂还原的过程中，温度为-50～100℃，即5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉与第二还原剂反应的温度为-50～100℃，例如-50℃、-30℃、-100℃、0℃、5℃、10℃、20℃、30℃、50℃、70℃、90℃、100℃或其中的任意两者组成的范围，优选0～5℃，能够制得高收率及纯度的目标产物。

在一些实施例中，第二还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、硼氢化锂、硼烷中的至少一种，具体实施时，可以将5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉与第三溶剂混合，将体系温度降至0-5℃，然后向其中分批加入第二还原剂，例如将第二还原剂平均分为3～5批加入，加料时间可以在0.5小时左右，加入完毕后，维持体系温度为0-5℃进行反应，并通过HPLC跟踪反应，即通过HPLC检测反应体系中的5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉，待5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉基本反应完全后(反应后的体系中5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉的峰面积与反应前的体系中5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉的峰面积的比值小于或等于2％，反应时间一般为1小时左右)，向其中加入水淬灭反应，然后对得到的第四产物体系进行纯化处理，具体可以包括：向第四产物体系中加入有机溶剂进行萃取，对得到的有机相依次进行洗涤、干燥后实施减压浓缩，即得到5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉产物(通常为白色固体)，其摩尔收率一般可高达94％以上，纯度高达98％以上。

本发明中，如无特别说明，所述洗涤可以是采用饱和食盐水洗涤；所述干燥可以是采用无水硫酸钠干燥；减压浓缩过程(即结晶过程)所用的溶剂可以包括石油醚、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇中的至少一种；各步骤溶剂可以回收利用。

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

1、2,4-二氯苯乙胺的制备

向2000mL氢化反应瓶中加入100g 2,4-二氯苯乙腈(537.52mmol，1.00eq)和1000mL无水甲醇，搅拌溶解，再向其中加入225.75g的25％氨水，然后在氮气保护下向其中加入雷尼镍(10.0g)，用氮气和氢气各置换三次后，维持氢气压力0.2～0.3Mpa，室温搅拌反应16～20小时(TLC及其HPLC检测反应完全)，得到第一产物体系；采用垫有硅藻土的布氏漏斗对第一产物体系进行过滤，以除去不溶性固体，将得到的液体产物进行减压浓缩，得到2,4-二氯苯乙胺产物(101.15g)，直接用于下一步缩合反应；该反应过程示意如下

通过核磁共振氢谱、碳谱、液相色谱-质谱联用(LCMS-ESI)分析，测得上述2,4-二氯苯乙胺产物结构如式III所示，其中，2,4-二氯苯乙胺的分子量(Exact Mass)为189.01，2,4-二氯苯乙胺产物的LCMS-ESI(m/z)分析结果如下：[M+1]

测得2,4-二氯苯乙胺产物的HPLC纯度为96.87％，摩尔收率为99.0％；

(1)摩尔收率w＝x1/x2，x1为经上述制备过程制得的2,4-二氯苯乙胺产物的质量(101.15g)除以2,4-二氯苯乙胺的分子量计算得到的实际摩尔数，x2为根据2,4-二氯苯乙腈的用量(摩尔数)换算出的的2,4-二氯苯乙胺的理论摩尔数。

(2)HPLC纯度按照如下过程测定：对2,4-二氯苯乙胺产物进行HPLC检测，获得其中的各组分的峰面积，计算各组分的峰面积之和为A

2、N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺的制备

向100mL三口反应瓶中加入12.6g的2,4-二氯苯乙胺产物(0.066mol，1.00eq)、5.38g甲酸乙酯(0.073mol，1.10eq)、0.26g氢氧化钠(0.007mol，0.1eq)，加料完毕后，升温使体系在回流状态下反应1.0小时(HPLC跟踪反应完毕)，得到第二产物体系；向第二产物体系中加入50mL水进行萃取，经分液后分别得到水相和有机相，向水相中加入100mL甲基叔丁基醚再萃取一次，合并两次萃取得到的有机相，向合并后的有机相中加入50g饱和食盐水进行洗涤，然后加入无水硫酸钠进行干燥，再过滤，将得到的液体产物进行减压浓缩，得到N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺产物(约12.9克)。该反应过程示意如下：

通过核磁共振氢谱、碳谱、液相色谱-质谱联用(LCMS-ESI)分析，测得N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺产物结构如式IV所示，其中，N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺的分子量(ExactMass)为217.01，N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺产物的LCMS-ESI(m/z)分析结果如下：[M+1]

按照如下过程测得N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺产物的摩尔收率为97.3％，HPLC纯度为97.8％：

(1)摩尔收率w＝x3/x4，x3为经上述制备过程制得的N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺产物的质量(约12.9克)除以N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺的分子量计算得到的实际摩尔数，x4为根据2,4-二氯苯乙胺产物的摩尔数(0.066mol)换算出的N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺的理论摩尔数；

(2)HPLC纯度按照如下过程计算：对N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺产物进行HPLC检测，获得其中的各组分的峰面积，计算各组分的峰面积之和为B

3、5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉的制备

氮气保护下，向500mL四口反应瓶中加入21.8g N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺产物(0.1mol，1.0eq)和200mL二氯甲烷，搅拌溶解，室温下向其中滴加草酰氯，共加入草酰氯13.96克(0.11mol，1.1eq)，滴加完毕后，在室温下搅拌反应1.0小时，然后将体系冷却至-10°，向其中加入19.46g无水三氯化铁(0.12mol,1.2eq)，将体系缓慢加热至20～25℃后搅拌20小时，再向其中加入250mL的4M盐酸(1.0mol，10eq)，在室温下搅拌1小时，得到第三产物体系；将第三产物体系静置一段时间，然后除去溶剂，向得到的残渣中加入饱和NaHCO

通过核磁共振氢谱、碳谱、液相色谱-质谱联用(LCMS-ESI)分析，测得5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉产物结构如式V所示，其中，5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉的分子量(ExactMass)为199.00，5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉产物的LCMS-ESI(m/z)分析结果如下：[M+1]

按照如下过程测得5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉产物的摩尔收率77.0％，HPLC纯度98.1％：

(1)摩尔收率w＝x5/x6，x5为经上述制备过程制得的5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉产物的质量(约16.8克)除以5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉的分子量计算得到的实际摩尔数，x6为根据N-(2,4-二氯苯乙基)甲酰胺产物的摩尔数(0.1mol)换算出的5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉的理论摩尔数；

(2)HPLC纯度按照如下过程计算：对5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉产物进行HPLC检测，获得其中的各组分的峰面积，各组分的峰面积之和为C

4、5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备

向500mL四口反应瓶中加入20g 5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉(0.10mol，1.0eq)、200mL甲醇，然后通过冰水浴降温至0-5℃，向其中分批加入硼氢化钠(NaBH

通过核磁共振氢谱、碳谱、液相色谱-质谱联用(LCMS-ESI)分析，测得5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉产物的结构如式I所示，其中，5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉产物的

按照如下过程测得5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉产物的摩尔收率94.0％，HPLC纯度98.6％：

(1)摩尔收率w＝x7/x8，x7为经上述制备过程制得的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉产物的质量(约18.99克)除以5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的分子量计算得到的实际摩尔数，x8为根据5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉的摩尔数(0.10mol)换算出的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的理论摩尔数；

(2)HPLC纯度按照如下过程计算：对5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉产物进行HPLC检测，获得其中的各组分的峰面积，各组分的峰面积之和为D

以上对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。