公开/公告号CN113281425A
专利类型发明专利
公开/公告日2021-08-20
原文格式PDF
申请/专利权人 四川汇宇制药股份有限公司;四川汇宇海玥医药科技有限公司;
申请/专利号CN202110408408.2
申请日2021-04-15
分类号G01N30/02(20060101);G01N30/06(20060101);G01N30/72(20060101);
代理机构51222 成都高远知识产权代理事务所(普通合伙);
代理人张娟;郑勇力
地址 641000 四川省内江市市中区汉阳路333号3幢
入库时间 2023-06-19 12:18:04
技术领域
本发明属于分析检测技术领域,具体涉及一种聚氧乙烯(35)蓖麻油中游离脂肪酸的检测方法。
背景技术
紫杉醇的作用被认为是一种有丝分裂纺锤体毒素以及细胞复制的强效抑制剂,是一种具有抗肿瘤活性的药物活性物质。紫杉醇的其中一种剂型为注射液,其已被百时美施贵宝公司商品化,商品名为泰素(TAXOL)。泰素(TAXOL)的优点包括稳定性很强,然而,泰素(TAXOL)的组成成分及其制备方法未被公开,并不属于现有技术。
紫杉醇是一种难溶于水的化合物,为了开发新的紫杉醇注射液,人们尝试使用两种溶剂共同溶解紫杉醇,其中以乙醇作为极性溶剂,以聚氧乙烯(35)蓖麻油作为增溶剂。
聚氧乙烯(35)蓖麻油为甘油蓖麻酸酯与环氧乙烷反应得到,其中还含少量聚乙二醇蓖麻酸酯、游离乙二醇,本身为一种混合物,成分复杂。其中,标准质量的聚氧乙烯(35)蓖麻油已被巴斯夫(BASF)公司商品化,商品名为Cremophor EL,化学成分是聚氧乙烯甘油醇三酯。
现有的聚氧乙烯(35)蓖麻油产品中各种成分的含量(例如酸性化合物)会对配制成的紫杉醇的性能造成影响,因此,为了建立质量标准,进行质量控制,还需要开发一种合适的方法对聚氧乙烯(35)蓖麻油中的酸性化合物含量进行检测。现有技术中尚未有建立这样的检测方法。
聚氧乙烯(35)蓖麻油中的酸性化合物主要为游离脂肪酸。这些脂肪酸本身沸点高,且无紫外吸收,现有技术用于检测脂肪酸的方法基本是衍生成酯后用气相色谱仪测定,然而这个方法用于聚氧乙烯(35)蓖麻油中的游离脂肪酸可操作性不强。这是由于聚氧乙烯(35)蓖麻油中的游离脂肪酸含量低,即使衍生出酯后也难以在众多酯类物质(包括聚氧乙烯(35)蓖麻油)中检测低含量的游离脂肪酸,干扰很大。同时,一般的衍生试剂可能会破坏聚氧乙烯(35)蓖麻油,生成蓖麻油酸,无法判断是游离的蓖麻油酸还是破坏出的蓖麻油酸,造成检测到的结果不可信。
专利“AU2003256786B2”公开了一种采用醇和水作为溶剂,利用液相色谱分离杂质,纯化聚氧乙烯(35)蓖麻油的方法。然而,聚氧乙烯(35)蓖麻油中成分非常复杂,且游离脂肪酸种类较多且含量极低,将各种游离脂肪酸一一分离出来实现定量检测是非常困难的。因而,该专利中给出的分离方法和条件并不能够适用于聚氧乙烯(35)蓖麻油样品中游离脂肪酸的检测。
发明内容
针对现有技术中的困难,本发明提供一种聚氧乙烯(35)蓖麻油中游离脂肪酸的检测方法,目的在于:针对应用于配制紫杉醇注射液的聚氧乙烯(35)蓖麻油,实现对其中游离脂肪酸含量的检测。
一种聚氧乙烯(35)蓖麻油,以十七酸为内标物,采用液相色谱-质谱联用的方法检测,检出游离脂肪酸及其相对保留时间如下:蓖麻油酸0.327±5%;月桂酸0.372±5%;十四酸0.526±5%;亚麻酸0.538±5%;亚油酸0.667±5%;棕榈酸0.801±5%;油酸0.878±5%;硬脂酸1.295±5%;顺-11碳二十烯酸1.385±5%;花生酸2.135±5%;
其中,色谱条件为:由含有0.9-1.1g/L乙酸铵的有机溶液与水按体积比(85-95)∶(15-5)组成流动相,色谱柱为C18柱。
一种聚氧乙烯(35)蓖麻油中游离脂肪酸的检测方法,采用液相色谱-质谱联用的方法对聚氧乙烯(35)蓖麻油样品进行检测,其中,色谱条件为:由含有0.9-1.1g/L乙酸铵的有机溶液与水按体积比(85-95)∶(15-5)组成流动相,色谱柱为C18柱。
优选的,所述有机溶液的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙腈中的至少一种,优选为甲醇;和/或,所述乙酸铵的浓度为1g/L。
优选的,所述有机溶液与水按体积比90∶10组成流动相。
优选的,所述聚氧乙烯(35)蓖麻油样品进样前用含有0.05-0.2wt.%甲酸的有机溶液稀释,优选的用含有0.1wt.%甲酸的甲醇溶液稀释,和/或,所述聚氧乙烯(35)蓖麻油样品与所述甲醇溶液的用量比例为4mg∶(0.5-2)ml,优选为4mg∶1ml。
优选的,所述色谱条件还包括:所述色谱柱为YMC ODS-A,和/或,柱温为30-40℃,优选为35℃,和/或,洗脱方式为等度洗脱,和/或,流速为0.4-0.6ml/min,优选为0.5ml/min,和/或,流动相的洗脱时间为25-50min,优选为35min,和/或,进样量为1-10μl优选为5μl。
优选的,所述质谱条件包括:质谱的检测模式为SIM。
优选的,所述质谱条件还包括:离子源为ESI源,和/或,干燥气温度为280-320℃,优选为300℃,和/或,流速为8-12L/min,优选为10L/min,和/或,雾化器压力为55-65psi,优选为60psi,和/或,鞘气温度为330-370℃,优选为350℃,和/或,流速9-13L/min,优选为11L/min,和/或,毛细管电压为3000-4000V,优选为3500V,和/或,喷嘴电压为400-600V,优选为500V,和/或,驻留时间80-120,优选为100,和/或,Fragmentor为110-160V,优选为135V,和/或,加速电压为4-6V,优选为5V。
优选的,所述游离脂肪酸选自蓖麻油酸、月桂酸、十四酸、亚麻酸、亚油酸、棕榈酸、油酸、硬脂酸、顺-11碳二十烯酸和花生酸中的至少一种。
优选的,以十七酸为内标物,所述游离脂肪酸的相对保留时间如下:蓖麻油酸0.327±5%;月桂酸0.372±5%;十四酸0.526±5%;亚麻酸0.538±5%;亚油酸0.667±5%;棕榈酸0.801±5%;油酸0.878±5%;硬脂酸1.295±5%;顺-11碳二十烯酸1.385±5%;花生酸2.135±5%。
优选的,所述游离脂肪酸的质荷比为:蓖麻油酸297.1、月桂酸199.1、十四酸227.1、亚麻酸277.1、亚油酸279.1、棕榈酸255.1、油酸281.1、硬脂酸283.1、顺-11碳二十烯酸309.1、花生酸311.1。
采用本发明的技术方案后能够保证蓖麻油酸、油酸和棕榈酸酸等脂肪酸有效分离且不受主要成分聚氧乙烯(35)蓖麻油的干扰,实现了针对聚氧乙烯(35)蓖麻油中游离脂肪酸的含量进行准确的检测,从而有效地对聚氧乙烯(35)蓖麻油进行质控。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例1中对照品定位溶液的TIC图;出峰顺序依次为蓖麻油酸、月桂酸、十四酸、亚麻酸、亚油酸、棕榈酸、油酸、十七酸、硬脂酸、顺-11碳二十烯酸、花生酸;
图2为实施例1中对照品定位溶液的蓖麻油酸EIC图;
图3为实施例1中对照品定位溶液的月桂酸EIC图;
图4为实施例1中对照品定位溶液的十四酸EIC图;
图5为实施例1中对照品定位溶液的亚麻酸EIC图;
图6为实施例1中对照品定位溶液的亚油酸EIC图;
图7为实施例1中对照品定位溶液的棕榈酸EIC图;
图8为实施例1中对照品定位溶液的油酸EIC图;
图9为实施例1中对照品定位溶液的十七酸EIC图;
图10为实施例1中对照品定位溶液的硬脂酸EIC图;
图11为实施例1中对照品定位溶液的顺-11碳二十烯酸EIC图;
图12为实施例1中对照品定位溶液的花生酸EIC图;
图13为实施例1中加标供试品溶液TIC图;
图14为实施例1中加标供试品溶液的蓖麻油酸EIC图;
图15为实施例1中加标供试品溶液的月桂酸EIC图;
图16为实施例1中加标供试品溶液的十四酸EIC图;
图17为实施例1中加标供试品溶液的亚麻酸EIC图;
图18为实施例1中加标供试品溶液的亚油酸EIC图;
图19为实施例1中加标供试品溶液的棕榈酸EIC图;
图20为实施例1中加标供试品溶液的油酸EIC图;
图21为实施例1中加标供试品溶液的十七酸EIC图;
图22为实施例1中加标供试品溶液的硬脂酸EIC图;
图23为实施例1中加标供试品溶液的顺-11碳二十烯酸EIC图;
图24为实施例1中加标供试品溶液的花生酸EIC图;
图25为对比例1中空白溶液的色谱图;
图26为对比例1中对照品溶液的色谱图;出峰依次为蓖麻油酸、十四酸、棕榈酸、十七酸、油酸、硬脂酸;
图27为对比例1中样品溶液全貌图;
图28为对比例1中样品溶液局部图;
图29为对比例2中棕榈酸定位溶液的色谱图;
图30为对比例2中样品溶液的色谱图;
图31为对比例2中加标供试品溶液的色谱图;
图32为对比例3中0.1μg/ml对照品溶液的色谱图;
图33为对比例3中0.01μg/ml对照品溶液的色谱图;
图34为对比例3中0.1μg/ml对照品溶液的色谱图和0.01μg/ml对照品溶液的色谱图的叠加图;
图35为对比例4中0.1μg/ml对照品溶液的色谱图;
图36为对比例5中0.1μg/ml对照品溶液的色谱图;
图37为对比例6中0.1μg/ml对照品溶液的色谱图;
图38为对比例7中0.1μg/ml对照品溶液的色谱图。
具体实施方式
本发明采用的试材皆为普通市售品,皆可于市场购得。本发明中,所述聚氧乙烯(35)蓖麻油来自巴斯夫公司的Cremophor EL-P。
下面结合实施例,进一步阐述本发明:
实施例1
1、配制溶液:
对照品定位溶液:精密称取蓖麻油酸、月桂酸、十四酸、亚麻酸、亚油酸、棕榈酸、十七酸、油酸、硬脂酸、顺-11碳二十烯酸和花生酸,用稀释剂(含有0.1wt.%甲酸的甲醇溶液)配制成每1ml含脂肪酸各0.4μg的溶液,摇匀。
加标供试品溶液:精密称取Cremophor EL-P、蓖麻油酸、月桂酸、十四酸、亚麻酸、亚油酸、棕榈酸、十七酸(内标物)、油酸、硬脂酸、顺-11碳二十烯酸和花生酸,用稀释剂(含有0.1wt.%甲酸的甲醇溶液)配制成每1ml含聚氧乙烯(35)蓖麻油约4mg,和各脂肪酸约0.4μg的溶液,摇匀。
2、采用如下色谱条件和质谱条件对上述溶液进行检测:
色谱条件:
色谱柱为YMC ODS-A,4.6×150mm,3μm;柱温为35℃;
以1g/L乙酸铵的甲醇溶液∶水=90∶10为流动相;流速为每分钟0.5ml;进样量为5μl。
采用三重四级杆质谱检测器进行检测,质谱条件:
离子源为ESI源,负离子模式,采集模式为SIM,干燥气温度为300℃,流速为10L/min,雾化器压力为60psi,鞘气温度为350℃,流速11L/min,毛细管电压为3500V,喷嘴电压为500V,驻留时间100,Fragmentor为135V,加速电压为5V。采集时间为4min~35min。
采用分段采集手段,切除蓖麻油酸峰(保留时间5.1min)之前的所有聚氧乙烯(35)蓖麻油峰,不让大浓度的聚氧乙烯(35)蓖麻油进入到质谱,避免污染。
3、检测结果
对照品定位溶液的质谱图如图1-12所示,加标供试品溶液的质谱图如图13-24所示。从图中可以看出,蓖麻油酸、月桂酸、十四酸、亚麻酸、亚油酸、棕榈酸、十七酸、油酸、硬脂酸、顺-11碳二十烯酸和花生酸依次出峰,且没有干扰,专属性强,灵敏度高。
各脂肪酸的质荷比为蓖麻油酸(297.1)、月桂酸(199.1)、十四酸(227.1)、亚麻酸(277.1)、亚油酸(279.1)、棕榈酸(255.1)、油酸(281.1)、硬脂酸(283.1)、顺-11碳二十烯酸(309.1)、花生酸(311.1)。
各脂肪酸的保留时间为蓖麻油酸5.1min;月桂酸5.8min;十四酸8.2min;亚麻酸8.4min;亚油酸10.4min;棕榈酸12.5min;油酸13.7min;内标物(十七酸)15.6min;硬脂酸20.2min;顺-11碳二十烯酸21.6min;花生酸33.3min。
本实施例的方法中,根据保留时间及质荷比对各脂肪酸的种类进行定性判断。也可以用外标法、内标法、标准加入法等现有技术方法对各脂肪酸的含量进行定量测定。作为一种优选的方案,本实施例中,采用内标法对蓖麻油酸、月桂酸、十四酸、亚麻酸、亚油酸、油酸、顺-11碳二十烯酸和花生酸进行定量,内标物为十七酸。
实验例1色谱准确性验证
按照实施例1的色谱-质谱条件以及浓度要求,进行回收率实验,以聚氧乙烯(35)蓖麻油浓度为4mg/ml,脂肪酸对照品溶液浓度为0.4μg/ml,分别进行各脂肪酸0.08μg/ml、0.2μg/ml、0.4μg/ml和0.6μg/ml浓度的回收率实验,回收率均在80%~120%范围内,RSD均小于8%,说明本发明检测方法的准确性符合应用需求,结果如下表:
实验例2色谱重复性验证
按照实施例1的色谱-质谱条件以及浓度要求,进行重复性实验考察,以聚氧乙烯(35)蓖麻油浓度为4mg/ml,脂肪酸对照品溶液浓度为0.4μg/ml,6份重复性溶液中加标脂肪酸浓度均为0.4μg/ml,测得各脂肪酸含量RSD在0.4%~8.5%范围内,说明本发明检测方法的重复性符合应用需求,结果如下表:
实验例3定量限测定
本实验例中,棕榈酸、硬脂酸根据标准加入法计算定量限,即在测定定量限时连续进样8针,然后根据线性斜率推导得到。其它游离脂肪酸的定量限按照如下方法确定:按照实施例1的色谱-质谱条件以及浓度要求,逐步稀释各脂肪酸标准品溶液,将信噪比大于10的浓度视为高于检测限,结果如下表:
从上表中数据可以看出大部分游离脂肪酸的定量限均低于0.02μg/ml。
实验例4耐用性考察
对实施例1的色谱-质谱条件在一定范围内进行调整,考察其耐用性,发现本申请的方法耐用性好。具体结果如下表所示:
实验例5待测样品检测
以实施例1建立的方法对聚氧乙烯(35)蓖麻油商品Cremophor EL-P进行检测,结果如下表:
从上述结果可以看到,本发明提供的方法可以对聚氧乙烯(35)蓖麻油进行检测,并准确对其中含有的游离脂肪酸进行定量。
对比例1
使用CAD检测器对聚氧乙烯(35)蓖麻油中游离脂肪酸进行测定
1、配制样品和对照品溶液:
对照品溶液:分别取蓖麻油酸、十四酸、棕榈酸、十七酸、油酸、硬脂酸适量,分别配制成每1ml约0.01mg的单标溶液。溶剂为含有0.1wt.%甲酸的甲醇溶液。
样品溶液:称取Cremophor EL-P适量,配制成每1ml约10mg的溶液。溶剂为含有0.1wt.%甲酸的甲醇溶液。
空白溶液:含有0.1wt.%甲酸的甲醇溶液。
2、采用CAD检测器的方法对各脂肪酸单标溶液和样品溶液进行检测,色谱参数如下:
色谱柱:ACE Super C
流动相:0.1%甲酸水溶液∶乙腈=15∶85,等度洗脱。
雾化器温度为低(40℃)
进样各脂肪酸单标溶液和样品溶液,色谱图(图25-28)显示,各脂肪酸能有效分离,但是聚氧乙烯(35)蓖麻油出峰严重干扰游离脂肪酸的检测。
对比例2
使用液相色谱-质谱联用对聚氧乙烯(35)蓖麻油中游离脂肪酸进行测定
1、配制样品和加标供试品溶液、棕榈酸定位溶液、:
棕榈酸定位溶液:取棕榈酸适量,配制成每1ml约0.01mg的溶液。溶剂为含有0.1wt.%甲酸的甲醇溶液。
样品溶液:称取Cremophor EL-P适量,配制成每lml约2mg的溶液。溶剂为含有0.1wt.%甲酸的甲醇溶液。
加标供试品溶液:取Cremophor EL-P、棕榈酸适量,配制成每1ml含Cremophor EL-P约2mg,棕榈酸约0.01mg的溶液。溶剂为含有0.1wt.%甲酸的甲醇溶液。
2、采用如下色谱条件对样品进行检测
色谱柱为YMC ODS-A,4.6×150mm,3μm;柱温为35℃;
以40mmol/L甲酸铵水溶液∶乙腈=15∶85为流动相;流速为每分钟0.5ml;进样量为5μl。
采用三重四级杆质谱检测器进行检测,只采集棕榈酸的质荷比。
进样棕榈酸定位溶液、样品溶液和加标供试品溶液,色谱图(图29-31),棕榈酸能有效出峰,但响应值较低,不易于棕榈酸的检测
对比例3
使用液相色谱-质谱联用对聚氧乙烯(35)蓖麻油中游离脂肪酸进行测定
1、配制0.1μg/ml对照品溶液和0.01μg/ml对照品溶液:
0.1μg/ml对照品溶液:取棕榈酸、十七酸适量,配制成每1ml含棕榈酸0.1μg′、十七酸0.1μg′的溶液。溶剂为含有0.1wt.%甲酸的甲醇溶液。
0.01μg/ml对照品溶液:取棕榈酸、十七酸适量,配制成每1ml含棕榈酸0.01μg′、十七酸0.01μg′的溶液。溶剂为含有0.1wt.%甲酸的甲醇溶液。
2、采用如下色谱条件对样品进行检测
色谱柱为YMC ODS-A,4.6×150mm,3μm;柱温为35℃;
以甲醇∶超纯水=90∶10为流动相;流速为每分钟0.5ml;进样量为5μl。
采用三重四级杆质谱检测器进行检测
进样0.1μg/ml对照品溶液和0.01μg/ml对照品溶液,色谱图(图32-34),棕榈酸与十七酸能有效出峰,但是峰面积不成线性关系,可能与离子化化效率有关,建议流动相中加酸。
对比例4
使用液相色谱-质谱联用对聚氧乙烯(35)蓖麻油中游离脂肪酸进行测定
1、配制0.1μg/ml对照品溶液:
0.1μg/ml对照品溶液:取棕榈酸、十七酸适量,配制成每1ml含棕榈酸0.1μg′、十七酸0.1μg′的溶液。溶剂为含有0.1wt.%甲酸的甲醇溶液。
2、采用如下色谱条件对样品进行检测
色谱柱为ZORBAX Ecilpse Plus C18,2.1×50mm,1.8μm;柱温为35℃;
以甲醇∶超纯水=85∶15为流动相;流速为每分钟0.5ml;进样量为5μl。
采用三重四级杆质谱检测器进行检测
进样0.1μg/ml对照品溶液,色谱图(图35),棕榈酸与十七酸能有效出峰,但是峰形较差。
对比例5
使用液相色谱-质谱联用对聚氧乙烯(35)蓖麻油中游离脂肪酸进行测定
1、配制对照品溶液:
对照品溶液:分别取蓖麻油酸、十四酸、棕榈酸、十七酸、油酸、硬脂酸适量,分别配制成每1ml约0.01mg的单标溶液。溶剂为含有0.1wt.%甲酸的甲醇溶液。
2、采用如下色谱条件对样品进行检测
色谱柱为YMC ODS-A,4.6×150mm,3μm;柱温为35℃;
以0.1%甲酸甲醇∶0.1%甲酸水溶液=90∶10为流动相;流速为每分钟0.5ml;进样量为5μl。
采用三重四级杆质谱检测器进行检测
进样对照品溶液,色谱图(图36),除蓖麻油酸响应值较高以外,其余游离脂肪酸响应值均较低。
对比例6
使用液相色谱-质谱联用对聚氧乙烯(35)蓖麻油中游离脂肪酸进行测定
1、配制对照品溶液:
对照品溶液:分别取蓖麻油酸、十四酸、棕榈酸、十七酸、油酸、硬脂酸适量,分别配制成每1ml约0.01mg的单标溶液。溶剂为含有0.1wt.%甲酸的甲醇溶液。
2、采用如下色谱条件对样品进行检测
色谱柱为YMC ODS-A,4.6×150mm,3μm;柱温为35℃;
以1g/L乙酸铵甲醇溶液∶0.1%甲酸水溶液=90∶10为流动相;流速为每分钟0.5ml;进样量为5μl。
采用三重四级杆质谱检测器进行检测
进样对照品溶液,色谱图(图37),棕榈酸响应较高,其余游离脂肪酸响应值均偏低。
对比例7
使用液相色谱-质谱联用对聚氧乙烯(35)蓖麻油中游离脂肪酸进行测定
1、配制对照品溶液:
对照品溶液:分别取蓖麻油酸、十四酸、棕榈酸、十七酸、油酸、硬脂酸适量,分别配制成每1ml约0.01mg的单标溶液。溶剂为含有0.1wt.%甲酸的甲醇溶液。
2、采用如下色谱条件对样品进行检测
色谱柱为YMC ODS-A,4.6×150mm,3μm;柱温为35℃;
以1g/L乙酸铵甲醇溶液∶1g/L乙酸铵与1ml/L冰乙酸水溶液=90∶10为流动相;流速为每分钟0.5ml;进样量为5μl。
采用三重四级杆质谱检测器进行检测
进样对照品溶液,色谱图(图38),硬脂酸与棕榈酸响应值较高,其余游离脂肪酸响应值均较低。
通过上述对比例可以看出,只有在本申请优选的流动相及其混合比例下,各游离脂肪酸能够兼顾较好的峰形、分离度和高响应值,从而有利于实现准确的含量分析。
综上所述,本发明提供的检测方法具有很好的准确性、重复性,且检测限低,适用于聚氧乙烯(35)蓖麻油样品中游离脂肪酸含量的检测。实现了针对聚氧乙烯(35)蓖麻油中游离脂肪酸的有效质控检测方法。
机译: pH值至少为这些麻醉剂PKA的局麻药组成的稳定的药物组合物,包括a)一种或多种酰胺型基本麻醉剂,b)10%至30%的聚氧乙烯化蓖麻油,和(c)至少15%的一种或多种表面活性剂;及其制备方法。
机译: 一种在 u0438 u0448 u0435 u043c u0438 u0447 u0435 u0441 u043a u043e u043e u043c u0438 u043d u0441 u0443 u0433 u043b u043b u044c u0442 u0435中包含神经元丢失的方法缺血性中风的基因治疗方法可以阻止大脑和 u0438 u0448 u0435 u043c u0438 u0447 u0435 u0441 u043a u043e u043e u043c u0438 u043d u043d u0441 u0433 u043b u044c u0442 u0435方法ol u0435 u0432 u0435 u043d u0442 u0438 u0432 u043d u043d u043e u0439基因疗法用于 u043f u0440 u0435 u0434 u0443 u043f u04f u0440 u0435 u0436 u0434 u0438 u0448 u0435 u043c u0438 u0447 u0435 u0441 u043a u043e u043e u043c u0438 u043d u0441 u0443 u043b u043b u044c u0442 u0435中的神经元丢失能够阻止神经元丢失脑
机译: 一种防静电蓖麻油聚氧乙烯醚的生产装置