含有富马酸二甲酯的药物组合物

摘要

本发明涉及含有富马酸二甲酯的药物组合物，具体提供含有代谢成具有某些药代动力学参数的富马酸单甲酯的化合物或药学上可接受的盐的组合物和在对象中使用所述组合物以治疗、预防或改善包括多发性硬化在内的神经变性疾病的方法，其中如果组合物含有富马酸二甲酯，则组合物中富马酸二甲酯的总量的范围为约43％w/w‑约95％w/w。

说明书

相关申请

本申请为2013年2月6日提交的、发明名称为“含有富马酸二甲酯的药物组合物”、申请号为201380018792.9的中国发明专利申请的分案申请。

发明简述

本文提供含有代谢成富马酸单甲酯(MMF)的化合物或药学上可接受的盐的组合物和在对象中使用所述组合物以治疗、预防或改善包括多发性硬化在内的神经变性疾病的方法。在一个实施方案中，代谢成MMF的化合物是富马酸二甲酯(DMF)。

另一个实施方案是治疗、预防或改善包括多发性硬化在内的神经变性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的对象含有代谢成MMF的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述给予组合物提供一个或多个下列药代动力学参数：(a)约1.5小时-约3.5小时的平均血浆MMF T

一个实施方案为包含DMF和赋形剂的组合物，其中组合物中DMF总量的范围为约43％w/w-约95％w/w。

另一个实施方案是制备组合物的方法，该方法包括将约43％w/w-约95％w/w DMF、约3.5％w/w-约55％w/w的一种或多种填充剂、约0.2％w/w-约20％w/w的一种或多种崩解剂、约0.1％w/w-约9.0％w/w的一种或多种助流剂和约0.1％w/w-约3.0％w/w的一种或多种润滑剂混合以形成组合物。

又一个实施方案为包含DMF和一种或多种赋形剂的组合物，其中约80(例如97％)或以上的DMF的粒径为250微米或以下。

另外的一个实施方案为包含DMF的组合物，其中组合物呈包衣微片(microtablet)的形式。各未包衣微片含有总量约43％w/w-约95％w/w(例如约50％w/w-约80％w/w)的DMF。被给予组合物的患者显示约1.5小时-约3.5小时的平均血浆MMF T

一个实施方案为包含呈包含DMF的微片形式的组合物的胶囊剂，其中各个未包衣微片中DMF总量的范围为约43％w/w-约95％w/w，且在约25MPa-约200MPa范围的外加压力下，微片的抗张强度范围为约0.5MPa-约5MPa。在约100MPa的外加压力下，用与微片相同的成分制成的致密物(compact)(例如10mm圆柱状致密物)(即微片和致密物之间唯一的不同之处是形状)显示等于或大于1.5MPa(例如2.0-5.0MPa)的抗张强度。这类相应的致密物的抗张强度类似于或高于用42％w/w或更低量的DMF制备的致密物。

另一个实施方案是微片，其包含：

范围约43％w/w-约95％w/w的DMF，

总量范围约3.5％w/w-约55％w/w的填充剂，

总量范围约0.2％w/w-约20％w/w的崩解剂，

总量范围约0.1％w/w-约9.0％w/w的助流剂；和

总量范围约0.1％w/w-约3.0％w/w的润滑剂；

其中在约25MPa-约200MPa范围的外加压力下，微片的抗张强度的范围为约0.5MPa-约5MPa，且在约100MPa的外加压力下，相应的致密物的抗张强度等于或大于1.5MPa(例如2.0-5.0MPa)。

又一个实施方案为制备包含DMF的微片的方法，其中未包衣微片中DMF的量为约43％w/w-约95％w/w，且在约100MPa的外加压力下，相应的致密物的抗张强度等于或大于2.0MPa(例如2.0-5.0MPa)。

其它实施方案为在对象使用与一种或多种非甾体抗炎药(例如阿司匹林)组合的本发明的组合物用于治疗、预防或改善包括多发性硬化在内的神经变性疾病的方法。

附图简述

图1表示在不同的外加或压实压力(MPa)下形成的含有42％w/w和65％w/w DMF的致密物的抗张强度(MPa)的比较。

图2表示在不同的外加或压实压力(MPa)下形成的含有42％w/w、60％w/w、65％w/w和70％w/w DMF的致密物的抗张强度(MPa)的比较。

图3表示在不同的外加或压实压力(MPa)下形成的含有65％w/w、95％w/w和99.5％w/w DMF的致密物的抗张强度(MPa)的比较。

发明详述

定义

如本文所用，“a”或“an”意指一个或多个，除非另有说明。

开放性术语例如“包括”、“含有”等意指“包含”。

术语“治疗”是指以有效改善病况、症状或与病症有关的参数的量、方法或方式给予治疗。

术语“预防”或术语“改善”是指防止病症或防止病症进展到统计显著性的程度或到本领域技术人员可检测的程度。

术语“或”可以是连接的或转折的。

术语“安慰剂”是指没有活性剂(例如DMF)的组合物。安慰剂组合物可通过已知方法(包括本文描述的方法)制备。

术语“致密物”意指包含DMF和一种或多种赋形剂的经压制的组合物。致密物中DMF和赋形剂可被均匀或不均匀地混合。

术语“微片”意指包含DMF和一种或多种赋形剂的呈小(微小)的药片形式的致密物，其直径约1mm-约3mm(不包括任何包衣)。微片中DMF和赋形剂可被均匀或不均匀地混合。

术语“包衣微片”意指被一种或多种包衣材料完全或部分包衣的微片。

除非另有说明(例如下表2中)，否则术语“％w/w”是组合物(例如微片)中某一成分的百分比，不包括完全或部分包覆微片的任何包衣组分(例如形成肠溶衣的共聚物)的重量。

在一些实施方案中，本发明考虑数值范围。数值范围包括范围端点。另外，在提供范围时，其中存在所有子范围和各个值，好像明确写出一样。

本文独自或作为另一基团的部分使用的术语“烷基”是指至多24个碳的直链或支链基团两种。烷基包括直链或支链C

本文独自或作为另一基团的部分使用的术语“芳基”是指在环部分含有5-50碳的单环、二环或三环芳族基团。芳基包括C

烷基上的任选取代基包括一个或多个独自选自卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或氰基的取代基。

芳基上的任选取代基包括一个或多个独立选自烷基、烷氧基、卤素、羟基或氨基的取代基。

卤素基团包括氟、氯、溴和碘。

本发明的一些化合物可作为立体异构体(包括旋光异构体)存在。本发明包括所有立体异构体和这类立体异构体的外消旋混合物以及可按照本领域普通技术人员熟知的方法分离的各个对映异构体。

引言

多发性硬化(MS)是具有针对中枢神经系统(CNS)抗原的自身免疫活性的自身免疫性疾病。该疾病的特征在于CNS的部分的炎症，导致覆盖在神经元轴突周围的髓鞘丢失(脱髓鞘)、轴突丢失及神经元、少突胶质细胞和神经胶质细胞的最终死亡。有关MS和现行疗法的全面综述参见例如Alastair Compston等人McAlpine’s Multiple Sclerosis,第4版，Churchill Livingstone Elsevier，2006。

针对口服治疗MS对DMF进行了研究。在2项最近完成的III期研究中，含有DMF作为唯一活性成分的BG-12，当以240mg DMF一天两次(BID)或240mg DMF一天3次(TID)给予时，相对于安慰剂显著改进临床和神经放射学终点。给予两项III期研究的患者含有120mg DMF的胶囊剂。这就意味着患者必须一天服用4或6粒胶囊剂，这对患者是一种负担，并且对患者顺应性是一个挑战。为了改进治疗遵从性，需要通过加大剂型(例如胶囊剂)的药物负荷以减少患者每天必须服用的胶囊剂的数目。

已经发现，以如此方式配制使得单一剂型可包括约160mg DMF-约500mg DMF(例如约240mg-约480mg DMF)的包含总量范围约43％w/w-约95％w/w(例如约50％w/w-约80％w/w或约60％w/w-约70％w/w)的DMF和一种或多种赋形剂的组合物可例如一天一次(QD)、BID或TID给予。例如，胶囊剂(例如0号)可含有约240mg DMF。又例如，胶囊剂可含有约480mg DMF。

一般来说，当固体口服剂型(例如片剂或微片)的药物负荷(或活性成分的重量百分比)提高时，赋形剂的重量百分比必须降低(尤其如果固体口服剂型的大小保持相同)。由于赋形剂(例如粘合剂)减少，因此固体口服剂型常变得不稳定，所述赋形剂起将组分保持在一起呈有粘着力的混合物的作用。未预料到的是，增加DMF的量(例如从120mg到240mg)和减少粘合剂的量，同时保持固体口服剂型的大小(例如胶囊大小)相同，固体剂型的强度或完整性不受损。

另外，已发现含有代谢成MMF的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述给予组合物提供一个或多个下列药代动力学参数：(a)约1.5小时-约3.5小时的平均血浆MMF T

本文公开的所有的各个方面、实施方案和选择可以任何和全部变化形式组合。所提供的组合物和方法是示例性的，无意限制所要求保护的实施方案的范围。

阐述

在一个实施方案中，一种治疗、预防或改善多发性硬化的方法，所述方法包括给予有需要的对象含有代谢成MMF的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述给予组合物提供一个或多个下列药代动力学参数：(a)约1.5小时-约3.5小时的平均血浆MMF T

在又一个实施方案中，将组合物口服给予有需要的对象。

在一些实施方案中，代谢成MMF的化合物是DMF。

在一些实施方案中，代谢成MMF的化合物是下式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R

R

R

其中每个取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-CF

在式(I)化合物的某些实施方案中，每个取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-CF

在式(I)化合物的某些实施方案中，每个取代基独立选自＝O、C

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在式(I)化合物的某些实施方案中，化合物选自：甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲酯；[N-苄基氨基甲酰基]甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲酯；2-吗啉-4-基-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(正丁基氨基甲酰基)甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]甲酯；2-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}乙酸；4-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}丁酸；(N-(1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(N,N-二甲基氨基甲酰基)甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸双-(2-甲氧基乙基氨基)氨基甲酰基]甲酯；甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸[N-(甲氧基羰基)氨基甲酰基]甲酯；4-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}丁酸，钠盐；2-氧代-2-哌嗪基乙基(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲酯；2-氧代-2-(2-氧代(1,3-噁唑烷-3-基)乙基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯；甲基(2E)丁-2-烯-1,4二酸{N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}甲酯；2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲酯；{N-[(丙基氨基)羰基]氨基甲酰基}甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯；甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(4-乙酰基哌嗪基)-2-氧代乙酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸{N,N-双[2-(甲基乙氧基)乙基]氨基甲酰基}甲酯；2-(4-苄基哌嗪基)-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸[N,N-双(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]甲酯；甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-{(2S)-2-[(叔丁基)氧基羰基]吡咯烷基}-2-氧代乙酯；1-{2-{(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基}(2S)吡咯烷-2-甲酸；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(N-{[叔丁基)氧基羰基]甲基}-N-甲基氨基甲酰基)甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸{N-(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基甲酰基}甲酯；1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸[N,N-双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]乙酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酯；2-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]-N-甲基乙酰基氨基}乙酸；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(N-{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基甲酰基)甲酯；(2E)丁-甲基-N-{[(甲基乙基)氧基羰基]甲基}氨基甲酰基)甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-苄基氨基甲酰基}甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-苄基氨基甲酰基}乙酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基甲酰基}乙酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(1S)-1-[N,N-双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]乙酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(1R)-1-(N,N-二乙基氨基甲酰基)乙酯及上述任一种的药学上可接受的盐。

在式(I)化合物的某些实施方案中，化合物选自：甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲酯；[N-苄基氨基甲酰基]甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲酯；2-吗啉-4-基-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(正丁基氨基甲酰基)甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]甲酯；2-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}乙酸；{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}丁酸；(N-(1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(N,N-二甲基氨基甲酰基)甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸双-(2-甲氧基乙基氨基)氨基甲酰基]甲酯；甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸[N-(甲氧基羰基)氨基甲酰基]甲酯；2-氧代-2-哌嗪基乙基(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲酯；2-氧代-2-(2-氧代(1,3-噁唑烷-3-基)乙基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯；甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸{N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(N-[(甲氧基羰基)乙基]氨基甲酰基)甲酯；2-{2-[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酰基氨基}丙酸及上述任一种的药学上可接受的盐。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R

在一些实施方案中，代谢成MMF的化合物是下式II的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R

R

R

其中每个取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-CF

在式(II)化合物的某些实施方案中，每个取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-CF

在式(I)化合物的某些实施方案中，每个取代基独立选自＝O、C

在式(II)化合物的某些实施方案中，R

在式(II)化合物的某些实施方案中，R

在式(II)化合物的某些实施方案中，R

在式(II)化合物的某些实施方案中，R

在式(II)化合物的某些实施方案中，R

在式(II)化合物的某些实施方案中，R

在式(II)化合物的某些实施方案中，R

在式(II)化合物的某些实施方案中，R

在式(II)化合物的某些实施方案中，R

在式(II)化合物的某些实施方案中，R

在式(II)化合物的某些实施方案中，R

在式(II)化合物的某些实施方案中，R

在式(II)化合物的某些实施方案中，R

在式(II)化合物的某些实施方案中，R

在式(II)化合物的某些实施方案中，化合物选自：甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸乙氧基羰基氧基乙酯；(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲基(甲基乙氧基羰基氧基)乙酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(环己基氧基羰基氧基)乙酯及上述任一种的药学上可接受的盐。

在式(II)化合物的某些实施方案中，化合物选自：甲基(2-甲基丙酰基氧基)乙基(2E)丁-2-烯1,4-二酸酯；苯基羰基氧基乙基(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸环己基羰基氧基丁酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酯；2-甲基-1-苯基羰基氧基丙基(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲酯及上述任一种的药学上可接受的盐。

在式(II)化合物的某些实施方案中，化合物选自：甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸乙氧基羰基氧基乙酯；(甲基乙氧基羰基氧基)乙基(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲酯；(2-甲基丙酰基氧基)乙基(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲酯；苯基羰基氧基乙基(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸环己基羰基氧基丁酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙酯；甲基(2E)丁-2-烯1,4-二酸(环己基氧基羰基氧基)乙酯；2-甲基-1-苯基羰基氧基丙基(2E)丁-2-烯1,4-二酸甲酯；3-({[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]甲基}氧基羰基)(3S)-3-氨基丙酸，2,2,2-三氟乙酸；3-({[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]甲基}氧基羰基)(2S)-2-氨基丙酸，2,2,2-三氟乙酸；3-({[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]甲基}氧基羰基)(3S)-3-(2-氨基乙酰基氨基)丙酸，2,2,2-三氟乙酸；3-({[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]甲基}氧基羰基)(2S)-2-氨基丙酸，2,2,2-三氟乙酸；3-{[(2E)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙氧基羰基氧基}(2S)-2-氨基丙酸，氯化物及上述任一种的药学上可接受的盐。

式(I)-(II)的化合物可采用本领域技术人员已知方法或美国专利号8,148,414B2中公开的方法制备。

在另一个实施方案中提供含硅化合物，其像DMF和式(I)-(II)的化合物一样，在给予时可代谢成MMF。

在一些实施方案中，代谢成MMF的化合物是下式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R

R

其中R

m、n和r各自独立地为0-4；

条件是R

另一组的式III化合物包括其中R

在又一个实施方案中，代谢成MMF的化合物是下式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R

R

其中R

m、n和r各自独立地为0-4；

条件是R

在一些实施方案中，代谢成MMF的化合物选自二富马酸(二甲基甲硅烷二基)二甲酯；((三甲氧基甲硅烷基)甲基)富马酸甲酯；((三羟基甲硅烷基)甲基)富马酸甲酯；(甲基甲硅烷三基)三富马酸三甲酯及上述任一种的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，代谢成MMF的化合物是下式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R

R

在另一个实施方案中，式IV化合物包括其中R

在又一个实施方案中，代谢成MMF的化合物是下式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R

R

在一些实施方案中，代谢成MMF的化合物是下式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R

R

n为1或2。

在另一个实施方案中，式V化合物包括其中R

在又一个实施方案中，代谢成MMF的化合物是下式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R

R

n为1或2。

在一些实施方案中，代谢成MMF的化合物是下式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R

R

在另一个实施方案中，式VI化合物包括其中R

在又一个实施方案中，代谢成MMF的化合物是下式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R

R

式(III)-(VI)的化合物可采用本领域技术人员已知方法或本发明公开的方法制备。

具体地讲，本发明的式IV化合物可通过方案1的示例性反应来制备。

方案1

其中R

富马酸酯1与甲硅烷二乙酸酯中间体2在回流中的有机溶剂(例如乙醚、甲苯或己烷)中反应，得到所需的硅氧烷3。

一些富马酸酯1是市购可获得的。富马酸酯1还可采用例如本领域普通技术人员已知的合成方法制备。例如，如方案2所示，可通过使醇(R

方案2

其中R

或者，如方案3所示，富马酸酯1可通过在羟基苯并三唑(HOBT)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)和二异丙胺(DIPEA)的偶联条件下使醇(R

方案3

其中R

可用于本发明的一些甲硅烷是市购可获得的。市购可获得的甲硅烷基卤化物包括三甲基甲硅烷基氯化物、二氯-甲基苯基甲硅烷、二甲基二氯甲硅烷、甲基三氯甲硅烷、(4-氨基丁基)二乙氧基甲基甲硅烷、三氯(氯甲基)甲硅烷、三氯(二氯苯基)甲硅烷、三氯乙基甲硅烷、三氯苯基甲硅烷和三甲基氯甲硅烷。甲硅烷基卤化物包括的市售来源SigmaAldrich和Acros Organics。

用于本发明的甲硅烷可采用例如本领域普通技术人员已知的合成方法合成。例如，三氯甲硅烷可通过方案4的示例性反应来制备。

方案4

经钯催化的苯乙烯衍生物的甲硅烷基化描述于Zhang,F.和Fan,Q.-H.,Organic&Biomolecular Chemistry 7:4470-4474(2009)和Bell,J.R.等,Tetrahedron 65:9368-9372(2009)。

如方案5所示，可在回流下的乙醚中，使二氯取代的硅化合物4与乙酸钠反应来制备二乙酸酯中间体2。

方案5

其中R

具体地讲，本发明的式V化合物可通过方案6的示例性反应来制备。

方案6

其中R

可在室温下使用例如含甲醇钠的甲醇，使富马酸酯1转化成钠盐5。除去溶剂可得到钠盐5。在回流下，在有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，将钠盐5用甲硅烷6处理可得到酯7。结构上相关的(三甲氧基甲硅烷基)-甲酯的合成描述于Voronkov,M.G.等,ZhurnalObshchei Khimii 52:2052-2055(1982)。

或者，本发明的式V化合物可通过方案7的示例性反应来制备。

方案7

其中R

在加热下，在有或没有酸清除剂时，在有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，将钠盐5用甲硅烷6处理，可得到酯7。

其中R

在室温下，在二氯甲烷与温和碱例如三乙胺和4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)中，使富马酸酯1与三取代的甲硅烷醇8反应，得到富马酸酯7。参见Coelho,P.J.等,Eur.J.Org.Chem.3039-3046(2000)。

具体地讲，本发明的式VI化合物可通过方案9中的示例性反应制备。

其中R

在回流中的有机溶剂(例如己烷或甲苯)中，使用催化量的碱(例如三乙胺)，使富马酸1与三氯甲硅烷9反应，得到三富马酸酯甲硅烷10。乙酸和甲基丙烯酸与1-甲硅烷基金刚烷的反应描述于Fedotov,N.S.等,Zhurnal Obshchei Khimii 52:1837-1842(1982)。

可通过达到其预期目的的任何手段给予本发明的化合物和药物组合物。例如，给药可通过胃肠外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔、鞘内、颅内、鼻内或局部途径。备选或同时地，给药可通过口服途径。所给予的剂量将取决于接受者的年龄、健康状况和体重、同时治疗的种类(如有的话)、治疗的频率和所需作用的性质。

可与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量将随受治疗的宿主和具体的给药方式而变化。然而应了解，对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将随多种因素而变化，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合和治疗医生的判断和待治疗的特定疾病的严重程度。活性成分的量还可取决于所述成分与之共同给予的治疗剂或预防剂(如有的话)。

在一些实施方案中，本发明的化合物和药物组合物可以范围约1mg/kg-约50mg/kg(例如约2.5mg/kg-约20mg/kg或约2.5mg/kg-约15mg/kg)的量给予。正如本领域技术人员公认的一样，所给予的本发明的化合物和药物组合物的量还可随给药途径、赋形剂用法和与其它治疗性治疗(包括其它治疗剂的使用)共同使用的可能性而变化。

例如，可按约0.1g-约1/天或例如按约100mg-约800mg/天的量，将本发明的化合物和药物组合物例如口服给予对象。

本发明的化合物和药物组合物的量可一天一次给予或以每天2、3、4、5或6个同样的剂量分别给予。

本发明的化合物除了作为原始化合物给予以外，该化合物还可作为药物制剂的部分给予，所述药物制剂含有有利于将化合物加工成可在药学上使用的制剂的合适的药学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂。例如制剂，特别是可以口服给予且可用于优选的给药类型的制剂(例如片剂、锭剂和胶囊剂)，还有可直肠给予的制剂(例如栓剂)以及通过注射或口服给药的合适的溶液剂，含有约0.01-99％、优选约0.25-75％的活性化合物以及赋形剂。

还包括在本发明的范围内的为本发明化合物的无毒的药学上可接受的盐。通过将代谢成MMF的化合物的溶液与药学上可接受的无毒酸的混合，形成酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。可接受的碱盐包括铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。

本发明的药物组合物可给予可体验本发明的化合物的有益作用的任何动物。这类动物中最重要的是哺乳动物，例如人和脊椎动物，本发明无意受如此限制。

本发明的药物制剂以本身已知的方式制备，例如通过常规混合、制粒、制锭(dragee-making)、溶解或冻干过程。因此，口服用药物制剂可如下获得：通过将活性化合物与固体赋形剂混合，任选研磨所得混合物，并将粒料的混合物加工，在添加合适的助剂(如有需要或必需)后，得到片剂或锭剂芯(dragee core)。

合适的赋形剂特别为填充剂例如糖例如乳糖或蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇、纤维素制品和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸氢钙以及粘合剂例如淀粉浆，使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如有需要，可添加崩解剂，例如上述淀粉和羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。助剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。锭剂芯与合适的包衣材料一起提供，如有需要，所述包衣材料是抗胃酸的。为此，可以使用浓的糖溶液剂，其可任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、清漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生抗胃酸的包衣材料，使用合适的纤维素制品例如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可将染料或颜料添加到片剂或锭剂包衣材料中，用于例如识别或为了表征活性化合物剂量的组合。

在一个实施方案中，药物制剂包含胶囊剂，其含有呈肠溶衣微片形式的本发明的化合物或药物组合物。微片的包衣可由不同层组成。第一层可以是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物/异丙基溶液，其使片芯与因接下来加入的水悬浮液产生的可能的水解隔离开来。然后可通过水性甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物悬浮液提供片剂的肠溶衣。

当将代谢成MMF的化合物给予人时，化合物快速代谢成MMF。因此，根据给药后血浆中MMF的浓度，由此测量药代动力学性质(例如C

在一些实施方案中，口服给予含有代谢成MMF的化合物的上述剂型的患者显示平均MMF血浆曲线下面积0-12(AUC

在一些实施方案中，口服给予含有代谢成MMF的化合物的上述剂型的患者显示平均MMF血浆曲线下面积0-无限(AUC

在一些实施方案中，每日两次口服给予含有代谢成MMF的化合物的上述剂型的患者显示MMF血浆平均总曲线下面积(AUC

在一些实施方案中，口服给予含有代谢成MMF的化合物的上述剂型的患者显示平均MMF血浆浓度(C

在一个实施方案中，每日两次口服给予含有代谢成MMF的化合物的上述剂型的患者显示平均C

在另一个实施方案中提供包含富马酸二甲酯和一种或多种赋形剂的组合物，其中以组合物的总重量计，不包括任何包衣的重量，组合物中富马酸二甲酯的总量范围为例如约43％w/w-约95％w/w。

以组合物的总重量计，不包括任何包衣的重量，组合物中富马酸二甲酯的总量范围可为例如约43％w/w-约95％w/w、约50％w/w-约95％w/w、约50％w/w-约85％w/w、约55％w/w-约80％w/w、约60％w/w-约75％w/w、约60％w/w-约70％w/w或约65％w/w-约70％w/w。

以组合物的重量计，不包括任何包衣的重量，组合物可包含例如约43％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约90％w/w或约95％w/w的富马酸二甲酯。例如，组合物可含有约65％-约95％w/w(例如65％w/w)的DMF。

组合物中的一些或全部富马酸二甲酯的粒径可为250微米或以下。例如而不限于组合物中至少80％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％的富马酸二甲酯的粒径可为250微米或以下。可通过例如过筛分析、空气淘析分析、光电分析、电子计数方法、电阻计数方法、沉降技术、激光衍射方法、声光谱法(acoustic spectroscopy)或超声衰减光谱法测量粒径。在一个实施方案中，采用激光衍射方法测量粒径。

以组合物的总重量计，不包括任何包衣的重量，组合物可包含例如量为约5.0％w/w-约57％w/w的赋形剂总量。

以组合物的总重量计，不包括任何包衣的重量，组合物可包含量的范围为以下的赋形剂总量：例如约5％w/w-约57％w/w、约15％w/w-约57％w/w、约20％w/w-约57％w/w、约25％w/w-约57％w/w、约30％w/w-约57％w/w、约35％w/w-约57％w/w、约40％-约57％w/w、约45％w/w-约57％w/w、约50％w/w-约57％w/w、约55％w/w-约57％w/w、约5％w/w-约55％w/w、约5％w/w-约50％w/w、约5％w/w-约45％w/w、约5％w/w-约40％w/w、约5％w/w-约35％w/w、约5％w/w-约30％w/w、约5％w/w-约25％w/w、约5％w/w-约20％w/w、约5％w/w-约15％w/w、约15％w/w-约55％w/w、约20％w/w-约50％w/w、约25％w/w-约45％w/w、约30％w/w-约40％w/w、约35％-约40％w/w。

赋形剂可以是例如选自以下的一种或多种：填充剂(或粘合剂)、助流剂、崩解剂、润滑剂或其任何组合。

组合物中可包括的赋形剂的数目不受限制。

填充剂或粘合剂的实例包括但不限于藻酸铵、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、纤维素、醋酸纤维素、可压糖、糖粉(confectioner’s sugar)、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、赤藓糖醇、乙基纤维素、果糖、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化植物油I型、异麦芽、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露糖醇、中链甘油三酯、微晶纤维素、聚葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯、西甲硅油、藻酸钠、钠氯化物、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖球、磺丁基醚β-环糊精、滑石粉、西黄蓍胶、海藻糖、聚山梨酯80和木糖醇。在一个实施方案中，填充剂为微晶纤维素。微晶纤维素可为例如PROSOLV

崩解剂的实例包括但不限于羟丙基淀粉、藻酸、藻酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、脱乙酰壳多糖、胶态硅石、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、多库酯钠、瓜尔胶、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、聚维酮、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉和预胶化淀粉。在一个实施方案中，崩解剂为交联羧甲纤维素钠。

助流剂的实例包括但不限于磷酸钙、硅酸钙、粉状纤维素、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、滑石粉和胶态硅石和无水胶态硅石。在一个实施方案中，助流剂为无水胶态硅石、滑石粉或其组合。

润滑剂的实例包括但不限于低芥酸菜子油、羟乙基纤维素、月桂酸、亮氨酸、矿物油、泊洛沙姆、聚乙烯醇、滑石粉、辛基十二烷醇(oxtyldodecanol)、透明质酸钠、可灭菌玉米淀粉、三乙醇胺、硬脂酸钙、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、山俞酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油I型、轻矿物油、十二烷基硫酸镁、中链甘油三酯、矿物油、肉豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。在一个实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。

以组合物的总重量计，不包括任何包衣的重量，组合物可包含量的范围为约3.5％w/w-约55％w/w组合物的填充剂总量。

以组合物的总重量计，不包括任何包衣的重量，填充剂可以例如按以下范围的量的总量包含在组合物中：约5％w/w-约55％w/w、约10％w/w-约55％w/w、约15％w/w-约55％w/w、约20％w/w-约55％w/w、约25％w/w-约55％w/w、约30％w/w-约55％w/w、约35％w/w-约55％w/w、约40％w/w-约55％w/w、约3.5％w/w-约55％w/w、约3.5％-约50％、约3.5％w/w-约40％w/w、约3.5％w/w-约30％w/w、约3.5％w/w-约25％w/w、约3.5％w/w-约20％w/w、约3.5％w/w-约15％w/w、约15％w/w-约40％w/w、约20％w/w-约35％w/w或约25％w/w-约30％w/w。

以组合物的总重量计，不包括任何包衣的重量，填充剂可按例如以下的总量包含在组合物中：约5％w/w、约7％w/w、约10％w/w、约12％w/w、约14％w/w、约16％w/w、约18％w/w、约20％w/w、约22％w/w、约24％w/w、约26％w/w、约28％w/w、约30％w/w、约32％w/w、约34％w/w、约36％w/w、约38％w/w、约40％w/w、约42％w/w、约44％w/w、约46％w/w、约48％w/w、约50％w/w、约52％w/w、约54％w/w或约55％w/w。

以组合物的总重量计，不包括任何包衣的重量，组合物可包含量的范围为例如约0.2％w/w-约20％w/w的崩解剂总量。

以组合物的重量计，不包括任何包衣的重量，崩解剂可按例如以下范围的总量包含在组合物中：约0.2％w/w-约19％w/w、约0.2％w/w-约15％w/w、约0.2％w/w-约12％w/w、约0.2％w/w-约6％w/w、约0.2％w/w-约5％w/w、约0.2％w/w-约4％w/w、约0.2％w/w-约3％w/w、约0.2％w/w-约2％w/w、约0.2％w/w-约20％w/w、约3％w/w-约20％w/w、约4％w/w-约20％w/w、约5％w/w-约20％w/w、约6％w/w-约20％w/w、约7％w/w-约20％w/w、约8％w/w-约20％w/w、约9％w/w-约20％w/w、约2％w/w-约20％w/w或约3％w/w-约20％w/w。

以组合物的总重量计，不包括任何包衣的重量，崩解剂可按例如以下总量包含在组合物中：约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w、约10％w/w、约12％w/w、约14％w/w、约16％w/w、约18％w/w或约19％w/w。

以组合物的总重量计，不包括任何包衣的重量，助流剂可按例如以下范围的总量包含在组合物中：约0.1％w/w-约9.0％w/w。

以组合物的总重量计，不包括任何包衣的重量，助流剂可按例如以下范围的总量包含在组合物中：约0.1％w/w-约9.0％w/w、约0.1％w/w-约8％w/w、约0.1％w/w-约6％w/w、约0.1％w/w-约4％w/w、约0.1％w/w-约2.8％w/w、约0.1％w/w-约2.6％w/w、约0.1％w/w-约2.4％w/w、约0.1％w/w-约2.2％w/w、约0.1％w/w-约2.0％w/w、约0.1％w/w-约1.8％w/w、约0.1％w/w-约1.6％w/w、约0.1％-约1.4％w/w、约0.1％w/w-约1.2％w/w、约0.1％w/w-约1.0％w/w、约0.1％w/w-约0.8％w/w、约0.1％w/w-约0.4％w/w、约0.2％w/w-约3.0％w/w、约0.4％w/w-约3.0％w/w、约0.6％w/w-约3.0％w/w、约0.8％w/w-约3.0％w/w、约1.0％w/w-约3.0％w/w、约1.2％w/w-约9.0％w/w、约1.4％w/w-约9.0％w/w、约1.6％w/w-约9.0％、约1.8％w/w-约9.0％w/w、约2.0％w/w-约9.0％w/w、约2.2％w/w-约9.0％w/w、约2.4％w/w-约9.0％w/w、约2.6％w/w-约9.0％w/w、约2.8％w/w-约9.0％w/w、约3.0％w/w-约9.0％w/w、约4.0％w/w-约9.0％w/w、约5.0％w/w-约9.0％w/w、约6.0％w/w-约9.0％w/w、约7.0％w/w-约9.0％w/w、约8.0％w/w-约9.0％w/w、约0.5％w/w-约2.5％w/w或约1.0％w/w-约2.0％w/w。

以组合物的总重量计，不包括任何包衣的重量，助流剂可按例如以下总量包含在组合物中：约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1.0％w/w、约1.2％w/w、约1.4％w/w、约1.6％w/w、约1.8％w/w、约2.0％w/w、约2.2％w/w、约2.4％w/w、约2.6％w/w、约2.8％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w或约9％w/w。

以组合物的总重量计，不包括任何包衣的重量，润滑剂可按例如以下范围的总量包含在组合物中：约0.1％w/w-约3.0％w/w。

以组合物的总重量计，不包括任何包衣的重量，润滑剂可按例如以下范围的总量包含在组合物中：约0.1％w/w-约2％w/w、约0.1％w/w-约1％w/w、约0.1％w/w-约0.7％w/w、约0.1％w/w-约0.6％w/w、约0.1％w/w-约0.5％w/w、约0.1％w/w-约0.4％w/w、约0.1％w/w-约0.3％w/w、约0.1％w/w-约0.2％w/w、约0.2％w/w-约3.0％w/w、约0.3％w/w-约3.0％w/w、约0.4％w/w-约3.0％w/w、约0.5％w/w-约3.0％w/w、约0.6％w/w-约3.0％w/w、约0.7％w/w-约3.0％w/w、约0.8％w/w-约3.0％w/w、约0.9％w/w-约3.0％w/w、约1％w/w-约3.0％w/w、约2％w/w-约3％w/w、约0.2％w/w-约0.7％w/w、约0.3％w/w-约0.6％w/w或约0.4％w/w-约0.5％w/w。

以组合物的总重量计，不包括任何包衣的重量，润滑剂可按例如以下总量包含在组合物中：约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1.0％w/w、约2.0％w/w或约3.0％w/w。

在一些实施方案中，例如，组合物包含约3.5％w/w-约55％w/w总量范围的一种或多种填充剂、约0.2％w/w-约20％w/w总量范围的一种或多种崩解剂、约0.1％w/w-约9.0％w/w总量范围的一种或多种助流剂和约0.1％w/w-约3.0％w/w总量范围的一种或多种润滑剂。

在一些实施方案中，例如，组合物包含填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。在一些实施方案中，填充剂为微晶纤维素、崩解剂为交联羧甲纤维素钠、助流剂为无水胶态硅石，且润滑剂为硬脂酸镁。在其它实施方案中，填充剂为微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲纤维素钠，助流剂无水胶态硅石和滑石粉的组合，且润滑剂为硬脂酸镁。

组合物中的成分可以是例如均匀或非均匀混合的。组合物成分例如可通过任何已知方法混合，包括振荡、搅拌、用强制通风混合、在旋转容器中混合等。组合物成分可以例如是全部一次混合，或一种或多种成分逐步添加时混合。组合物成分可以任何顺序混合，例如个别、分组混合，或作为全部成分的共混物。例如，助流剂可与DMF和/或崩解剂混合后，再与任何或所有填充剂和/或润滑剂混合。可在通过筛或滤网以前，将DMF、崩解剂(例如交联羧甲纤维素钠)和一部分粘合剂(例如微晶纤维素)混合来制备共混物。剩余的粘合剂可在通过筛或滤网之前与润滑剂(例如硬脂酸镁)混合。然后可将这两种混合物合并并混合后，加入助流剂(例如无水胶态硅石)。还可将助流剂添加到一种或两种上述混合物中后，将它们合并并混合以产生最终的共混物。

组合物可具有例如范围约8mm-约24mm的流动性指数。例如，流动性指数的范围可为约12mm-约22mm、约12mm-约20mm、约12mm-约18mm、约12mm-约16mm、约12mm-约14mm、约14mm-约24mm、约16mm-约24mm、约18mm-约24mm、约20mm-约24mm、约22mm-约24mm、约14mm-约22mm或约16mm-约20mm。

流动性指数可为例如小于18mm(例如约8mm、约12mm、约14mm、约16mm)，其助流剂的量的范围为约0.1％w/w-约2.0％w/w(例如1.0％w/w)。

流动性指数可在例如FLODEX装置(由Hanson Research制造)上测量。可采用例如下列方案：将粉末样品(例如50g)加样到FLODEX装置的圆筒中，使得粉末在距圆筒顶部约1cm内。在测试开始前，允许耗费最小30秒钟。以16mm流动盘开始，慢慢转动解锁手柄直到挡板(closure)无振动地落下打开。当从顶部向下看时，如果可看到底部的开孔，则试验是阳性。如果获得阳性结果，则用越来越小的盘孔重复测试直到试验为阴性。对于阴性结果，增加流动盘孔的大小直到试验为阳性。流动性指数是对于3个连续试验，样品将从中通过的最小孔的直径。

组合物可具有例如范围为约15％-约28％的可压性指数。可压性指数的范围可为例如17％-约28％、约19％-约28％、约21％-约28％、约23％-约28％、约25％-约28％、约15％-约26％、约15％-约24％、约15％-约22％、约15％-约20％、约15％-约18％、约17％-约26％、约19％-约24％或约20％-约22％。

组合物可具有例如约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％或约27％的可压性指数。

可压性指数可通过例如式：(((V

在一些实施方案中，组合物可呈粉末(未压缩)或致密物(压缩)的形式。致密物的形状不受限制，可为例如立方形、球形或圆柱形(例如圆盘形)。

致密物可呈例如片剂、囊片剂或微片的形式。致密物可通过本领域已知的任何方法制备。例如，如果致密物呈微片的形式，则可采用任何已知方法，例如采用多头工具(multi-tip tooling)并具有凹面头(concave tip)的旋转压片机，通过紧压上述组合物来制备微片。

例如可采用多头压片工具。例如具有约16头-约40头的多头工具，使用例如约2mm直径头。在这种情况下，外加压缩力可表示为平均kN/头。例如，2kN的外加压缩力与16多头工具一起使用产生约0.125kN/头的外加压缩力。同样，约15kN的外加压缩力与16多头工具一起使用产生约0.94kN/头的外加压缩力。

微片的平均直径可为例如约1mm-约3mm范围(不包括任何包衣材料)。例如，微片的平均直径可为约1mm-约2.5mm范围。微片的平均直径可为约1.0mm、约2.0mm或约3.0mm。

致密物抗张强度可通过本领域已知的任何方法测定。例如，可采用下列方案。首先，使用配备直径约10mm的圆形扁平工具以测量压力的装有仪表的旋转压片机，将致密物压缩至约360mg重量。接下来，使用合适的片剂硬度试验机，测量沿直径方向的破碎强度，然后按照Newton报告的程序计算抗张强度(Newton,J.M.,Journal of Pharmacy andPharmacology,26:215-216(1974))。另参见Pandeya和Puri,KONA Powder and ParticleJournal,30:211-220(2013)；Jarosz和Parrott,J.Pharm.Sci.72(5):530-535(1983)；以及Podczeck,Intl.J.Pharm.436:214-232(2012)。

在约100MPa的外加压力或压实压力下，呈致密物形式的组合物可具有等于或大于1.5MPa的抗张强度。例如，在约100MPa的外加压力或压实压力下，抗张强度的范围可为约2.0-约5.0MPa(例如约2.5-约4.5MPa、约3.0-约4.5MPa或约3.5-约4.5MPa)。例如，在约100MPa的外加压力或压实压力下，抗张强度可为约4.0MPa。

当微片通过2kN-约15kN范围的压力形成且微片具有2mm直径、2mm厚度和1.8mm弧面半径时，使用16多头工具产生的呈一种或多种微片形式的致密物可具有约8N-约35N范围的硬度或断裂强度或破碎强度。在一个实施方案中，对于约4kN-约7kN的压力，各具有2mm直径、2mm厚度和1.8mm弧面半径的微片的硬度为约17N-约24N的范围。对于约10kN-约15kN的压力，硬度可为例如约23N-约27N(例如约24N、约25N或约26N)。可采用例如Erweka试验机或Schleuniger试验机，按以下文献所述测定硬度或断裂强度或破碎强度：Lachman,L.等,TheTheory&Practice of Industiral Pharmacology(第3版,1986),第298页。

在一些实施方案中，组合物可用一种或多种包衣材料任选包衣或部分包衣。包衣材料可以是依赖pH的或不依赖pH的。包衣材料可为例如肠溶包衣材料、密封包衣材料(sealcoating)或肠溶包衣材料和密封包衣材料的组合。

密封包衣材料可含有例如一种或多种增塑剂、一种或多种共聚物、一种或多种聚合物或其组合。

增塑剂可为例如以下的一种或多种：柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、苯甲酸苄酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、三氯叔丁醇、糊精、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(dibutyl secacate)、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甘露糖醇、矿物油、羊毛脂醇、棕榈酸、聚乙二醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙二醇、2-吡咯烷酮、山梨糖醇、硬脂酸、三醋精、柠檬酸三丁酯、三乙醇胺和柠檬酸三乙酯。

共聚物可为例如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物或甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。

另外，密封包衣材料可含有一种或多种聚合物，例如纤维素衍生物例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基和甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、乙基纤维素和乙基纤维素水性分散体

如果存在于密封包衣材料中，则以密封包衣材料的重量计，密封包衣材料中一种或多种共聚物和/或一种或多种聚合物的总量范围可为正量(positive amount)大于0％w/w-约100％w/w。以密封包衣材料的重量计，密封包衣材料中一种或多种共聚物和/或一种或多种聚合物的量的范围可为例如约10％w/w-约100％w/w、约20％w/w-约100％w/w、约30％w/w-约100％w/w、约40％w/w-约100％w/w、约50％w/w-约100％w/w、约60％w/w-约100％w/w、约70％w/w-约100％w/w、约80％w/w-约100％w/w或约90％w/w-约100％w/w。

以密封包衣材料的重量计，密封包衣材料中一种或多种共聚物和/或一种或多种聚合物的量可为例如约10％w/w、约20％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约85％w/w、约90％w/w或约95％w/w。

如果存在于密封包衣材料中，则以密封包衣材料的重量计，密封包衣材料中增塑剂的平均量的范围可为例如正量大于0％w/w-约70％w/w。

肠溶衣可含有例如一种或多种增塑剂、一种或多种填充剂、一种或多种润滑剂、一种或多种共聚物、一种或多种聚合物及其任何组合。

与密封包衣的任何增塑剂相比，肠溶衣中的增塑剂(如存在的话)可以是相同的或不同的，并且可为上列增塑剂的一种或多种。

与组合物中的任何填充剂相比，肠溶衣中填充剂的可以是相同的或不同的。另外，与密封包衣中的填充剂相比，肠溶衣中的填充剂(如存在的话)可以是相同的或不同的，并且可以是上列填充剂的一种或多种。

与组合物中的任何润滑剂相比，肠溶衣中的润滑剂可以是相同的或不同的。另外，与密封包衣中的共聚物相比，肠溶衣中的润滑剂(如果存在的话)可以是相同的或不同的，并且可以是上列的润滑剂的一种或多种。在一个实施方案中，润滑剂是任选被微粉化的滑石粉。

与密封包衣中的共聚物相比，肠溶衣中的共聚物(如果存在的话)可以是相同的或不同的，并且可以是上列共聚物的一种或多种。在一个实施方案中，肠溶衣含有以下的一种或多种：丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(

可通过与不是pH敏感的其它已知包衣产品混合或分层，来改进用于本发明的肠溶聚合物。这类包衣产品的实例包括乙基纤维素、羟丙基纤维素、目前以商品名

以肠溶衣的重量计，肠溶衣中共聚物和/或聚合物的总量的范围可为例如约25％w/w-约100％w/w。

如果存在于肠溶衣中，则以肠溶衣的重量计，肠溶衣中润滑剂的总量的范围可为例如正量大于0％w/w-约58％w/w。

如果存在于肠溶衣中，则以肠溶衣的重量计，肠溶衣中填充剂的总量的范围可为例如正量大于0％w/w-约5.0％w/w。

用于涂覆包衣材料的溶剂可为但不限于水、丙酮、己烷、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿等。

包衣材料可通过任何已知方法涂覆，包括喷雾。在一些实施方案中，组合物用一种或多种密封包衣材料，例如1、2、3或更多种密封包衣材料包衣或部分包衣。在一些实施方案中，组合物用一种或多种肠溶包衣材料，例如1、2、3或更多种肠溶包衣材料包衣或部分包衣。在一些实施方案中，组合物用一种或多种密封包衣材料和一种或多种肠溶包衣材料包衣。在一些实施方案中，组合物用一种密封包衣材料和一种肠溶衣包衣。

在一个实施方案中，组合物呈剂型的形式，使得一种组合物提供总的DMF剂量。在其它实施方案中，剂型含有多种组合物以提供总的DMF剂量。例如，剂型可含有多种致密物，例如微片，以提供所需的总的DMF剂量。

如果剂型含有多种致密物，例如多种微片，以提供所需的总的DMF剂量，则剂型中的致密物可彼此不同。例如，剂型可含有两种或多种不同的微片类型(例如胶囊剂可含有一组只用肠溶衣包衣的微片和第二组只用密封包衣材料包衣的微片，或一组用以较低pH释放的肠溶衣包衣，另一组用以较高pH释放的肠溶衣包衣)。

在一些实施方案中，将组合物装入胶囊中。在其它实施方案中，将呈微片形式的组合物装入胶囊中。胶囊可含有例如约30个微片-约60个微片、约35个微片-约55个微片或约40个微片-约50个微片(例如约44、约45、约46、约47或约48个微片)。

可将该剂型给予例如哺乳动物或有需要的哺乳动物。可将剂型给予例如人或有需要的人。

可每天例如1x、2x、3x、4x、5x或6x给予剂型。可给予一种或多种剂型持续例如1、2、3、4、5、6或7天。可给予一种或多种剂型例如持续1、2、3或4周。可给予一种或多种剂型例如持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月以上。可给予一种或多种剂型直到患者、对象、哺乳动物、有需要的哺乳动物、人或有需要的人不需要治疗、预防或改善任何疾病或病况，例如神经退行性病症。神经退行性病症包括例如MS(其包括复发缓解型多发性硬化(RRMS)、继发进展型多发性硬化(SPMS)、原发进展型多发性硬化(PPMS)、进展复发型多发性硬化(PRMS))、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)及其任何组合。

在一些实施方案中，本发明的方法包括口服给予提供总量约60mg-约1000mg富马酸二甲酯的剂型。该剂型可含有例如有效治疗、预防或改善多发性硬化的DMF总量。有效量的范围可为但不限于以下总量：约60mg-约800mg DMF、约60mg-约720mg DMF、60mg-约500mgDMF、约60mg-约480mg DMF、约60mg-约420mg DMF、约60mg-约360mg DMF、约60mg-约240mgDMF、约60mg-约220mg DMF、约60mg-约200mg DMF、约60mg-约180mg DMF、约60mg-约160mgDMF、约60mg-约140mg DMF、约60mg-约120mg DMF、约60mg-约100mg DMF、约60mg-约80mgDMF、约80mg-约480mg DMF、约100mg-约480mg DMF、约120mg-约480mg DMF、约140mg-约480mg DMF、约160mg-约480mg DMF、约180mg-约480mg DMF、约200mg-约480mg DMF、约220mg-约480mg DMF、约240mg-约480mg DMF、约300mg-约480mg DMF、约360mg-约480mgDMF、约400mg-约480mg DMF、约450mg-约500mg DMF、约480mg-约500mg DMF、约80-约400mgDMF、约100-约300mg DMF、约120-约180mg DMF或约140mg-约160mg DMF。

剂型可含有但不限于以下总量的DMF：约60mg DMF、约80mg DMF、约100mg DMF、约120mg DMF、约140mg DMF、约160mg DMF、约180mg DMF、约200mg DMF、约220mg DMF、约240mgDMF、约260mg DMF、约280mg DMF、约300mg DMF、约320mg DMF、约340mg DMF、约360mg DMF、约380mg DMF、约400mg DMF、约420mg DMF、约450mg DMF、约480mg DMF或约500mg DMF。

在一些实施方案中，DMF是组合物中唯一的活性成分。

为了治疗MS(例如MS的复发形式，例如RRMS)，给予患者或有需要的患者的剂型可以是具有含DMF作为唯一活性成分的微片的胶囊剂，其中有效量为约480mg DMF/天，且患者可接受有效量，即口服240mg DMF BID，为一天2粒胶囊剂的形式。

DMF已知在某些患者中引起潮红和胃肠(GI)副作用。虽然在患者开始治疗后不久副作用一般减弱，但起始剂量为120mg DMF BID口服头7天。剂量可增加至240mg DMF BID(即480mg DMF/天)的有效剂量。对于遭受GI或潮红副作用的那些患者，餐时服用DMF可改善耐受性。

在一项健康志愿者研究中，发现在DMF给药前30分钟给予325mg无肠包衣的阿司匹林减少参与对象的潮红的发生和严重程度。遭受潮红伴胃肠副作用的一些患者可临时减少剂量至120mg DMF BID。一个月内，应恢复240mg DMF BID的有效剂量。

在一个实施方案中，给予上述剂型的患者可在服用上述剂型之前(例如前10分钟-1小时，例如30分钟)，服用一种或多种非甾体抗炎药(例如阿司匹林)。在一个实施方案中，给予所述剂型的患者服用一种或多种非甾体抗炎药(例如阿司匹林)以减少潮红。在另一个实施方案中，一种或多种非甾体抗炎药选自阿司匹林、布洛芬、奈普生、酮洛芬、塞来考昔及其组合。可在服用上述剂型之前给予量为约50mg-约500mg的一种或多种非甾体抗炎药。在一个实施方案中，患者在服用上述剂型之前服用325mg阿司匹林。

在一些实施方案中，在服用上述剂型前口服给予一种或多种非甾体抗炎药(例如阿司匹林)的患者显示与口服给予上述剂型而不给予一种或多种非甾体抗炎药(例如阿司匹林)的患者相同的药代动力学性质(例如C

在一个实施方案中，给予多发性硬化患者含有240mg DMF的胶囊剂每日两次每日总剂量达480mg，其中以没有任何包衣材料的微片的重量计，含有多种微片的胶囊剂包含约43％w/w-约95％w/w(例如约50％-约80％w/w)DMF。在一个实施方案中，微片先用密封包衣进行包衣，然后用肠溶衣包衣。在一个实施方案中，给予胶囊剂型的患者显示一个或多个上述药代动力学参数。

下面的实施例是说明性的，并且不限制所要求保护的实施方案的范围。

实施例

实施例1：含有42％和65％w/w的富马酸二甲酯的组合物

按照下表1中描述的量，将富马酸二甲酯(DMF)、交联羧甲纤维素钠、滑石粉和无水胶态硅石混合在一起形成共混物。然后使共混物过筛(例如具有800微米孔的筛)，将微晶纤维素(PROSOLV

下表1提供存在于采用上述方法制备的2种微片类型中的成分的重量百分比。含有用共混物A制备的微片的0号胶囊含有约120mg DMF，而含有用共混物B制备的微片的相同尺寸的胶囊含有约240mg DMF。

表1

因为微片的凹形，通过测量相应的10mm左右圆柱形致密物的抗张强度，对用共混物A和B制备的微片的抗张强度进行了评估。使用配备直径约10mm的圆形扁平工具以测量压力的装有仪表的旋转压片机，通过压缩约360mg的共混物A和B，来制备相应的致密物。然后使用合适的片剂硬度试验机(例如Key International硬度试验机HT500)测量由共混物A和B制备的致密物沿直径方向的破碎强度，然后通过Newton报告的程序计算抗张强度(Newton,J.M.,Journal of Pharmacy and Pharmacology,26:215-216(1974))。

图1显示由共混物A和共混物B制备的致密物的抗张强度。尽管具有更少的赋形剂例如微晶纤维素(一种粘合剂)，用共混物B制备的致密物的抗张强度出乎意料地显示出类似于由共混物A制备的致密物的抗张强度(或甚至有某些改进)。用共混物A和B制备的微片的抗张强度反映出相同的趋势。

实施例2：含有微片的胶囊剂的形成

按照下表2描述的量，将富马酸二甲酯、交联羧甲纤维素钠、滑石粉和无水胶态硅混合在一起形成共混物。使共混物过筛。将合适等级的微晶纤维素例如PROSOLV

然后将共混物在配备具有2mm圆形凹头的多头工具(例如16多头工具)的合适的旋转压片机中压制。所得2mm大小的微片用含甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和柠檬酸三乙酯的异丙醇溶液包衣(参见下表2的量)。然后将包衣微片用第二层包衣材料包衣，第二层包衣材料由微粉化悬浮于水中的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、柠檬酸三乙酯、西甲硅油和滑石粉组成(参见下表2的量)。

使用胶囊机，将所需量的包衣微片装入两件式(two piece)硬明胶胶囊中。例如，将包衣微片装入胶囊中，使得富马酸二甲酯的量为约240mg/胶囊。

在下表2中，％w/w基于包衣微片的总重量(例如在该表中，％w/w包括包衣材料的重量贡献)。

表2

实施例3：微片的形成

按照下表3描述的量，将富马酸二甲酯、交联羧甲纤维素钠、滑石粉和无水胶态硅混合在一起形成共混物1、2、4、5和6。使每种共混物过筛。按照表3的量将微晶纤维素(PROSOLV

可采用上述相同方法制备共混物3、7、8和9。

表3

实施例4：含有42％w/w、60％w/w和70％w/w富马酸二甲酯的致密物和对照致密物

将富马酸二甲酯、交联羧甲纤维素钠和无水胶态硅石一起混合形成共混物。使共混物过筛。将合适等级的微晶纤维素加入筛过的共混物中，并将共混物混合。合适等级的微晶纤维素是例如PROSOLV

将相应的共混材料在合适的旋转式压机(例如旋转压片机)中压制形成致密物(10mm圆柱状致密物)。

下表提供通过该方法制备的代表性致密物的百分比。按照上述实施例1描述和图2显示的方法，测量含DMF的致密物(即致密物含有42％、60％和70％w/w的DMF)的抗张强度。实施例1中共混物B的抗张强度(含有65％w/w的DMF)亦见图2。

表4

实施例5：含有65％w/w、95％w/w和99.5％w/w富马酸二甲酯的组合物

按照上述实施例4描述的方法，按下表5描述的量，制备4种含DMF的共混物。按上文所述和图3所示，还测量了共混物的抗张强度。按照下文实施例6所述，测量流动性。

表5

实施例6：测量粉末共混物的流动性

将粉末样品(例如50g)加样到FLODEX装置的圆筒中，使得粉末在距圆筒顶端约1cm内。在测试开始前，允许耗费最小30秒钟。以16mm流动盘开始，慢慢旋转解锁手柄，直到挡板无振动地落下打开。当从顶部向下看时，可看见底部的开孔时，试验为阳性。如果获得阳性结果，则用越来越小的盘孔重复试验直到试验为阴性。对于阴性结果，增加流动盘孔的大小直到试验为阳性。流动性指数是对于3个连续试验，样品将从中通过的最小孔的直径。结果显示如下。

例如如下获得可压性指数：将粉末放入容器中，记录粉末的未振实表观体积(V

表6

实施例7：测量PK参数和评估含微片胶囊中含有120mg DMF和240mg DMF的药物组合物的生物等效性。

招募81名对象，随机分配到治疗顺序。

顺序1有41名对象，其中以2粒各含有120mg DMF(42％w/w)的胶囊剂口服给予参比产品(给药期1)，接着以单粒胶囊剂口服给予DMF 240mg(65％w/w)的试验产品(给药期2)；或

顺序2有40名对象，其中以单粒胶囊剂口服给予DMF 240mg的试验产品(给药期1)，接着以2粒各含有120mg DMF的胶囊剂口服给予参比产品(给药期2)。

两个治疗顺序的全部对象都完成了给药期2，77名对象完成了给药期2。77名对象完成了该研究。顺序1中的全部对象(41人)完成了该研究。顺序2中的36名对象完成了该研究。

顺序2中4名对象在给药期2前的冲洗期间退出研究：2人因不良反应退出，1人因家庭原因取消承诺，1人因调查者决定退出。

研究人群由在男性(57％)和女性(43％)对象间平衡的年青成人组成。大多数对象为白人(85％)。在所有对象中，在19-56岁的范围内年龄中位数为28岁。重量中位数为73.6kg，范围为48.8-96.5kg。

PK人群，定义为接受2次治疗的至少一次且具有至少一次可测量的MMF浓度的所有对象，包括给予参比产品的77名对象和给予试验产品的81名对象。

按照下列方案，在给药期1和2抽取每个治疗顺序的PK样品：-15分钟、30分钟、60分钟、90分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时和12小时。

应用WinNonLn 5.2版，通过非区室分析(NCA)分析了血浆浓度—时间分布。

AUC

在口服给予试验产品和参比产品后，MMF浓度(富马酸单甲酯浓度)-时间分布显示短的滞后时间，其平均值小于0.5小时。对于参比产品和试验产品两者，在时间(T

该实施例显示，单粒240mg DMF的胶囊剂与作为2粒胶囊剂(各120mg DMF)给予的等同剂量是生物等价的。

实施例8：DMF和阿司匹林的组合。

在健康成年志愿者中进行了随机双盲安慰剂对照研究，其中总共56名对象随机接受用DMF 240mg BID、DMF 240mg TID、DMF 360mg BID或安慰剂的4天治疗，其中在DMF或DMF安慰剂剂量前30分钟给予阿司匹林325mg或相当的阿司匹林安慰剂。另外8名患者被指定为每天接受DMF120mg或安慰剂6次的修订给药组(上午以每一小时的间隔3个剂量，傍晚以每一小时的间隔另外3个剂量)。每组有6名对象，修订给药方案除外，其中另外2名对象被指定为安慰剂。

通过测量第1天和第4天14个时间点(小时0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10)对象血浆中的主要代谢产物MMF，来评估DMF的药代动力学特征。使用富马酸单甲酯作为内标，通过高压液相色谱法与串联质谱法测定MMF的浓度。其它药代动力学参数由非区室分析推导。

通过2种经证实的对象报告的估量，即总体潮红严重程度量表(GFSS)和潮红严重程度量表(FSS)评价潮红严重程度，所述量表改编自Norquist JM等,Curr Med Res Opin23:1547-1560(2007)中描述的潮红量表。这两种估量根据0-10的标度对潮红严重程度定级，其中0＝无潮红，1-3＝轻微潮红，4-6＝中度潮红，7-9＝重度潮红，10＝极度潮红。GFSS是测量在之前24小时内皮肤遭受的发红、发热、发麻和搔痒的视觉模拟量表(visual-analogue scale)。对象恰在第1-4天在首剂研究药物前(0小时)、在第5天和又一次在第11天随访时再次在0小时完成GFSS。在FSS上，对象评定发给问卷时他们的总体潮红和描述具体潮红症状(发红、发热、发麻、搔痒)的4个项目。在第1-4天在12小时内的16个时间点(小时0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12)和在第5天(在第1天4个剂量后24小时)再次发给FSS量表以实时评价对象报告的潮红症状的性质和强度。对象评定只涉及自他们上一次回答问卷和/或接受研究药物以来的5项。

GI症状的严重程度通过2种对象报告文件即总体GI症状量表(OGISS)和急性GI症状量表(AGIS)来评价。OGISS和AGIS利用相似的10点评分量表，其中0＝无GI症状，1-3＝轻微症状，4-6＝中度症状，7-9＝重度症状，10＝极度症状。OGISS评定之前24小时内遭受的总体GI症状(腹泻、呕吐、恶心、胃气胀/气胀和胃痛)的视觉模拟量表。对象在第1-4天、在第5天并且又一次在第11天随访时再次在0小时在临接受研究药物前，按照GFSS完成OGISS。AGIS是一份5项问卷，测量对象自他们上一次回答问卷和/或接受研究药物以来对总的消化症状、恶心、胃痛、胃气胀/气胀和呕吐的评价。在第1-4天并且再次在第5天在12小时内的16时间点上，按照FSS发给问卷。

激光多普勒血流(Laser Doppler perfusion)用作在潮红期间面部皮肤灌注的探索性定量测量。该技术使用表面组织血流灌注的非侵入性成像，在相对单位尺度上记录为血流灌注单位(Blood Perfusion Unit)。在与FSS相同的16时间点上测量激光多普勒血流。

通过测量PGD

还评价了组胺在潮红反应中的潜在作用；使用d4-组胺作为内标，对在第1和4天采集的样品进行液相色谱-质谱法，来测定血浆组胺浓度。

结果

对于所有治疗组，MMF血浆浓度-时间关系(在第1天和第4天)是不规则的，并且倾向于个人与个人之间的高变异性。用阿司匹林预治疗对任何组的浓度-时间分布没有明显作用。虽然特征在于个人与个人之间的变异高，但在各个治疗组内在第1天和第4天参数中位值相似。与BID给药相比，在TID给药的情况下，T

在第4天测量的给药前血浆MMF浓度低于定量下限(LLOQ)，每治疗组1或2名个体除外，他们得到非常低的值。距之前剂量暴露的给药前滞留不超过随后最大量的2％，即用任何方案都没有暴露的蓄积。这通过在有和没有阿司匹林的情况下，各给药组在第1天和第4天的C

表：药代动力学参数中位值概要

与只用DMF治疗的对象相比，在用DMF加325mg阿司匹林治疗的对象中平均GFSS评分(其测量过去24小时中潮红的严重程度)一般较低。不论阿司匹林治疗分配，GFSS评分均低(表明轻微症状)，以类似方式随时间降低，并且到第11天(最后一剂DMF后7天)随访时回到基线。当仅DMF组的平均GFSS评分的范围为1.5-3.5(轻微)时，潮红严重程度在第2天(给药首日)被评为最高。用阿司匹林预治疗降低接受DMF的对象的潮红的发生率和强度，其在最严重程度当天(第2天)的评定值为0.3-1.0。在整个治疗期间，安慰剂组(有或无阿司匹林)的评分依然非常低。

与GFSS的研究结果类似，与只用DMF治疗的对象相比，在用DMF加325mg阿司匹林治疗的对象中平均FSS评分(其测量潮红的实时严重程度)一般较低。因为FSS测量发给问卷时的潮红严重程度，潮红的严重程度一般在所有组中在第1天被评为最高。此外，用阿司匹林325mg预治疗显得在用DMF治疗的对象中降低潮红事件的强度。总的来说，在第1天，仅用DMF治疗的对象在FSS中将潮红严重程度评为轻微至中度，其严重程度随时间降低。DMF加阿司匹林组中，对象甚至在第1天也将潮红严重程度评为轻微，其严重程度随时间降低。至于GFSS，安慰剂组(有或无阿司匹林)的平均FSS总评分在整个研究中依然是非常低。

多普勒血流特征显示在自基线的变化百分比中位值中高程度的个人与个人之间变异性；然而，通过阿司匹林预治疗降低反应的量值。仅用DMF治疗的对象的平均多普勒血流特征的目视检查显示峰值显得对应于与最大血浆MMF暴露有关的时间。

平均OGISS分值(其测量在过去24小时内的GI症状)在整个研究中对于所有治疗组均低(≤1.0)，并且反映为轻微症状。在GI症状中没有明显的治疗或剂量相关性差异，且阿司匹林在该量表上似乎不改变症状的发生率或强度。

至于OGISS，平均AGIS评分(其测量自上一次评价或研究药物给予后的总体GI症状)对于所有治疗组均低(≤0.2)，并反映出轻微症状。在GI症状中没有明显的治疗或剂量相关性差异，并且用阿司匹林预治疗在该量表中似乎不改变对急性GI症状的报告。

在仅用DMF治疗的对象中，在第1天在约2-4小时时，9α,11β-PGF

在仅用DMF治疗的一些对象中，从基线到第1天尿液PGD-M(PGD

实施例9：(E)-O,O’-二富马酸(二甲基甲硅烷二基)二甲酯(化合物11)的合成

步骤1：二乙酸二甲基甲硅烷二酯11B的制备

向乙酸钠(8.2g，100mmol，2.0当量)在无水乙醚(40mL)中的浆液中慢慢加入二甲基二氯甲硅烷11A(6.45g，50mmol，1.0当量)的无水乙醚(10mL)溶液。在完成添加后，将混合物在回流下加热2小时，然后在N

步骤2：(E)-O,O’-二富马酸(二甲基甲硅烷二基)二甲酯11的制备

在微波条件下，将11B(2.0mL，12mmol，1.5当量)和11C(1.04g，8.0mmol，1.0当量)的混合物在密封管中在170℃下加热搅拌1小时。在冷却至50℃后，将混合物转移到圆底烧瓶中，在真空100℃下除去过量的二氧化硅反应物11B，得到化合物11，为褐色油状物(1.47g，60％)。

实施例10：((三甲氧基甲硅烷基)甲基)富马酸甲酯(化合物12)的合成

在室温下，向富马酸单甲酯(3.5g，27mmol，1.0当量)在无水THF(35mL)中的搅拌溶液中以小份加入氢化钠(1.08g，27mmol，1.0当量)。在添加后，使混合物加热至回流3小时，然后冷却至室温。固体通过过滤收集，并用乙醚洗涤两次，进一步真空干燥，得到3.8g的12B(93％)。

在100℃、氮气下，向12B(760mg，5.0mmol，1.0当量)在无水DMA(5mL)中的悬浮液中滴加12A(1.03g，6.0mmol，1.2当量)的无水DMA(1mL)溶液。将所得混合物加热至160℃，搅拌1小时，然后冷却至室温。固体经过滤，将滤液减压蒸发，得到标题化合物12，513mg(37％)，为红色粘液。

实施例11：((三羟基甲硅烷基)甲基富马酸甲酯(化合物13)的合成

在室温下，向12(1.0g，3.8mmol，1.0当量，在实施例2中制备)的MeOH(10mL)溶液中滴加水(341mg，19.0mmol，5.0当量)。在添加后，在室温下搅拌混合物30分钟，白色固体沉淀出来。固体经过滤收集，用甲醇洗涤3次，在60℃下真空干燥，得到标题化合物13，500mg(59％)，为白色固体。

实施例12：(甲基甲硅烷三基)三富马酸三甲酯(化合物14)的合成

按照方案9描述的程序，可在回流中的含催化量的三乙胺的甲苯或己烷中，使富马酸单甲酯14A与三氯甲烷-甲硅烷14B反应，得到(2’E,2”E)-O,O’,O”-(甲基甲硅烷三基)三富马酸三甲酯14C。

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