使用免疫调节治疗癌症的新型方法

摘要

本公开提供一种通过施用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗来治疗罹患前列腺癌的受试者的方案。本公开基于如下发现：在特定治疗方案中，塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的组合为治疗罹患前列腺癌的受试者的极有效疗法。

说明书

技术领域

本公开是在免疫肿瘤学领域中，且更具体而言，涉及一种包含塔拉司他(Talabostat)或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗(Pembrolizumab)以治疗前列腺癌的治疗方案。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年12月10日申请的美国临时申请第62/777,352号及2019年10月22日申请的美国临时申请第62/924,429号的优先权，所述申请的内容各自出于所有目的以其全文并入。

背景技术

癌症为始于可发展为赘瘤的微小瘤前变化的多步骤过程，赘生性病灶可能产生越来越强的侵袭、生长、转移及异质性能力。当前用于治疗癌症的疗法涉及手术、激素疗法、放射疗法、化学疗法及免疫疗法。用于治疗癌症的免疫疗法已随着我们对免疫系统理解的提高而演变。具体而言，对癌细胞扰乱抗肿瘤免疫反应的能力的了解已提供一种用于研发靶向免疫检查点的新型免疫疗法的基本原理，所述免疫检查点引起肿瘤细胞逃避免疫系统的检测及破坏。

此类免疫逃逸机制直接由肿瘤细胞或由肿瘤微环境介导。已知肿瘤细胞表达膜蛋白、分泌产物、酶、抗炎性细胞因子及趋化因子，以在肿瘤细胞的基因组中产生变化，帮助免疫逃避及免疫抑制。同时，肿瘤微环境发挥关键作用。

免疫检查点分子，诸如PD-1、PD-L1、CTLA-4为细胞表面信号传导受体，在调节肿瘤微环境中的T细胞反应方面起重要作用。已显示肿瘤细胞通过上调其表达及活性来利用这些检查点达到其益处。因此，已研发出免疫检查点抑制剂，其可释放免疫系统破坏癌症的特性。最近发现已确定免疫检查点或目标，如PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、CCR4、OX40、OX40L、IDO及A2AR，为引起免疫逃避、充当免疫系统的“刹车”的蛋白质。特定免疫检查点抑制剂(包括针对CTLA-4的抗体、PD-1受体及其配体PD-L1)已在临床中产生令人印象深刻的结果，使得FDA批准

令人遗憾地，检查点抑制剂遭受若干限制。仅少数用检查点抑制剂治疗的患者呈现稳健的抗肿瘤反应，且大部分反应为不完全的及暂时性的。通常，患者起初有反应，但随后由于出现抗性路径而复发，所述路径主要由于通过肿瘤细胞产生非免疫容许的微环境而发生。

两种检查点抑制剂伊派利单抗及纳武单抗的组合已显示，黑素瘤患者中反应率自11％及32％(使用对应的单一疗法可见)增加至60％(使用组合)。令人遗憾地，此组合具有与过度免疫反应相关的高毒性的显著缺点，导致肺炎、肝炎、结肠炎及其他免疫相关病症。

塔拉司他也称为PT-100(Val-boroPro；L-缬氨酰基-L-硼脯氨酸)，最初由PointTherapeutics在2000年至2007年期间研发。其为可口服的二肽基肽酶(如FAP及DPP8及DPP9)的合成选择性抑制剂。塔拉司他分子的立体异构体公开于美国专利第6,825,169号中，而其口服制剂，诸如片剂、胶囊、口含锭公开于美国专利第7,265,118号中。

塔拉司他在免疫逃避中起重要作用，且调节先天性及/或后天性免疫两者。然而，已报道塔拉司他在治疗有效剂量下呈现多种副作用，其中最常见不良事件为水肿/外周肿胀、低血压、低血容量症及眩晕。在某些癌症临床试验中，这些所报道的不良事件以及原发性及继发性结果不足已使得塔拉司他作为抗癌剂使用有限。

在我们的美国专利申请公开第2017/0266280A1号(以全文引用的方式并入本文中)中，我们公开新型发现：诸如塔拉司他的选择性二肽基肽酶(DPP)抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合在治疗癌症中有效。出人意料地，所述组合在无伴随的治疗限制性副作用的情况下有效。本公开基于以下新发现：当在特定治疗方案下施用塔拉司他与PD-1拮抗剂帕博利珠单抗时，两者组合可特别有效地治疗前列腺癌。

因此，本公开的主要目的为提供用于使用新型治疗方案治疗前列腺癌的改进疗法，所述治疗方案包含塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗。所述治疗方案也可对治疗一种或多种其他实体肿瘤有效，诸如已证明帕博利珠单抗对其具有或可预期具有有益抗癌作用的晚期实体肿瘤。

发明内容

本公开基于如下发现：在特定治疗方案中，塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的组合为治疗罹患前列腺癌的受试者的极有效疗法。具体而言，所使用的各活性物剂量及所选择的给药时程使得前列腺癌(例如小细胞神经内分泌前列腺癌；SCNC)得到非常有效的治疗。

因此，在主要方面中，本公开提供一种治疗有需要受试者的前列腺癌的方案，其包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗。

另一方面提供一种治疗前列腺癌的方法，其包括向有需要的受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗。

在一特定方面中，在相关时间向受试者施用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的单独药物制剂，且在约21天的一个或多个治疗周期期间，以适合的量施用所述受试者，使其组合的免疫治疗作用最大化。

另一方面提供一种增强患有前列腺癌的受试者的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗的方案。

在一些方面中，本公开提供一种包含塔拉司他或其药学上可接受的盐的第一药物制剂，其与帕博利珠单抗的单独的第二药物制剂组合用于治疗前列腺癌，其中所述第一药物制剂包含塔拉司他或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载剂或佐剂，且所述第二药物制剂包含帕博利珠单抗以及一种或多种药学上可接受的载剂或佐剂。

在另一方面中，本公开提供一种增强罹患前列腺癌的受试者的先天性免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗，其中先天性免疫反应增强与肿瘤破坏自然杀手细胞及巨噬细胞增加以及NK细胞及CD8+ T细胞的活性相关。

在另一方面中，本公开提供一种增强罹患前列腺癌的受试者的先天性免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗，其中先天性免疫反应增强与抑制T调节细胞相关。

在一些方面中，本公开提供一种用于治疗前列腺癌的药盒，所述药盒包含：

(i)第一药物制剂，其包含塔拉司他或其药学上可接受的盐；

(ii)包含帕博利珠单抗的第二药物制剂，及

(iii)根据本文所描述的方法及方案使用所述第一及第二药物制剂的说明书

本公开的其他特征、目标及优势将自描述及图式及权利要求书而明显。

附图说明

图1：示出在治疗导入阶段及功效阶段期间向患有SCNC的受试者施用塔拉司他甲磺酸盐及帕博利珠单抗的方案。

图2：示出在4或5个治疗周期期间第1队列中的三个受试者中的前列腺特异性抗原(PSA)水平。

图3：示出在治疗导入阶段及功效阶段期间向患有晚期实体癌症的受试者施用塔拉司他甲磺酸盐及帕博利珠单抗的方案。

具体实施方式

在以下段落中，更详细地定义本公开的不同方面。除非相反地清楚指示，否则如此定义的各方面可与任何其他方面组合。具体而言，任何指明为优选或有利的特征可与任何其他指明为优选或有利的特征组合。

如本文所用，以下缩写具有以下含义：

A2AR：A2A腺苷受体

ADT：雄激素去除疗法

ALK：多形性淋巴瘤激酶

ALT：丙氨酸转氨酶

ANC：绝对中性粒细胞计数

AR：雄激素受体

AST：天冬氨酸转氨酶

AUC：血浆浓度-时间曲线下的面积

AUC

BS：骨胳扫描

BUN：血尿素氮

CAF：癌症相关成纤维细胞

CLL：慢性淋巴细胞性白血病

CR：完全反应

CRPC：去势抵抗性前列腺癌

CT：计算机断层扫描

CTC：循环肿瘤细胞

ctDNA：循环肿瘤DNA

CTLA4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4

CPS：联合阳性分数(Combined positive score)

DPP：二肽基肽酶

DKA：糖尿病酮酸中毒

DLT：剂量限制性毒性

DOR：反应的持续时间

DSRC：数据安全性审查委员会(Data Safety Review Committee)

EGFR：表皮生长因子受体

ECOG：东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group)

eCRF：电子病例报告表格

EOT：治疗结束

FAP：成纤维细胞活化蛋白

GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子

G-CSF：粒细胞-群落刺激因子

GCP：良好的临床实践

HER2：人表皮生长因子受体2

HCC：肝细胞癌

ICI：免疫检查点抑制剂

IC50：半最大抑制浓度

ICH：国际协调委员会(Intemational Council for Harmonisation)

IEC：独立伦理委员会(Independent Ethics Committee)

IL：白细胞介素

IDO：吲哚胺2，3-双加氧酶

IMT：炎性肌纤维母细胞瘤

IrCR：免疫相关的完全型疾病

irPR：免疫相关的部分反应

irSD：免疫相关的稳定型疾病

IND：研究中新药(应用)

IRB：机构审查委员会(Institutional Review Board)

iRECIST：实体肿瘤的免疫反应评估准则

ITT：治疗意愿

LAG3：淋巴细胞活化基因3蛋白

LDH：乳酸脱氢酶

LHRH：促黄体激素释放激素

MSI-H：微卫星不稳定性-高

MDSC：髓系来源的抑制细胞

MedDRA：用于调节活性的医学辞典

MRI：磁共振成像

mRNA：信使核糖核酸

NK：自然杀手

NCI CTCAE：国家癌症研究所不良事件常见术语准则(National CancerInstitute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

NEPC：神经内分泌前列腺癌

NHL：非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin′s lymphoma)

NSCLC：非小细胞肺癌

OS：总体存活期

PCWG3：前列腺癌第3工作组

PD：进行性疾病

PD-1：程序性细胞死亡1

PD L1：程序性死亡配体1

PD L2：程序性死亡配体2

PFS：无进展存活期

PR：部分反应

PD-1：程序性细胞死亡1

Q.D：每天一次

QTcB：使用巴泽特公式(Bazett′s formula)校正QT间期的心率

RECIST：实体肿瘤的反应评估准则

rPFS：放射照相无进展存活期

SD：稳定型疾病

SAE：严重不良事件

SAP：统计分析计划

SJS：史蒂芬斯-琼森综合征(Stevens-Johnson syndrome)

SCNC：小细胞神经内分泌前列腺癌

sHASEGP：可溶性中和活性透明质酸酶糖蛋白

TIM3：T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3

Treg：调节T细胞或T调节细胞

TPS：肿瘤比例分数

TRAE：治疗相关不良事件

TEN：中毒性表皮坏死松解症

T1DM：1型糖尿病

Tmax：最大观测浓度的时间

ULN：正常上限

旨在用于本公开的治疗剂塔拉司他及帕博利珠单抗描述如下：

1.

a)

塔拉司他可互换地称为PT-100、塔拉司他(USAN)及[(2R)-I-I[(2S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基]-2-吡咯烷]硼酸。塔拉司他具有CAS登记编号149682-77-9。塔拉司他，也称为Val-boro-pro(L-缬氨酰基-硼脯氨酸)，公开于PCT申请公开第1989/003223号中。塔拉司他的IUPAC名称为[(2R)-1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2-基]硼酸。塔拉司他(PubChem ID：6918572)或其药学上可接受的盐，诸如塔拉司他甲磺酸盐(PubChem CID：1152248)。在一些方面中，可使用游离碱。在其他方面中，塔拉司他或其药学上可接受的盐可为溶剂化物。在大部分临床制剂中，塔拉司他以盐形式提供，例如塔拉司他甲磺酸盐。塔拉司他有两个具有R、S构型的手性中心。塔拉司他或其药学上可接受的盐可以线性及环状形式两者的形式存在(RJ Snow等人，J.Am.Chem.Soc.，1994，116(24)，第10860-10869页)。

塔拉司他或其药学上可接受的盐通过调节多种细胞内及细胞外二肽基肽酶而有效治疗癌症。更具体而言，细胞内及细胞外二肽基肽酶包含成纤维细胞活化蛋白、DPP 8/9、CD26/DPP4及DPP2。塔拉司他或其药学上可接受的盐具有双重作用机制，其包括经由FAP抑制的基质靶向活性及经由DPP 8/9抑制的靶向免疫刺激活性。塔拉司他抑制FAP酶活性，由此抑制肿瘤生长。塔拉司他或其药学上可接受的盐也抑制DPP8/9，由此(经由卡斯蛋白酶1)诱发肿瘤及淋巴结基质中的IL 1β反应。因为塔拉司他双重作用机制在单一药剂中组合肿瘤靶向活性及免疫刺激活性，所以其导入治疗癌症的新型方法。

b)

帕博利珠单抗(也称为MK-3475、拉莫利珠单抗(Lambrolizumab)、

2.

本公开部分地基于使用有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗治疗前列腺癌(例如SCNC)的改进方案。如本文所用的塔拉司他或其药学上可接受的盐与帕博利珠单抗的组合可产生总体增强的抗癌作用，诸如改善的T细胞激活、增加的T细胞刺激、增加的中性粒细胞及巨噬细胞跨越肿瘤微环境的浸润、降低的肿瘤体积、增加的自然杀手细胞活化、增强的树突状细胞的活化、协同增加的促炎性细胞因子(IL1、IL2、IL18、IFNγ、IL6、IL12p40、IL 15、IL 7、G-CSF及GM-CSF)、增强的抗肿瘤记忆反应、减少的转移及减少的毒性。

在一个实施方案中，本公开提供一种组合，其包含有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗，其在一个或多个治疗周期中向罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者施用，各周期的持续时间为约21天。

使用本公开的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的特定方案的优势在于，在受试者中减少前列腺癌(例如SCNC)的进展、降低肿瘤负荷、减少癌转移及/或促使肿瘤消退。

因此，在一个方面中，本公开涉及塔拉司他或其药学上可接受的盐与帕博利珠单抗的组合，在特定治疗方案中施用罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者以促进有效抗肿瘤反应。

在一个实施方案中，本文提供一种在罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者中延迟肿瘤进展或预防或延迟肿瘤复发、肿瘤生长或扩散的方法，所述方法包括历经一个或多个治疗周期向受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗，各周期的持续时间为约21天。

在另一实施方案中，本文提供一种提高罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者的免疫功能的方法，所述方法包括历经一个或多个治疗周期向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗，各周期的持续时间为约21天。

在另一实施方案中，本文提供一种用于在罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者中起始、维持或增强抗肿瘤免疫反应的方法，所述方法包括历经一个或多个治疗周期向受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗，各周期的持续时间为约21天。

在一些实施方案中，本文所述的治疗方案在停止治疗之后引起受试者的持续反应。

在一些实施方案中，受试者患有可处于早期或晚期的前列腺癌。在一特定实施方案中，癌症为晚期恶性固体赘瘤。在另一特定实施方案中，癌症为复发性恶性固体赘瘤。

在一些实施方案中，前列腺癌为转移性的。

在一些实施方案中，受试者为人。

在另一实施方案中，本公开提供一种在较低有效剂量的塔拉司他的情况下用于降低塔拉司他或其药学上可接受的盐的毒性的方法，所述方法包括在本文所述的治疗方案中向罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者施用作为单独药物制剂的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗。

在另一实施方案中，本公开的治疗方案包含使用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗，来产生相比于仅向受试者施用塔拉司他时的先天性免疫反应提高了的先天性免疫反应。先天性免疫反应可通过将先天性免疫细胞(尤其巨噬细胞)浸润至血液及NK细胞浸润至肿瘤中来提高。此外，包含有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的本公开治疗方案，可产生对Treg功能的抑制作用，其强于仅使用塔拉司他获得的抑制作用。

与使用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的单一疗法相比，包含有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的本公开治疗方案也可显著增加免疫子群(诸如NK细胞及巨噬细胞)的肿瘤浸润。

3.

在一些实施方案中，在约21天的各治疗周期期间，塔拉司他或其药学上可接受的盐可在第1天至第14天以有效剂量施用，且帕博利珠单抗可在第1天以有效剂量施用。所述方案可有效治疗罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者。本文公开的治疗前列腺癌(例如SCNC)的方案也可更一般而言用于治疗患有实体肿瘤(例如晚期实体肿瘤)的受试者。

塔拉司他或其药学上可接受的盐可在本公开方案中以单次日剂量施用，或更具体而言，作为多个剂量单位施用，以获得有效总日剂量来治疗罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者。在替代实施方案中，可一天两次在本公开的剂量方案中施用塔拉司他或其药学上可接受的盐，以获得有效总日剂量来治疗罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者。

在本公开方案中，帕博利珠单抗可适宜地以单次剂量形式施用，以有效治疗罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者。

在某些实施方案中，帕博利珠单抗可通过注射(例如，经静脉内)，最优选地以持续30分钟的连续输注形式以每天约1mg/kg至约10mg/kg的总剂量施用。在本公开的治疗方案中，静脉内施用的帕博利珠单抗的适合剂量可适宜地为每天约100mg至约500mg，例如每天约200mg。

在一些实施方案中，帕博利珠单抗(MK-3475)作为液体药物施用，所述液体药物包含含25mg/ml MK-3475、7％(w/v)蔗糖、0.02％(w/v)聚山梨醇酯80的10mM组氨酸缓冲液(pH5.5)，且所选剂量的药物通过IV灌注经约30分钟的时段施用。

在某些实施方案中，可通过口服途径(例如片剂)适宜地以约0.001mg/kg至约0.1mg/kg(例如约0.001mg/kg至约0.035mg/kg、或约0.001mg/kg至约0.014mg/kg)的总日剂量施用塔拉司他或其药学上可接受的盐。在本公开的治疗方案中，经由一种或多种(例如两种或三种)片剂口服施用的塔拉司他或其药学上可接受的盐的适合日剂量可适宜地为约0.1mg至约1mg(约0.05mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg，优选约0.1mg至约0.6mg，更优选约0.4mg至约0.6mg)。在一特定实施方案中，塔拉司他或其药学上可接受的盐可以分次剂量每天两次约0.3mg的剂量口服施用。在一个特定实施方案中，塔拉司他或其药学上可接受的盐可以分次剂量每天三次约0.2mg的剂量口服施用。在另一个特定实施方案中，塔拉司他或其药学上可接受的盐可以每天两次口服施用，诸如剂量为一天内早上约0.4mg和晚上约0.2mg。

用于治疗罹患前列腺癌(例如SCNC)的人患者的适合治疗方案包括，例如向所述患者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗中的每一者。其中所述方案包含至少一个施用周期(例如1、2、3、4、5、6个或更多个周期)，其中各周期为约21天的时段，且其中对于各周期，塔拉司他实验室或其药学上可接受的盐在第1至14天的每一天口服施用(例如通过片剂)，且帕博利珠单抗在第1天静脉内施用。

在一特定实施方案中，在约21天的一个或多个治疗周期期间，塔拉司他在第1天至第14天以约0.4mg至约0.6mg的总日剂量施用，且帕博利珠单抗在第1天以约100mg至约500mg的总剂量施用，例如每天约200mg。

在另一实施方案中，塔拉司他或其药学上可接受的盐的日剂量可随时间推移而变化。举例而言，与在后续周期(例如功效阶段)期间相比，在第一周期(包括导入阶段)期间，塔拉司他或其药学上可接受的盐可以较低日剂量施用。举例而言，塔拉司他或其药学上可接受的盐可适宜地在导入阶段期间以约0.4mg的日剂量施用，并且如果没有副作用或其他阻止进一步治疗的准则，则允许受试者进入功效阶段，且在功效阶段期间以约0.6mg的日剂量施用。在另一实施方案中，塔拉司他或其药学上可接受的盐可在导入阶段期间以约0.6mg的日剂量施用，且在功效阶段期间以约0.4mg的日剂量施用。在另一个实施方案中，在功效阶段，使用约0.4mg或约0.6mg的日剂量直接对患者进行治疗。

在其他实施方案中，只要观测到临床益处或直至存在完全反应，确认进行性疾病或不可管控的毒性，就以任何所需数目的治疗周期向罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者施用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗。

在其他实施方案中，根据本公开的治疗方案使用的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的日剂量，可低于塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗中的一者或两者作为单一药剂施用以治疗罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者的日剂量。

在一些实施方案中，组合疗法优选在患者实现完全反应之后施用至少12周(三个4周周期或四个3周周期)，更优选至少24周且甚至更优选至少2至4周。

在一些实施方案中，单次施用周期包含21天(21天周期)。在特定实施方案中，在21天周期的第1天至第14天每日一次(QD)施用塔拉司他甲磺酸盐，加上在每21天的第1天静脉内(IV)施用的200mg帕博利珠单抗。在另一实施方案中，在21天周期的第1天至第14天以约0.2mg的剂量每日三次施用塔拉司他甲磺酸盐，加上在每21天的第1天静脉内(IV)施用的200mg帕博利珠单抗。在另一实施方案中，在21天周期的第1天至第14天以早上约0.4mg和晚上约0.2mg的剂量施用塔拉司他甲磺酸盐，加上在每21天的第1天静脉内(IV)施用的200mg帕博利珠单抗。在另一实施方案中，在21天周期的第1天至第14天以早上约0.2mg和晚上约0.4mg的剂量施用塔拉司他甲磺酸盐，加上在每21天的第1天静脉内(IV)施用的200mg帕博利珠单抗。

在一些实施方案中，单次施用周期包含21天(21天周期)。在特定实施方案中，塔拉司他甲磺酸盐在21天周期的第1天至第14天以0.3mg的剂量每天两次施用，加上在每21天的第1天静脉内(IV)施用的200mg帕博利珠单抗。

在一些实施方案中，本公开的组合疗法施用至先前未经生物治疗剂或化学治疗剂治疗，即未治疗的患者。在其他实施方案中，所述组合疗法施用至在使用生物治疗剂或化学治疗剂的先前疗法之后未能实现持续反应，即经历治疗的患者。

在本文所述的方法或方案中的任一者的一些实施方案中，在所述时段之前，受试者用塔拉司他甲磺酸盐作为单一疗法治疗，且任选地，先前用塔拉司他甲磺酸盐作为单一疗法的治疗不成功。在本文所述的任一方法或方案的一些实施方案中，在一段时间之前，患者用帕博利珠单抗或其生物类似物作为单一疗法治疗，且任选地，先前用帕博利珠单抗或其生物类似物的治疗不成功。

适合的时段可由所属领域技术人员(例如医师)确定。如可在本领域中了解，适合的时段可由所属领域技术人员基于以下中的一者或多者来确定：患者的疾病阶段、患者的质量及性别、临床试验指导原则(例如，联邦政府网站上的那些指导原则)及关于经批准药物标记的资料。举例而言，适合的时段可为，例如1周至2年、1周至22个月、1周至20个月、1周至18个月、1周至16个月、1周至14个月、1周至12个月、1周至10个月、1周至8个月、1周至6个月、1周至4个月、1周至2个月、1周至1个月、2周至2年、2周至22个月、2周至20个月、2周至18个月、2周至16个月、2周至14个月、2周至12个月、2周至10个月、2周至8个月、2周至6个月、2周至4个月、2周至2个月、2周至1个月、1个月至2年、1个月至22个月、1个月至20个月、1个月至18个月、1个月至16个月、1个月至14个月、1个月至12个月、1个月至10个月、1个月至8个月、1个月至6个月、1个月至4个月、1个月至2个月、2个月至2年、2个月至22个月、2个月至20个月、2个月至18个月、2个月至16个月、2个月至14个月、2个月至12个月、2个月至10个月、2个月至8个月、2个月至6个月、2个月至4个月、3个月至2年、3个月至22个月、3个月至20个月、3个月至18个月、3个月至16个月、3个月至14个月、3个月至12个月、3个月至10个月、3个月至8个月、3个月至6个月、4个月至2年、4个月至22个月、4个月至20个月、4个月至18个月、4个月至16个月、4个月至14个月、4个月至12个月、4个月至10个月、4个月至8个月、4个月至6个月、6个月至2年、6个月至22个月、6个月至20个月、6个月至18个月、6个月至16个月、6个月至14个月、6个月至12个月、6个月至10个月、6个月至8个月、8个月至2年、8个月至22个月、8个月至20个月、8个月至18个月、8个月至16个月、8个月至14个月、8个月至12个月、8个月至10个月、10个月至2年、10个月至22个月、10个月至20个月、10个月至18个月、10个月至16个月、10个月至14个月、10个月至12个月、12个月至2年、12个月至22个月、12个月至20个月、12个月至18个月、12个月至16个月或12个月至14个月(包括端点)。

4.

在一个实施方案中，本公开提供适用于本文中的治疗方案中的药物制剂，其包含有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗以及一种或多种药学上可接受的载剂或佐剂。可使用本文中所描述或本领域中已知的药学上可接受的载剂或佐剂中的任一者。如本文所用，术语“药物制剂”是指包含塔拉司他或其药学上可接受的盐的制剂或包含帕博利珠单抗的制剂，其中各制剂也包含一种或多种药学上可接受的载剂或佐剂。药学上可接受的载剂或佐剂为所属领域技术人员所熟知，且通常取决于所选择的施用途径。

在一些实施方案中，包含塔拉司他或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载剂或佐剂的第一制剂及包含帕博利珠单抗及一种或多种药学上可接受的载剂或佐剂的第二制剂根据本文所公开的治疗方案施用，以产生治疗罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者的协同效应。

药物制剂可以多种方式配制，包括例如液体、半固体及固体剂型，诸如液体溶液(例如可注射溶液及可输注溶液)、分散液或悬浮液、片剂、丸剂、粉末、脂质体及栓剂。在一些实施方案中，组合物可配制成可注射或可输注溶液。制剂呈适于口服、静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、非经肠、经粘膜、经皮或局部施用的形式。制剂可配制为立即、控制、延长或延迟释放组合物。

在一些实施方案中，包含塔拉司他或其药学上可接受的盐的制剂可口服施用。在一些实施方案中，包含帕博利珠单抗的制剂可非经肠施用。如本文所用，术语“非经肠”包括皮下、静脉内、动脉内、腹膜内、心内、鞘内及肌肉内注射以及输注注射。

用于非经肠施用的液体药物制剂可配制用于通过注射或连续输注施用。在一些实施方案中，非经肠制剂可包括预填充注射器、小瓶、用于复原输注的粉末、在递送前稀释(准备稀释)的输注用浓缩物、溶液(准备使用)。

可注射药物制剂可为水性等张溶液或悬浮液，且栓剂可由脂肪乳液或悬浮液制备。

经配制用于非经肠施用(例如经由静脉内注射)的药物制剂可适宜地包括液体载剂，或可复原成液体溶液或悬浮液以用于非经肠施用。

一般而言，此类制剂通常包含药学上可接受的载剂或佐剂。如本文所用，术语“药学上可接受”意指由政府监管机构批准或在美国药典或其他一般公认的药典中列出适用于动物，尤其适用于人。

用于静脉内施用的帕博利珠单抗的药物制剂可购从市场或使用常规配制技术制备。药学上可接受的载剂一般在所用剂量及浓度下对接受者无毒，且包括但不限于：缓冲剂，诸如磷酸、柠檬酸及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸及甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯化六羟季铵、氯化苯甲烃铵、苄索氯铵、苯酚、丁基醇或苄醇、氯丁醇、硫柳汞、对羟基苯甲酸烷基酯(诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇及间甲酚；低分子量(低于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；螯合剂，诸如EDTA；单糖、双糖及其他碳水化合物，包括糖，诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖或糊精；盐形成的抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白络合物)；及/或非离子表面活性剂，诸如聚乙二醇(PEG)。本文中的例示性药学上可接受的载剂进一步包括间质性药物分散剂，诸如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20(

在一些实施方案中，制剂包括等张剂，例如糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化钠。关于静脉内施用，适合载剂包括生理食盐水、抑菌水、Cremophor EL(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。可通过将延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝及明胶)包括在组合物中而实现可注射组合物的延长吸收。

无菌可注射溶液可通过将所需量的分子单独或与其他活性剂组合并入于具有本文中所列举的成分中的一者或组合的适当溶剂中，随后视需要过滤灭菌来制备。一般而言，通过将活性化合物并入至含有碱性分散介质及自上文所列举的那些成分的所需其他成分的无菌媒介物中来制备分散液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，一种制备方法为真空干燥及冷冻干燥，其产生具有活性成分加上来自其先前经灭菌过滤的溶液的任何额外所需成分的粉末。处理注射用制剂，填充至诸如安瓿、袋子、瓶子、注射器或小瓶的容器中，且根据本领域中已知的方法密封在无菌条件下。此类制品优选将具有标签或药品说明书，其指示相关组合物适用于治疗患有自身免疫或赘生性病症或易患自身免疫或赘生性病症的受试者。药物制剂可经灭菌，及/或含有佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐及/或缓冲剂。此外，其也可含有其他治疗上有价值的物质。

用于皮下施加的溶液或悬浮液制剂通常包括以下组分中的一者或多者：无菌载剂，诸如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸、柠檬酸或磷酸；及张力调节剂，诸如氯化钠或右旋糖。可用酸或碱，诸如盐酸或氢氧化钠调节pH值。此类制剂可封装于由玻璃或塑胶制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。

用于本文中的口服使用的塔拉司他或其药学上可接受的盐的药物制剂可以例如片剂、胶囊、粉末、可分散颗粒、药囊等形式或以水溶液或悬浮液形式施用，优选为片剂形式。口服组合物通常包括惰性载剂(例如稀释剂)或可食用载剂。制剂可封闭于明胶胶囊中或压缩成片剂。可包括药学上相容的粘合剂及/或佐剂材料作为制剂的一部分。片剂、丸剂、胶囊、颗粒、药囊、糖衣锭及其类似物可含有以下成分中的任一者或具有类似性质的化合物；粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如褐藻酸、淀粉羟基乙酸钠(primogel)或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或硬脂酸盐；滑动剂，诸如胶态二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂。

在一些实施方案中，本文所述的包含塔拉司他或药学上可接受的盐的口服药物制剂可包含一种或多种药学上可接受的载剂或佐剂，其选自包含膨化剂、缓冲液、表面活性剂及pH调节剂的组。药物制剂可经调节以得到适当的pH。

在一特定实施方案中，塔拉司他或其药学上可接受的盐根据本公开的治疗方案配制为用于口服施用的片剂。药物片剂可为立即释放或缓释片剂。片剂可呈基质或包衣形式。

在某些实施方案中，包括各种制造上文所提及的制剂或组合物的方法，且此类制剂可通过本领域中已知的方法中的任一者制造。

例示性立即释放片剂包含有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及一种或多种选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、滑动剂、润滑剂、pH调节剂及其组合的药学上可接受的载剂。

稀释剂：一种或多种稀释剂包含但不限于：磷酸氢二钙、普鲁兰(pullulan)、麦芽糊精、异麦芽酮糖醇、糖丸粒、甘露糖醇、喷雾干燥甘露糖醇、微晶纤维素、二水合磷酸氢钙、乳糖、糖、山梨糖醇；微晶纤维素及瓜尔胶的混合物(Avicel CE-15)；甘露糖醇、交联聚维酮(polyplasdone)及赛罗德(syloid)(Pharmaburst)；甘露糖醇、交联聚维酮(crospovidone)及聚乙酸乙烯酯的混合物(Ludiflash)；异麦芽酮糖醇、Panexcea、F-Melt、蔗糖、钙盐及类似无机盐、重质碳酸镁及其类似物，以及其混合物。优选地，其为乳糖或微晶纤维素。

粘合剂：一种或多种粘合剂包含但不限于低取代羟丙基纤维素、黄原胶(xanthangum)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、明胶、糖、葡萄糖、天然树胶、树胶、合成纤维素、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素及其他纤维素衍生物及其类似物，以及其混合物。优选地，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。

崩解剂：一种或多种粘合剂包含但不限于羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、海藻酸钠、树胶、淀粉及硅酸镁铝中的至少一者或混合物。优选地，崩解剂为羟基乙酸淀粉钠。

润滑剂：一种或多种润滑剂包含但不限于硬脂酰富马酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、聚乙二醇、金属硬脂酸盐、氢化蓖麻油及其类似物，以及其混合物。优选地，润滑剂为硬脂酸镁。

滑动剂：一种或多种滑动剂包含但不限于硬脂酸、胶态二氧化硅、滑石、硅酸铝及其类似物，以及其混合物。优选地，其为滑石。

pH调节剂：一种或多种pH调节剂包含但不限于有机酸或其盐，如磷酸、柠檬酸及其类似物。

在一个实施方案中，塔拉司他的片剂制剂中成分的相对百分比于下表1中给出：

塔拉司他甲磺酸盐的例示性立即释放片剂于下表2中给出：

在一些实施方案中，塔拉司他或其药学上可接受的盐可配制为缓释基质片剂。例示性延长释放片剂包含有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐，且药学上可接受的载剂或佐剂选自稀释剂、粘合剂、缓释材料、滑动剂、润滑剂、着色剂及其组合。或者，缓释片剂包含立即释放核心及包衣，其中所述包衣包含缓释材料及其他药物赋形剂。

缓释材料包含但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(K90)、羟丙基甲基纤维素(K4M、K10)、羟丙基纤维素(高粘度级别)、巴西棕榈蜡、二十二烷酸甘油酯、蓖麻蜡、聚乙酸乙烯酯、羧甲基乙基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸纤维素或丁二酸纤维素，尤其邻苯二甲酸乙酸纤维素及邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丁二酸羟丙基甲基纤维素或丁二酸乙酸羟丙基甲基纤维素；高分子聚氧化烯，诸如聚氧化乙烯及聚氧化丙烯，及环氧乙烷及环氧丙烷及其类似物的共聚物。特定的缓释材料包括聚乙烯吡咯烷酮(K90)、羟丙基甲基纤维素(K4M、K10)、羟丙基纤维素(高粘度级别-HF)、聚氧化乙烯及其类似物。缓释材料可适宜地以片剂的10wt.％至50wt.％的范围存在。

塔拉司他或其药学上可接受的盐的例示性缓释片剂于以下表3中给出：

在一些优选实施方案中，单位剂量中塔拉司他的量为约50微克、约100微克/片剂、约200微克/片剂、约300微克/片剂、约400微克/片剂、约500微克/片剂、约600微克/片剂、约700微克/片剂、约800微克/片剂。

各种方法可用于制造塔拉司他或其药学上可接受的盐的片剂，以用于本公开的治疗方案。一种方法包括将塔拉司他溶解于适合的溶剂(有或无粘合剂)中且此溶液均匀地分布于填充剂粒子(其可含有其他材料)上方，形成聚结的粒子/颗粒。也可使用湿式造粒、涂布或喷涂方法。颗粒可经适当设定大小，或可通过干式粒化/掺杂/滚筒压实方法随后研磨步骤进一步处理，以获得特定粒度分布的适合的颗粒。设定大小的颗粒可进一步与其他组分掺合及/或随后在适合的掺合器中润滑，且使用适当工具压缩成特定大小的片剂。对片剂包衣在适当时可使用常规方法及标准设备进行。

5.

在一些实施方案中，药盒包括包含塔拉司他或其药学上可接受的盐的制剂及包含帕博利珠单抗的制剂，其使用说明书或不使用说明书。组合治疗剂可由相同或不同制造商制造及/或配制。因此，组合治疗剂可为完全分开的药物剂型或药物组合物，其也彼此独立地出售。在实施方案中，在以下情况提供用于其组合使用的说明书：(i)在向医师发行前(例如，在“部分的药盒”包含第一治疗剂及其他治疗剂的情况下)；(ii)在施用前不久由医师本人(或在医师指导下)；(iii)由医师或医疗人员向患者本人。

在一个实例中，可施用单次剂量。在另一实例中，可随时间推移施用若干分次剂量。在另一实例中，可如治疗情形的紧急程度所指示按比例减少或增加剂量。如本文所用，单位剂型是指适合作为单一剂量用于治疗哺乳动物受试者的物理离散单元。各单元可含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性化合物。在一些实施方案中，本公开的单位剂型由以下因素规定且直接取决于以下因素：活性化合物的独特特征及待实现的特定治疗或预防作用。

在一些实施方案中，药盒包含药品说明书，所述药品说明书包含使用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗治疗或延迟受试者的癌症进展或增强患有癌症的受试者的免疫功能的说明书。在一些实施方案中，药盒包含塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗及药品说明书，所述药品说明书包含对使用所述药物治疗或延迟受试者的癌症进展或增强患有癌症的受试者的免疫功能的说明。在一些实施方案中，药盒包含塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗，及包含对使用其治疗或延迟受试者的癌症进展或增强患有癌症的受试者的免疫功能的说明的药品说明书。

在一些实施方案中，药盒包含容器，其包括但不限于瓶、小瓶(例如双室小瓶)、注射器(诸如单室或双室注射器)及试管。容器可由多种材料(诸如玻璃或塑胶)形成。在一些实施方案中，药盒可包含标记(例如在容器上或与容器关联)或药品说明书。标签或药品说明书可指示其中所含的化合物可适用于或旨在用于治疗或延迟受试者的癌症进展或用于增强患有癌症的受试者的免疫功能。药盒可进一步包含自商业及使用者观点出发而所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针及注射器。

6.

根据本文所公开的治疗方案施用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的罹患前列腺癌(例如SCNC)的患者优选经历至少一种癌症迹象的改善。在一个实施方案中，所述改善可通过可测量肿瘤病灶的数量及/或大小减小来测量。在另一实施方案中，病灶可使用x射线或CT或MRI扫描测量。在另一个实施方案中，可使用细胞学或组织学评估对疗法的反应。在另一实施方案中，可向罹患前列腺癌(例如SCNC)的患者提供无进展存活期及/或总体存活期的延长。在另一个实施方案中，可向罹患晚期实体癌症的患者提供无进展存活期及/或总体存活期的延长。

在特定方面中，抗肿瘤反应为肿瘤特异性反应、临床反应、肿瘤大小/体积的减小、肿瘤特异性生物标记的减小、抗肿瘤细胞因子的增加或其组合。

在一特定方面中，临床反应为肿瘤生长减少及/或肿瘤大小减小。在一特定方面中，起始、维持或增强抗肿瘤免疫反应用于治疗癌症。

在另一方面中，抗肿瘤反应为抑制肿瘤生长、诱发肿瘤细胞死亡、肿瘤消退、预防或延迟肿瘤复发、肿瘤生长、肿瘤扩散或肿瘤消除。

在另一方面中，抗肿瘤反应为减少癌转移、延迟癌转移或预防癌转移。在优选实施方案中，抗肿瘤反应为预防癌转移。

在特定实施方案中，肿瘤反应为肿瘤细胞数目的减少。在特定实施方案中，肿瘤反应为肿瘤生长速率降低。在特定实施方案中，肿瘤反应为二肽基肽酶活性中的阻断。在特定实施方案中，肿瘤反应为诱发促炎性细胞因子反应及细胞毒性T细胞反应。

本文所述的治疗方案可引起肿瘤大小抑制超过约10％、超过约20％、超过约21％、超过约22％、超过约23％、超过约24％、超过约25％、超过约26％、超过约27％、超过约28％、超过约29％、超过约30％、超过约31％、超过约32％、超过约33％、超过约34％、超过约35％、超过约36％、超过约37％、超过约38％、超过约39％、超过约40％、超过约41％、超过约42％、超过约43％、超过约44％、超过约45％、超过约46％、超过约47％、超过约48％、超过约49％、超过约50％、超过约51％、超过约52％、超过约53％、超过约54％、超过约55％、超过约56％、超过约57％、超过约58％、超过约59％、超过约60％、超过约61％、超过约62％、超过约63％、超过约64％、超过约65％、超过66％、超过67％、超过68％、超过69％、超过约70％、超过约71％、超过约72％、超过约73％、超过约74％、超过约75％、超过约76％、超过约77％、超过约78％、超过约79％、超过约80％、超过约81％、超过约82％、超过约83％、超过约84％、超过约85％、超过超过约90％、超过91％、超过92％、超过93％、超过94％、超过约95％、超过96％、超过97％、超过98％、超过99％直至约100％。

在一些实施方案中，本文所提供的方案及方法可引起患者一种或多种实体肿瘤体积减小1％至99％(例如，1％至98％、1％至95％、1％至90％、1至85％、1至80％、1％至75％、1％至70％、1％至65％、1％至60％、1％至55％、1％至50％、1％至45％、1％至40％、1％至35％、1％至30％、1％至25％、1％至20％、1％至15％、1％至10％、1％至5％、2％至99％、2％至90％、2％至85％、2％至80％、2％至75％、2％至70％、2％至65％、2％至60％、2％至55％、2％至50％、2％至45％、2％至40％、2％至35％、2％至30％、2％至25％、2％至20％、2％至15％、2％至10％、2％至5％、4％至99％、4％至95％、4％至90％、4％至85％、4％至80％、4％至75％、4％至70％、4％至65％、4％至60％、4％至55％、4％至50％、4％至45％、4％至40％、4％至35％、4％至30％、4％至25％、4％至20％、4％至15％、4％至10％、6％至99％、6％至95％、6％至90％、6％至85％、6％至80％、6％至75％、6％至70％、6％至65％、6％至60％、6％至55％、6％至50％、6％至45％、6％至40％、6％至35％、6％至30％、6％至25％、6％至20％、6％至15％、6％至10％、8％至99％、8％至95％、8％至90％、8％至85％、8％至80％、8％至75％、8％至70％、8％至65％、8％至60％、8％至55％、8％至50％、8％至45％、8％至40％、8％至35％、8％至30％、8％至25％、8％至20％、8％至15％、10％至99％、10％至95％、10％至90％、10％至85％、10％至80％、10％至75％、10％至70％、10％至65％、10％至60％、10％至55％、10％至50％、10％至45％、10％至40％、10％至35％、10％至30％、10％至25％、10％至20％、10％至15％、15％至99％、15％至95％、15％至90％、15％至85％、15％至80％、15％至75％、15％至70％、15％至65％、15％至60％、15％至55％、15％至50％、15％至55％、15％至50％、15％至45％、15％至40％、15％至35％、15％至30％、15％至25％、15％至20％、20％至99％、20％至95％、20％至90％、20％至85％、20％至80％、20％至75％、20％至70％、20％至65％、20％至60％、20％至55％、20％至50％、20％至45％、20％至40％、20％至35％、20％至30％、20％至25％、25％至99％、25％至95％、25％至90％、25％至85％、25％至80％、25％至75％、25％至70％、25％至65％、25％至60％、25％至55％、25％至50％、25％至45％、25％至40％、25％至35％、25％至30％、30％至99％、30％至95％、30％至90％、30％至85％、30％至80％、30％至75％、30％至70％、30％至65％、30％至60％、30％至55％、30％至50％、30％至45％、30％至40％、30％至35％、35％至99％、35％至95％、35％至90％、35％至85％、35％至80％、35％至75％、35％至70％、35％至65％、35％至60％、35％至55％、35％至50％、35％至45％、35％至40％、40％至99％、40％至95％、40％至90％、40％至85％、40％至80％、40％至75％、40％至70％、40％至65％、40％至60％、40％至55％、40％至60％、40％至55％、40％至50％、40％至45％、45％至99％、45％至95％、45％至95％、45％至90％、45％至85％、45％至80％、45％至75％、45％至70％、45％至65％、45％至60％、45％至55％、45％至50％、50％至99％、50％至95％、50％至90％、50％至85％、50％至80％、50％至75％、50％至70％、50％至65％、50％至60％、50％至55％、55％至99％、55％至95％、55％至90％、55％至85％、55％至80％、55％至75％、55％至70％、55％至65％、55％至60％、60％至99％、60％至95％、60％至90％、60％至85％、60％至80％、60％至75％、60％至70％、60％至65％、65％至99％、60％至95％、60％至90％、60％至85％、60％至80％、60％至75％、60％至70％、60％至65％、70％至99％、70％至95％、70％至90％、70％至85％、70％至80％、70％至75％、75％至99％、75％至95％、75％至90％、75％至85％、75％至80％、80％至99％、80％至95％、80％至90％、80％至85％、85％至99％、85％至95％、85％至90％、90％至99％、90％至95％或95％至100％)，其在用组合疗法治疗1天与2年之间(例如1天与22个月之间、1天与20个月之间、1天与18个月之间、1天与16个月之间、1天与14个月之间、1天与12个月之间、1天与10个月之间、1天与9个月之间、1天与8个月之间、1天与7个月之间、1天与6个月之间、1天与5个月之间、1天与4个月之间、1天与3个月之间、1天与2个月之间、1天与1个月之间、一周与2年之间、1周与22个月之间、1周与20个月之间、1周与18个月之间、1周与16个月之间、1周与14个月之间、1周与12个月之间、1周与10个月之间、1周与9个月之间、1周与8个月之间、1周与7个月之间、1周与6个月之间、1周与5个月之间、1周与4个月之间、1周与3个月之间、1周与2个月之间、1周与1个月之间、2周与2年之间、2周与22个月之间、2周与20个月之间、2周与18个月之间、2周与16个月之间、2周与14个月之间、2周与12个月之间、2周与10个月之间、2周与9个月之间、2周与8个月之间、2周与7个月之间、2周与6个月之间、2周与5个月之间、2周与4个月之间、2周与3个月之间、2周与2个月之间、2周与1个月之间、1个月与2年之间、1个月与22个月之间、1个月与20个月之间、1个月与18个月之间、1个月与16个月之间、1个月与14个月之间、1个月与12个月之间、1个月与10个月之间、1个月与9个月之间、1个月与8个月之间、1个月与7个月之间、1个月与6个月之间、1个月与6个月之间、1个月与5个月之间、1个月与4个月之间、1个月与3个月之间、1个月与2个月之间、2个月与2年之间、2个月与22个月之间、2个月与20个月之间、2个月与18个月之间、2个月与16个月之间、2个月与14个月之间、2个月与12个月之间、2个月与10个月之间、2个月与9个月之间、2个月与8个月之间、2个月与7个月之间、2个月与6个月之间或2个月与5个月之间、2个月与4个月之间、3个月与2年之间、3个月与22个月之间、3个月与20个月之间、3个月与18个月之间、3个月与16个月之间、3个月与14个月之间、3个月与12个月之间、3个月与10个月之间、3个月与8个月之间、3个月与6个月之间、4个月与2年之间、4个月与22个月之间、4个月与20个月之间、4个月与18个月之间、4个月与16个月之间、4个月与14个月之间、4个月与12个月之间、4个月与10个月之间、4个月与8个月之间、4个月与6个月之间、6个月与2年之间、6个月与22个月之间、6个月与20个月之间、6个月与18个月之间、6个月与16个月之间、6个月与14个月之间、6个月与12个月之间、6个月与10个月或6个月与8个月之间)的时段后发生(例如，与治疗前患者的一种或多种实体肿瘤的大小相比)。

在一些实施方案中，本文所提供的方案或方法可提供患有前列腺癌的患者产生癌转移的风险降低或产生额外癌转移的风险降低1％至99％(例如，1％至98％、1％至95％、1％至90％、1至85％、1至80％、1％至75％、1％至70％、1％至65％、1％至60％、1％至55％、1％至50％、1％至45％、1％至40％、1％至35％、1％至30％、1％至25％、1％至20％、1％至15％、1％至10％、1％至5％、2％至99％、2％至90％、2％至85％、2％至80％、2％至75％、2％至70％、2％至65％、2％至60％、2％至55％、2％至50％、2％至45％、2％至40％、2％至35％、2％至30％、2％至25％、2％至20％、2％至15％、2％至10％、2％至5％、4％至99％、4％至95％、4％至90％、4％至85％、4％至80％、4％至75％、4％至70％、4％至65％、4％至60％、4％至55％、4％至50％、4％至45％、4％至40％、4％至35％、4％至30％、4％至25％、4％至20％、4％至15％、4％至10％、6％至99％、6％至95％、6％至90％、6％至85％、6％至80％、6％至75％、6％至70％、6％至65％、6％至60％、6％至55％、6％至50％、6％至45％、6％至40％、6％至35％、6％至30％、6％至25％、6％至20％、6％至15％、6％至10％、8％至99％、8％至95％、8％至90％、8％至85％、8％至80％、8％至75％、8％至70％、8％至65％、8％至60％、8％至55％、8％至50％、8％至45％、8％至40％、8％至35％、8％至30％、8％至25％、8％至20％、8％至15％、10％至99％、10％至95％、10％至90％、10％至85％、10％至80％、10％至75％、10％至70％、10％至65％、10％至60％、10％至55％、10％至50％、10％至45％、10％至40％、10％至35％、10％至30％、10％至25％、10％至20％、10％至15％、15％至99％、15％至95％、15％至90％、15％至85％、15％至80％、15％至75％、15％至70％、15％至65％、15％至60％、15％至55％、15％至50％、15％至55％、15％至50％、15％至45％、15％至40％、15％至35％、15％至30％、15％至25％、15％至20％、20％至99％、20％至95％、20％至90％、20％至85％、20％至80％、20％至75％、20％至70％、20％至65％、20％至60％、20％至55％、20％至50％、20％至45％、20％至40％、20％至35％、20％至30％、20％至25％、25％至99％、25％至95％、25％至90％、25％至85％、25％至80％、25％至75％、25％至70％、25％至65％、25％至60％、25％至55％、25％至50％、25％至45％、25％至40％、25％至35％、25％至30％、30％至99％、30％至95％、30％至90％、30％至85％、30％至80％、30％至75％、30％至70％、30％至65％、30％至60％、30％至55％、30％至50％、30％至45％、30％至40％、30％至35％、35％至99％、35％至95％、35％至90％、35％至85％、35％至80％、35％至75％、35％至70％、35％至65％、35％至60％、35％至55％、35％至50％、35％至45％、35％至40％、40％至99％、40％至95％、40％至90％、40％至85％、40％至80％、40％至75％、40％至70％、40％至65％、40％至60％、40％至55％、40％至60％、40％至55％、40％至50％、40％至45％、45％至99％、45％至95％、45％至95％、45％至90％、45％至85％、45％至80％、45％至75％、45％至70％、45％至65％、45％至60％、45％至55％、45％至50％、50％至99％、50％至95％、50％至90％、50％至85％、50％至80％、50％至75％、50％至70％、50％至65％、50％至60％、50％至55％、55％至99％、55％至95％、55％至90％、55％至85％、55％至80％、55％至75％、55％至70％、55％至65％、55％至60％、60％至99％、60％至95％、60％至90％、60％至85％、60％至80％、60％至75％、60％至70％、60％至65％、65％至99％、60％至95％、60％至90％、60％至85％、60％至80％、60％至75％、60％至70％、60％至65％、70％至99％、70％至95％、70％至90％、70％至85％、70％至80％、70％至75％、75％至99％、75％至95％、75％至90％、75％至85％、75％至80％、80％至99％、80％至95％、80％至90％、80％至85％、85％至99％、85％至95％、85％至90％、90％至99％、90％至95％或95％至100％)。

在一些实施方案中，本文所述的治疗方案或方法可引起患者存活时间增加(例如1％至400％、1％至380％、1％至360％、1％至340％、1％至320％、1％至300％、1％至280％、1％至260％、1％至240％、1％至220％、1％至200％、1％至180％、1％至160％、1％至140％、1％至120％、1％至100％、1％至95％、1％至90％、1％至85％、1％至80％、1％至75％、1％至70％、1％至65％、1％至60％、1％至55％、1％至50％、1％至45％、1％至40％、1％至35％、1％至30％、1％至25％、1％至20％、1％至15％、1％至10％、1％至5％、5％至400％、5％至380％、5％至360％、5％至340％、5％至320％、5％至300％、5％至280％、5％至260％、5％至240％、5％至220％、5％至200％、5％至180％、5％至160％、5％至140％、5％至120％、5％至100％、5％至90％、5％至80％、5％至70％、5％至60％、5％至50％、5％至40％、5％至30％、5％至20％、5％至10％、10％至400％、10％至380％、10％至360％、10％至340％、10％至320％、10％至300％、10％至280％、10％至260％、10％至240％、10％至220％、10％至200％、10％至180％、10％至160％、10％至140％、10％至120％、10％至100％、10％至90％、10％至80％、10％至70％、10％至60％、10％至50％、10％至40％、10％至30％、10％至20％、20％至400％、20％至380％、20％至360％、20％至340％、20％至320％、20％至300％、20％至280％、20％至260％、20％至240％、20％至220％、20％至200％、20％至180％、20％至160％、20％至140％、20％至120％、20％至100％、20％至90％、20％至80％、20％至70％、20％至60％、20％至50％、20％至40％、20％至30％、30％至400％、30％至380％、30％至360％、30％至340％、30％至320％、30％至300％、30％至280％、30％至260％、30％至240％、30％至220％、30％至200％、30％至180％、30％至160％、30％至140％、30％至120％、30％至100％、30％至90％、30％至80％、30％至70％、30％至60％、30％至50％、30％至40％、40％至400％、40％至380％、40％至360％、40％至340％、40％至320％、40％至300％、40％至280％、40％至260％、40％至240％、40％至220％、40％至200％、40％至180％、40％至160％、40％至140％、40％至120％、40％至100％、40％至90％、40％至80％、40％至70％、40％至60％、40％至50％、50％至400％、50％至380％、50％至360％、50％至340％、50％至320％、50％至300％、50％至280％、50％至260％、50％至240％、50％至220％、50％至200％、50％至180％、50％至160％、50％至140％、50％至140％、50％至120％、50％至100％、50％至90％、50％至80％、50％至70％、50％至60％、60％至400％、60％至380％、60％至360％、60％至340％、60％至320％、60％至300％、60％至280％、60％至260％、60％至240％、60％至220％、60％至200％、60％至180％、60％至160％、60％至140％、60％至120％、60％至100％、60％至90％、60％至80％、60％至70％、70％至400％、70％至380％、70％至360％、70％至340％、70％至320％、70％至300％、70％至280％、70％至260％、70％至240％、70％至220％、70％至200％、70％至180％、70％至160％、70％至140％、70％至120％，至100％、70％至90％、70％至80％、80％至400％、80％至380％、80％至360％、80％至340％、80％至320％、80％至300％、80％至280％、80％至260％、80％至240％、80％至220％、80％至200％、80％至180％、80％至160％、80％至140％、80％至120％、80％至100％、80％至90％、90％至400％、90％至380％、90％至360％、90％至340％、90％至320％、90％至300％、90％至280％、90％至260％、90％至240％、90％至220％、90％至200％、90％至180％、90％至160％、90％至140％、90％至120％、90％至100％、100％至400％、100％至380％、100％至360％、100％至340％、100％至320％、100％至300％、100％至280％、100％至260％、100％至240％、100％至220％、100％至200％、100％至180％、100％至160％、100％至140％、100％至120％、120％至400％、120％至380％、120％至360％、120％至340％、120％至320％、120％至300％、120％至280％、120％至260％、120％至240％、120％至220％、120％至200％、120％至180％、120％至160％、120％至140％、140％至400％、140％至380％、140％至360％、140％至340％、140％至320％、140％至300％、140％至280％、140％至260％、140％至240％、140％至220％、140％至200％、140％至180％、140％至160％、160％至400％、160％至380％、160％至360％、160％至340％、160％至320％、160％至300％、160％至280％、160％至260％、160％至240％、160％至220％、160％至200％、160％至180％、180％至400％、180％至380％、180％至360％、180％至340％、180％至320％、180％至300％、180％至280％、180％至260％、180％至240％、180％至220％、180％至200％、200％至400％、200％至380％、200％至360％、200％至340％、200％至320％、200％至300％、200％至280％、200％至260％、200％至240％、200％至220％、220％至400％、220％至380％、220％至360％、220％至340％、220％至320％、220％至300％、220％至280％、220％至260％、220％至240％、240％至400％、240％至380％、240％至360％、240％至340％、240％至320％、240％至300％、240％至280％、240％至260％、260％至400％、260％至380％、260％至360％、260％至340％、260％至320％、260％至300％、260％至280％、280％至400％、280％至380％、280％至360％、280％至340％、280％至320％、280％至300％、300％至400％、300％至380％、300％至360％、300％至340％或300％至320％)(例如与患有类似癌症且施用不同治疗或未接受治疗的患者相比)。

在一个实施方案中，根据本文所公开的治疗方案施用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的罹患前列腺癌(例如SCNC)的患者可呈现完全反应(CR)、部分反应(PR)、稳定型疾病(SD)、免疫相关完全型疾病(irCR)、免疫相关部分反应(irPR)或免疫相关稳定型疾病(irSD)。在另一个实施方案中，根据本文所公开的治疗方案施用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的罹患晚期实体癌症的患者可呈现完全反应(CR)、部分反应(PR)、稳定型疾病(SD)、免疫相关完全型疾病(irCR)、免疫相关部分反应(irPR)或免疫相关稳定型疾病(irSD)。

在另一个实施方案中，根据本文所公开的治疗方案施用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的罹患前列腺癌(例如SCNC)的患者可经受肿瘤收缩及/或生长速度减缓，即抑制肿瘤生长。在另一实施方案中，非所需细胞增殖可得以减少或抑制。

在又一实施方案中，以下中的一者或多者可出现于根据本文所公开的治疗方案施用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的罹患前列腺癌(例如SCNC)的患者中：癌细胞数目可能减少；肿瘤大小可能减少；进入外周器官的癌细胞浸润可能被抑制、延迟、减缓或停止；肿瘤转移可能减缓或受抑制；肿瘤生长可能受抑制；肿瘤复发可能避免或延迟；与癌症相关的症状中的一者或多者可能得到缓解。

在其他实施方案中，根据本文所公开的治疗方案施用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的罹患前列腺癌(例如SCNC)的患者可呈现至少一种选自由以下组成的组的治疗作用：肿瘤大小减小、随时间推移转移性病灶数目减少、完全缓解、部分缓解或稳定型疾病。

在其他实施方案中，本文的治疗方案可产生比通过塔拉司他或其药学上可接受的盐或单独帕博利珠单抗实现的临床效益率更好的临床效益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)。

在其他实施方案中，与仅使用塔拉司他或帕博利珠单抗的治疗相比，使用本公开的治疗方案实现的临床效益率的改善可为约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更大。

在一些实施方案中，当与施用塔拉司他或其药学上可接受的盐或单独帕博利珠单抗相比时，本公开的治疗方案可使得受试者中的CD8+ T细胞的初始、活化、增殖及/或细胞溶解活性增强。

在一些实施方案中，相对于在施用组合之前，CD4+及/或CD8+ T细胞的数目上升。

在一些实施方案中，经活化的CD4+及/或CD8+ T细胞的特征为产生y-IFN+的CD4+及/或CD8+ T细胞及/或相对于在施用组合之前增强的溶胞活性。

在一些实施方案中，CD4+及/或CD8+ T细胞呈现细胞因子释放增加，所述细胞因子选自由以下组成的组：G-CSF、MCP-1、Eotaxin、IFN-γ、KC、TNF-α及白细胞介素(IL-5、IL-6、IL-1β、IL-12p70、IL 18)。

在一些实施方案中，CD4+及/或CD8+ T细胞为效应记忆T细胞。在一些实施方案中，CD4+及/或CD8+效应记忆T细胞的特征为产生γ-IFN的CD4+及/或CD8+ T细胞及/或增强的溶胞活性。

在一些实施方案中，相比于单一药剂施用，受试者中的细胞因子IL-18及/或趋化因子GM-CSF、G-CSF的血清水平在塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的组合存在下增加。

在一些实施方案中，当与单独施用塔拉司他或帕博利珠单抗相比时，癌症在根据本文所描述的治疗方案使用塔拉司他或其药学上可接受的盐与帕博利珠单抗的组合时具有升高水平的T细胞浸润。

在一些实施方案中，相比于单独施用塔拉司他或其药学上可接受的盐或帕博利珠单抗时，癌症在塔拉司他或其药学上可接受的盐与帕博利珠单抗的组合(当根据本文所描述的治疗方案使用时)存在下，抑制/降低了T调节性细胞的水平。在一些实施方案中，相比于单独施用塔拉司他或其药学上可接受的盐或帕博利珠单抗，癌症在塔拉司他或其药学上可接受的盐与帕博利珠单抗的组合(当根据本文所描述的治疗方案使用时)存在下，具有增加的NK细胞及巨噬细胞水平。

关于目标病灶，对本文所述的治疗方案的反应可包括：完全反应(CR)、部分反应(PR)、进行性疾病(PD)、稳定型疾病(SD)、免疫相关完全反应(irCR)、免疫相关部分反应(irPR)、免疫相关进行性疾病(irPD)及免疫相关稳定型疾病(irSD)。

就非目标病灶而言，对本文所述的治疗方案的反应可包括：完全反应(CR)、进行性疾病(PD)、免疫相关完全反应(irCR)及免疫相关进行性疾病(irPD)。

在一个实施方案中，治疗的患者展现完全反应(CR)、部分反应(PR)、稳定型疾病(SD)、免疫相关完全型疾病(irCR)、免疫相关部分反应(irPR)或免疫相关稳定型疾病(irSD)。在另一实施方案中，治疗的患者经历肿瘤缩小及/或生长速率降低，即肿瘤生长遏制。在另一实施方案中，非所需细胞增殖减少或受到抑制。在又一实施方案中，以下中的一者或多者可出现：癌细胞数目可减少；肿瘤大小可减小；癌细胞渗入外周器官中可得到抑制、延迟、减缓或阻止；肿瘤癌转移可得到减缓或抑制；肿瘤生长可得到抑制；肿瘤复发可得到预防或延迟；与癌症相关联的一种或多种症状可在一定程度上减少。

7.

实施方案1：一种用于治疗有需要受试者的前列腺癌的治疗方案，其包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗。

实施方案2：一种治疗有需要受试者的前列腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗。

实施方案3：一种提高患有前列腺癌的受试者的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗的方案。

实施方案4：一种提高罹患前列腺癌的受试者的先天性免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗，其中其中先天性免疫反应增强与肿瘤破坏自然杀手细胞及巨噬细胞增加以及NK细胞及CD8+ T细胞的活性相关。

实施方案5：一种增强患有前列腺癌的受试者的先天性免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗，其中所述增强的先天性免疫反应与抑制T调节细胞相关。

实施方案6：一种用于治疗、延迟其进展或预防或延迟罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者的肿瘤复发、肿瘤生长或扩散的方法，所述方法包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗。

实施方案7：一种增强罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者的免疫功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗。

实施方案8：一种用于在罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者中起始、维持或增强抗肿瘤免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗。

实施方案9：一种用于在较低有效剂量的塔拉司他的情况下降低塔拉司他毒性的方法，所述方法包括向罹患前列腺癌(例如SCNC)的受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗。

实施方案10：如实施方案1至9中任一项的治疗方案或治疗方法，其中塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗在一个或多个(例如1、2、3、4、5、6个或更多个)治疗周期中向所述受试者施用，其中各治疗周期的持续时间为约21天。

实施方案11：如实施方案1至10中任一者的治疗方案或治疗方法，其中在治疗停止之后，受试者维持对前列腺癌进展的持续反应。

实施方案12：如实施方案10或11的治疗方案或治疗方法，其中对于各治疗周期，在第1天至第14天施用塔拉司他或其药学上可接受的盐，且在第1天施用帕博利珠单抗。

实施方案13：如实施方案1至12中任一者的治疗方案或治疗方法，其中塔拉司他或其药学上可接受的盐口服施用(例如呈片剂制剂形式)。

实施方案14：如实施方案1至12中任一项的治疗方案或治疗方法，其中帕博利珠单抗通过注射(例如，经静脉内)来施用。

实施方案15：如实施方案1至14中任一者的治疗方案或治疗方法，其中塔拉司他其药学上可接受的盐以约0.001mg/kg至约0.1mg/kg(例如约0.001mg/kg至约0.035mg/kg、或约0.001mg/kg至约0.014mg/kg)的总日剂量施用。

实施方案16：如实施方案1至15中任一项的治疗方案或治疗方法，其中帕博利珠单抗以每天约1mg/kg至约10mg/kg的剂量施用。

实施方案17：如实施方案1至16中任一者的治疗方案或治疗方法，其中塔拉司他或其药学上可接受的盐以约0.4mg至约0.6mg的总日剂量施用(例如，每日两次口服施用，诸如剂量为早上约0.4mg和晚上约0.2mg)。

实施方案18：如实施方案1至17中任一项的治疗方案或治疗方法，其中帕博利珠单抗以每天约100mg至约500mg的总剂量(例如，每天约200mg)进行施用。

实施方案19：如实施方案1至18中任一者的治疗方案或治疗方法，其中在周期1中，塔拉司他或其药学上可接受的盐的总日剂量低于在一个或多个后续周期中，塔拉司他或其药学上可接受的盐的总日剂量。

实施方案20：如实施方案1至19中任一者的治疗的治疗方案或治疗方法，其包括施用塔拉司他甲磺酸盐。

实施方案21：一种治疗有需要的受试者的前列腺癌的治疗方案，所述方案包括在一个或多个治疗周期中向所述受试者施用塔拉司他甲磺酸盐及帕博利珠单抗，其中各治疗周期的持续时间为约21天，且对于各治疗周期，在第1天至第14天中的每一天施用塔拉司他且在第1天施用帕博利珠单抗，其中以一个或多个片剂形式施用塔拉司他甲磺酸盐，提供约0.4mg至约0.6mg的总日剂量的塔拉司他，且以单次静脉内注射形式施用帕博利珠单抗，提供每天约100mg至约500mg的剂量。

8.

此阶段1b/2研究确定在患有SCNC的患者中口服且每日施用的塔拉司他甲磺酸盐的药物制剂以及帕博利珠单抗(更具体而言，

研究将由两个阶段组成：

导入阶段-其中评定在21天周期的第1天至第14天，每日一次(QD)施用的塔拉司他甲磺酸盐，加上在每21天的第1天静脉内(IV)施用的帕博利珠单抗200mg的组合的安全性及耐受性。在导入阶段期间，帕博利珠单抗剂量固定(200mg IV q21天)，其中使用3×3设计且在患有SCNC的患者中确认，塔拉司他甲磺酸盐剂量递增(每天0.4mg至0.6mg，口服，QD 21天周期中的第1-14天)。在周期1中，所施用的塔拉司他甲磺酸盐的初始剂量为0.4mg。若治疗后不存在安全性问题，则剂量递增至0.6mg。在塔拉司他甲磺酸盐最后一次(第14次)剂量及后续周期的第1天后，存在7天休息期。关键评估指标为安全的且鉴别组合的推荐阶段2剂量(RP2D)。也评定复合反应(RECIST，PSA，CTC)。若在0.6mg不存在安全性问题，则这是功效阶段待使用的RP2D。若存在安全性问题，则扩展0.6mg队列以纳入额外患者。给药时间表也可加以调整。

在导入阶段期间，在周期1期间观测患者的剂量限制性毒性(DLT)。最初用0.4mg塔拉司他甲磺酸盐加上帕博利珠单抗(200mgIV)治疗三名患者：

-周期1中不存在DLT，故在下一队列3名患者中使塔拉司他甲磺酸盐的剂量递增至0.6mg。

-若3名原始患者中≥1名原始患者在周期1中具有DLT，则在发起人与研究者之间讨论之后，将在0.4mg塔拉司他甲磺酸盐剂量水平下添加3名患者(若1名患者经历DLT)或6位至9名患者(若2位或3名患者经历DLT)。对于此扩展的0.4mg队列：

○若小于三分之一的患者经历DLT，则将考虑剂量递增至0.6mg塔拉司他甲磺酸盐加上帕博利珠单抗。

○若三分之一患者经历DLT，则可开始功效阶段

○若超过三分之一的患者经历DLT，则将对如何进行而在研究者与发起人之间保持讨论。

3名患者中剂量递增至0.6mg塔拉司他甲磺酸盐加上帕博利珠单抗后：

-若不存在DLT或1/3患者在此剂量水平下具有DLT，则可开始功效阶段。

-若≥1/3患者在周期1中具有DLT，则在发起人与研究者之间讨论之后，在0.4mg塔拉司他甲磺酸盐剂量水平下添加6至9位患者。

-若≤1/3患者经历DLT，则可开始功效阶段，其中0.6mg塔拉司他甲磺酸盐剂量加上帕博利珠单抗

-若＞1/3的患者经历DLT，则将考虑在功效阶段中使用0.4mg塔拉司他甲磺酸盐加上帕博利珠单抗。

研究方案呈现于图1中。

不符合中止准则的导入阶段的患者将在其最初分配的剂量下继续治疗。

将审查各队列中入选的所有患者的所有安全性数据，以确认经历了任何DLT，且确定入选下一队列以及待用于功效阶段中的塔拉司他甲磺酸盐剂量。除非剂量因AE而保持，否则患者必须在周期1(即，在14个计划剂量中≥10次)中接受＞70％的其塔拉司他甲磺酸盐剂量，其中帕博利珠单抗在周期1的第1天施用，以符合DLT评定条件。

将由研究者使用国家癌症研究所不良事件常见术语准则(NCI CTCAE)，第5版，评定毒性。AE与组合疗法的关系(即，对塔拉司他甲磺酸盐及/或帕博利珠单抗的贡献)应由研究者使用协议中的准则评定。

DLT定义为在周期1期间出现的以下AE中的任一者，不管研究者对研究治疗的贡献，除非AE可清晰且无争议地归因于额外原因(例如疾病进展)：

-任何4级实验室异常，不管持续时间如何

-任何3级非血液学AE，但3级恶心、呕吐、腹泻、便秘、发热、疲乏、皮疹或非临床上显著的实验室异常除外，在72小时内最佳医学管理下消退至≤2级。

-＞1级出血或需要血小板输注的3级血小板减少症。

-3级发热性中性粒细胞减少症。

-3级发热。

-3级皮疹。

-符合Hy法准则的实验室异常(天冬氨酸转氨酶[AST]或丙氨酸转氨酶[ALT]＞3×正常值上限[ULN]且同时总胆红素＞2×ULN)。

-3级转氨酶(AST/ALT)升高。

-任何毒性致使在周期1期间≥30％保持/省略剂量的塔拉司他甲磺酸盐。

-周期2由于毒性而延迟到≥第14天。

-研究者及发起人的医疗代表认为任何其他显著毒性为剂量限制性的。

在评定待用于后续阶段的塔拉司他甲磺酸盐/帕博利珠单抗剂量时程(即，总日剂量0.6mg或0.4mg的塔拉司他甲磺酸盐)的安全性及对其确认之后，功效阶段将开始。符合条件的SCNC患者将在21天周期的第1天至第14天QD接受塔拉司他甲磺酸盐，加上在每21天的第1天经静脉内施用200mg帕博利珠单抗。

在导入阶段中，在提供书面知情同意书之后第一次研究药物剂量之前的28天内，筛选研究合格性患者。基于筛选评定，确定为符合条件的患者在周期1的第1天(基线，在首次剂量的塔拉司他甲磺酸盐之前)入选研究。类似地，在功效阶段中，患者将根据以上过程筛选。

在治疗期间，患者将参加研究中心访视且进行研究评估，如评定时程中所详述。所有研究访视将基于门诊患者进行，但可基于住院病人根据研究者判断进行。

所有患者必须进行预治疗(在研究治疗给药之前)成像(胸部/腹部/骨盆的计算机断层扫描[CT]扫描)或基线肿瘤测量的磁共振成像[MRI]，以及骨胳扫描[BS])。借助于体检，患有皮肤、皮下或淋巴结癌转移的患者也可具有肿瘤评估(包括测量值，用尺子)。具有中枢神经系统(central nervous system，CNS)恶性受累或CNS症状病史的患者，应进行大脑的CT或MRI成像，以评定活性CNS的恶性程度。

肿瘤测量及疾病反应评定(CT或MRI；BS)也在周期3结束时(第一次研究治疗剂量之后大致9周)进行，且随后其后大致每9周进行直至进行性疾病(PD)发展。对于在第27周具有疾病控制迹象(稳定型疾病或更佳)的患者，可在其后较不频繁地(大致每12周)进行肿瘤测量及疾病反应评定。肿瘤测量及疾病反应评定也将在治疗结束(EOT)访视时进行。

另外，将在每一治疗周期的第1天进行血清PSA的测量。参看图2。

将在周期1第1天、周期2第1天、周期4第1天及随后每3个周期直至EOT访视，通过Veridex分析进行CTC列举。

将使用稀疏药代动力学取样评定塔拉司他甲磺酸盐的群体药代动力学。

患者可继续接受治疗直至通过RECIST 1.1/前列腺癌工作组3(PCWG3)准则使放射照相进展发展、明确临床进展、不可接受的毒性、满足另一中止标准或研究结束；尚未设定疗法的最大持续时间。在不存在放射照相或临床进展的情况下，具有PSA进展的患者应继续接受协议疗法。

研究群体

大致6至12名满足协议的合格性准则的具有SCNC的患者在导入阶段期间入选。大致15至28名满足协议的合格性准则的患者将在功效阶段期间入选。

合格性准则

所有患者必须满足以下纳入及排除准则以便符合进入试验的条件。对于存档组织分析时具有SCNC的组织学迹象的患者，可在不获得新鲜活检的病理学检查的情况下进行入选。

纳入准则

1.患者具有进行性、转移性去势抵抗性疾病的迹象，如通过PCWG3准则所定义。

a.不需要患有新生小细胞前列腺癌的患者已接受雄激素剥夺疗法(ADT)。

2.针对局部晚期或转移性前列腺癌的全身性疗法的至少1个先前系列期间或完成之后的进展。

3.仅功效阶段：

a.存档肿瘤组织的中心病理学审查时，患者具有SCNC的组织学迹象。在筛选期间，无可评估存档转移性肿瘤组织的患者可进行新鲜肿瘤活检。

b.必须愿意在筛选期间进行转移性肿瘤活检。可对不可安全获得病灶的患者或对具有可评估存档转移性肿瘤组织的患者，放弃要求。

c.患者先前已接受至少1个先前系列的细胞毒性化学疗法。已拒绝化学疗法或视为不适用于化学疗法的患者可在与发起人讨论之后为符合条件的。

4.除具有新生小细胞前列腺癌的那些者外，患者在筛选期间具有＜50ng/dL的血清睾固酮。

a.无两侧睾丸肿瘤切除术病史的情况下治疗性出现的SCNC的患者，除患有新生小细胞前列腺癌的患者的外，在协议疗法过程期间，需要在促黄体激素释放激素(LHRH)类似物方面保留。

5.患者具有0-2的东部合作肿瘤学组(ECOG)体能状态。

6.患者年龄为≥18岁。

7.患者先前抗癌疗法的急性毒性作用已消退至≤1级，除2-3级外周神经病变或任何级别的秃头症外。

8.患者具有足够基线器官功能，如以下所证明：

a.血清肌酐≤1.5倍机构ULN或经计算的肌酐清除＞50mL/min；

b.血清白蛋白≥2.5g/dL；

c.总胆红素≤1.5×ULN；

d.AST及ALT≤2.5×机构ULN(患有肝癌转移的患者必患有AST/ALT≤5×ULN)；

9.患者具有足够基线血液学功能，如以下所证明：

a.绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L。

b.在先前14天期间，血红蛋白≥8g/dL且无红细胞输注。

c.在前14天期间，血小板计数≥100×109/L且无血小板输注。

10.患者同意在研究持续期间使用可接受避孕方法且在最后一次治疗剂量之后持续6个月继续使用可接受避孕方法。

11.患者在开始任何研究特异性程序或治疗之前已签署知情同意书。

12.患者能够遵守研究访视时间表及其他协议要求，包括用于OS的随访。

排除准则

1.患者已接受用针对CRPC的＞2细胞毒性化学疗法方案进行治疗。激素敏感性背景中的化学疗法并不计数于此评定中，假设最后一剂量在进入研究之前＞6个月。

2.在研究治疗之前，患者已在14天或5个半衰期内接受外光束辐射或另一全身性抗癌疗法，无论哪个较短。

3.患者在研究药物施用之前14天内已接受用研究性药物的治疗。

4.患者已接受用抗PD-1、抗PD-L1、抗程序性死亡配体2(PD-L2)药剂或与另一种共同抑制T细胞受体(例如细胞毒性T淋巴细胞结合抗原4[CTLA-4]、OX-40、CD137、西普鲁塞T(sipuleucel-T))有关的药剂进行先前的治疗。

5.患者具有额外活性恶性病，可使研究评估指标的评定失败。若患者过去有癌症病史(进入研究前2年内有活性恶性疾病)，具有相当大的复发可能，则在进入研究之前发起人必须讨论此情形。具有以下伴随的赘生性诊断的患者为符合条件的：非黑素瘤皮肤癌及原位癌(包括原位过渡细胞癌、肛门癌及黑素瘤)。

6.患者患有临床上显著的心血管疾病(例如，不受控或任何纽约心脏协会类别(New York Heart Association Class)3或4充血性心脏衰竭、不受控心绞痛、心肌梗塞病史、不稳定心绞痛或在进入研究之前6个月内中风、不受控高血压或通过药物治疗控制的临床上显著心律不齐)。

7.在筛选时使用巴泽特公式(QTcB)＞440毫秒校正QT间期心率。

8.患者具有不受控的临床上显著的肺病(例如，慢性阻塞性肺病、肺高血压)，在研究者的观点中将使患者在研究期间处于肺并发症的显著风险下。

9.患者患有在成像上为有症状的及进行性的大脑或软脑膜癌转移。具有CNS癌转移病史的患者必须接受适当治疗。在进入研究之前不需要CNS成像，除非存在CNS受累或临床怀疑的CNS受累的病史。具有CNS癌转移的先前病史的患者的成像应与先前成像进行比较，以辨别疾病进展。

10.患者具有活性自身免疫疾病或在过去2年已需要全身性治疗(即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物)的≥3级肺炎。不认为用以降低通过甲状腺机能亢进(hyperfunctioning thyroid gland)((例如格雷夫氏病(Graves′ disease))产生甲状腺荷尔蒙的替代疗法(例如，用于肾上腺或垂体不足的甲状腺素、胰岛素或生理皮质类固醇替代疗法)或用药物(例如，新泽西亚醇(neomercazol)、甲亢平(carbimazole)等)治疗，为自身免疫疾病的全身性治疗形式。

11.患者诊断患有免疫缺乏，或在C1D1之前7天内接受每日＞10mg的泼尼松(prednisone)等效剂量的全身性类固醇疗法持续至少1周或其他形式的免疫抑制疗法。

12.患者有不受控的间发疾病，包括但不限于不受控感染、散播性血管内凝血或精神疾病/社会情况，其将限制对研究要求的依从性。

13.患者对人免疫缺乏病毒活性或慢性B型肝炎或C型肝炎具有已知阳性状态。不需要筛选。

14.患者具有在研究者看来患者处于毒性不可接受的高风险下的任何医学病况。

研究方法论

大致6至12名患有SCNC的患者入选研究的导入阶段。

大致15至28名患有SCNC的患者将入选研究的功效阶段。在第一阶段中，将累积15名患者。若在这些15名患者中存在2个或更少的复合反应，则停止对研究组的累积。否则，13位额外患者将累积得到总共28名患者。复合反应定义为以下中的1者或更多者：

-通过RECIST 1.1准则的目标反应

-根据Veridex分析，通过第12周协议疗法的完成，CTC自＞5/7.5mL转化至＜5/7.5mL的转化率

-通过第12周协议疗法的完成，大于50％PSA自基线下降

表格形式的评定的研究时程见于附录A中。通过访视的具体研究程序的描述见于附录B中。

在筛选阶段期间，将评估已签署同意书的患者以确保其符合纳入及排除准则。将收集患者人口统计数据、体能状态及疾病分期。将在筛选及基线时进行生命征象(坐着及站立血压、心率、体温及呼吸速率)、体检、心电图(ECG)及临床实验室评定(全血细胞计数加上差异性、血清化学、肝功能测试及尿分析)，且将在整个治疗期监测。符合进入研究准则的患者将在筛选访视的4周内开始研究治疗。由研究者酌情处理，若研究者认为重新测试值可在范围内且允许包括于研究中，则在筛选时具有超出范围的临床实验室评估值的患者可在筛选时段内重新测试。

患者将进行肿瘤评定，其必须包括胸部/腹部/骨盆的横向成像(MRI或CT扫描，其中每次可能发生IV对比度)加上全身骨胳扫描。如临床上指示，包括其他身体部位(例如颈)。肿瘤评定将在其后每3个周期的筛选、C4D1(±7天)、C7D1(±7天)、C10D1(±7天)及第1天(±7天)时进行。

用于确定在基线处的主要病灶(index lesion)大小的相同成像方法必须用于在整个研究中追踪病灶大小。将在如附录A及附录B中所述的整个治疗阶段进行评定。

在整个研究期间将监测及记录AE、临床实验室、PSA及伴随性药物治疗。

患者可继续接受研究治疗直至进行放射照相或临床进展、不可接受的毒性、满足另一个中止标准或发起人结束研究；尚未设定疗法的最大持续时间为止。

在研究治疗剂中止之后，患者将在其最后一剂量的研究药物之后21天内完成EOT访视。若在所述时间未消退药物相关的AE，则安全性随访在其研究药物的最后一剂量以及额外后续时间点之后进行30天(±7天)。大致每90天也将通过电话与患者联系，以便在中止研究疗法为除PD(在EOT访视之后不需要如协议中所规定的肿瘤测量值)以外的原因的情形下获得疾病进展的临床迹象，且以便评定存活状态。此延长的对中止研究治疗后疾病况态及存活期的随访将在开始研究治疗之后继续长达12个月。

伴随性药物治疗

准许的药物治疗/疗法：

在研究开始3个月内服用且在整个研究中采用的所有药物治疗，必须记录在患者的电子病例报告表格(eCRF)的适当部分中。

在研究治疗过程期间，先前未进行两侧睾丸肿瘤切除术的患者必须继续LHRH类似物治疗，以维持睾固酮的去势程度(除患有新生小细胞前列腺癌的患者以外)。

如临床上所指示，允许使用骨胳调节剂(例如唑来膦酸(zoledronic acid)，德诺单抗(denosumab))。

如临床上指示，允许使用生长因子(例如，粒细胞群落刺激因子[G-CSF])来治疗≥3级血细胞减少症。

在研究治疗过程期间，禁止使用除协议中所概述外的任何其他全身性抗癌疗法。

下文概述用于用潜在免疫病源学管理AE的建议的支持性护理措施。适当时，这些指导原则包括用皮质类固醇以及额外消炎剂使用口服或IV治疗(若症状对用皮质类固醇的施用未改善)。应注意，当类固醇剂量减少时，类固醇逐渐减少的若干过程可为必需的。对于各AE，应尝试排除可能需要额外支持性护理的其他原因，诸如转移性疾病或细菌或病毒感染。当研究者确定与帕博利珠单抗相关的事件时，希望应用治疗指导原则。

可能有必要进行诸如支气管视镜检、内窥镜镜检或皮肤摄影的条件程序作为事件评估的部分。

-肺炎：

○对于2级事件，用全身性皮质类固醇(例如口服泼尼松1mg/kg或等效物)治疗。当症状改善至1级或以下时，应开始逐渐减少类固醇且继续持续不小于4周。

○对于3-4事件，立即用IV类固醇治疗(例如每6-8小时1-2mg/kg索卢米罗(solumedrol))。视需要施用额外消炎剂量度。当症状改善至1级或以下时，应开始逐渐减少类固醇且继续持续不小于4周。

○在延长类固醇施用的情况下，添加针对机会性感染的预防性抗生素。

-腹泻/结肠炎：

应谨慎地监测患者的小肠结肠炎的病征及症状(诸如腹泻、腹痛、血液或粘液的大便，伴随或不伴随发热)及肠穿孔(诸如腹膜病征及肠梗阻)。

○经历腹泻/结肠炎的所有患者应建议饮用自由数量的澄清流体。若足够的口服液体摄入不可行，则应经由静脉内输注施用流体及电解质。对于2级或更高级腹泻，考虑胃肠病咨询及内视镜检以确认或排除结肠炎。

○对于2级腹泻/结肠炎，施用口服皮质类固醇(例如口服泼尼松1mg/kg或等效物)。当症状改善至1级或以下时，应开始逐渐减少类固醇且继续持续不小于4周。

○对于3或4级腹泻/结肠炎，用IV类固醇治疗(例如每6-8小时1mg/kg至2mg/kg索卢米罗)，随后用高剂量口服类固醇治疗。当症状改善至1级或以下时，应开始逐渐减少类固醇且继续持续不小于4周。

-1型糖尿病(T1DM)(若新发作，包括糖尿病酮酸中毒[DKA])或≥3级高血糖症(若与酮病(酮尿症)或代谢性酸中毒(DKA)相关)

○对于T1DM或3-4级高血糖症

■针对T1DM及与代谢性酸中毒或酮尿症相关的3级至4级高血糖症推荐胰岛素替代疗法。

■用血清葡萄糖及代谢组、尿酮、糖基化血红蛋白及C-肽评估患者。

-垂体炎：

○对于2级事件，用皮质类固醇(例如口服泼尼松1mg/kg/天)治疗。当症状改善至1级或以下时，应开始逐渐减少类固醇且继续持续不小于4周。当类固醇剂量递减时，可能需要适当激素替代。

○对于3级至4级事件，用初始剂量的IV皮质类固醇(例如每6至8小时1mg/kg至2mg/kg索卢米罗)治疗24至48小时，随后用高剂量口服皮质类固醇治疗。当症状改善至1级或以下时，应开始逐渐减少类固醇且继续持续不小于4周。当类固醇剂量递减时，可能需要适当激素替代。

●甲状腺高能症或甲状腺高能症：

甲状腺病症可在治疗期间的任何时间发生。监测患者的甲状腺功能变化(在治疗开始时，在治疗期间定期，且如基于临床评估所指示)及甲状腺病症的临床病征及症状。

○ 2级甲状腺高能症事件及2-4级甲状腺功能低下症：

■在甲状腺高能症中，建议非选择性β阻断剂(例如普萘洛尔(propranolol))作为初始疗法。

■在甲状腺功能低下症中，根据标准照护指示，用左旋甲状腺素或碘塞罗宁(liothyronine)进行甲状腺激素替代疗法。

ο 3-4级甲状腺高能症

■用初始剂量的IV皮质类固醇继的以口服皮质类固醇治疗。当症状改善至1级或以下时，应开始逐渐减少类固醇且继续持续不小于4周。当类固醇剂量递减时，可能需要适当激素替代。

-肝：

○对于2级事件，更频繁监测肝功能测试直至退回至基线值(每周考虑)。

■用IV或口服皮质类固醇(例如泼尼松1mg/kg/天或等效物)治疗。

○对于3级4事件，用静脉内皮质类固醇治疗24小时至48小时(例如，每6-8小时1mg/kg至2mg/kg索卢米罗)，随后转变为口服高剂量类固醇(例如泼尼松1mg/kg/天或等效物)。

○当症状改善至1级或更低级时，应开始逐渐减少类固醇且继续持续不小于4周。

-肾衰竭或肾炎：

○对于2级事件，用口服皮质类固醇(例如泼尼松1mg/kg/天)治疗。

○对于3级4事件，用IV皮质类固醇(例如每6至8小时1mg/kg至2mg/kg索卢米罗)治疗24至48小时，随后转变为口服高剂量类固醇(例如泼尼松1mg/kg/天或等效物)。

○当症状改善至1级或以下时，应开始逐渐减少类固醇且继续持续不小于4周。

-输注反应的管理：病征及症状通常在药物输注期间或之后不久出现，且一般完全在输注完成24小时内消退。

表4示出经历与帕博利珠单抗的施用相关的输注反应的患者的治疗指导原则。

IV＝静脉内；NCI CTCAE＝国家癌症研究所不良事件常见术语准则；NSAID＝非类固醇消炎药；po＝经口(口服)

禁止药物治疗/疗法

入选患者可能没有接受研究性或批准的抗癌剂，包括细胞毒性化学治疗剂、抗癌酪氨酸激酶抑制剂或治疗性单克隆抗体。

在研究入选期间不准许缓解性辐射，除非对现有非进行性癌转移/症状进行且涉及窄辐射端口(例如孤立性骨骼病灶)。

临床前研究已证明较低的塔拉司他甲磺酸盐抑制以下主要人肝脏CYP同功酶的潜能：CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4。另外，塔拉司他甲磺酸盐的相关浓度不诱发CYP3A4或CYP1A2。因此，不存在基于CYP同功酶的禁止的药物治疗。

功效评定

主要功效参数：

-主要功效参数为定义为实现以下中的1或多者的复合反应率：

○通过RECIST 1.1准则的目标反应

○通过第12周协议疗法的完成，根据Veridex分析，循环肿瘤细胞(CTC)自＞5/7.5mL转化至＜5/7.5mL的转化率

○通过第12周协议疗法的完成，大于50％前列腺特异性抗原(PSA)自基线减退

第二功效参数：

-用组合治疗时的中值放射照相无进展存活期(rPFS)

-用组合治疗时的中值无进展存活期(PFS)

-用组合治疗时的中值总体存活期(OS)。

-用组合治疗时，反应的中值持续时间(DOR)。

-表征组合的安全性概况

-使用药代动力学取样评定塔拉司他甲磺酸盐的群体药代动力学。

-通过测量先前展示为在人体内由塔拉司他调节的细胞因子的相关作用，来评定所述组合的药效学概况。

探索性功效分析：

-通过iRECIST准则，用塔拉司他甲磺酸盐与帕博利珠单抗的组合，确定反应率。

-评估塔拉司他甲磺酸盐与帕博利珠单抗的组合对在肿瘤组织中的相关免疫效应细胞因子及各种免疫效应细胞(包括血液中的中性粒细胞、MDSC、树突状细胞、CAF及T细胞)的定量及定性作用，且不论其何时可行。

-探索在转移性肿瘤组织及具有后续临床结果的CTC中的基线PD-L1肿瘤表现的预测值

-探索基线与治疗时循环肿瘤新抗原及T细胞谱系与临床结果(在中央实验室评定)之间的关系。

-探索基线肿瘤mRNA免疫分析小组与临床结果之间的关系。

安全性评定

非严重不良事件

研究者应在各次访视时评定AE。将在eCRF上记录所有AE，包括观察到的AE或志愿者问题、不适或症状。将评估各AE的持续时间、强度及与研究治疗剂或其他因素的因果关系。

在治疗期期间发生及/或在塔拉司他甲磺酸盐的最后一剂量的30天内发生的所有AE将遵循研究结束或直至消退。AE将根据修正的NCI CTCAE第5.0版(参见http：//ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html)分级。不需要报告在塔拉司他甲磺酸盐最后一剂量之后30天出现的AE，除非研究者认为与塔拉司他甲磺酸盐相关的事件。

研究者需要向发起人或发起人代表报告临床试验的积极治疗期期间及在塔拉司他甲磺酸盐最后一剂量之后持续30天经历的所有AE。必须向发起人报告引起研究药物的永久性中止的所有AE，无论严重或不严重。

将在此研究中收集临床实验室数据，且将利用目标毒性准则分析毒性倾向。

相关及可能相关的因果关系准则将视为与研究药物“相关”，以用于调节报告要求。

报告严重不良事件

在治疗期期间及/或在研究药物最后一剂量之后30天内发生的任何SAE或死亡，必须在首次了解所述发生的24小时内报告给发起人或发起人代表。若发生任何SAE，则由医师研究者酌情处理，应中断或中止研究治疗。

不良事件随访

在整个治疗期将监测患者的AE且在其塔拉司他甲磺酸盐最后一剂量之后持续最少30天。

药代动力学评定

将在附录A中所描述的时间点进行稀疏药代动力学取样以用于分析塔拉司他甲磺酸盐的浓度。将在周期1、周期2及周期3的第14天最后一剂量之前以及在C3D14剂量之后至多168小时取得样品(其中最终样品刚好在C4D1剂量之前取得)。药代动力学数据将使用群体药代动力学方法分析。

药效学评定

将在附录中所述的时间点收集全血样品，用于分析相关免疫效应细胞因子及各种免疫效应细胞，包括中性粒细胞、MDSC、树突状细胞、CAF及T细胞。

疾病进展

随着疾病评定的进行，研究者应考虑前列腺癌的恶化病征及症状。PD在此研究中评定为功效结果且不应报告为AE。然而，仅因为PD发生在塔拉司他甲磺酸盐最后一剂量的30天内而考虑的死亡，应报告为AE结果，其中AE术语报告为“进行性疾病”。

从研究移除患者

可出于以下原因中的任一者中止对患者的研究：

-研究者推荐中止及记录所述原因

-需要未由所述协议允许的任何治疗

-患者出于任何原因撤销同意书或中止的决定

-存在被认为与研究药物相关的不可接受的AE

-应发起人的请求

在治疗期期间中止的任何患者应返回至完全安全性及疾病评定(参见附录A及附录B)。

研究完成

当所有患者已按照疾病进展；由于毒性而失访、死亡或戒断；患者的请求；或研究者的判断且已完成所有研究治疗最后程序时，将认为研究完成。

研究药物

在21天周期中施用研究药物。

塔拉司他甲磺酸盐剂量及施用

塔拉司他甲磺酸盐片剂含有作为甲烷磺酸盐配制的缬氨酸-脯氨酸硼酸。当前剂量浓度包括用于口服施用的0.05mg和0.2mg片剂。

塔拉司他甲磺酸盐的起始剂量方案(即，第1队列中的剂量方案)为在每21天的第1天至第14天的0.4mg QD。对于任何患者而言，塔拉司他甲磺酸盐剂量方案取决于患者入选导入阶段的队列。也在导入阶段期间评估额外给药时程(例如0.6mg QD)。

塔拉司他甲磺酸盐以0.2mg片剂形式口服施用。患者将每天服用2或3个片剂且在各周期的第1天至第14天，每天一次(2或3个片剂)、每天两次(1+1或1+2个片剂，上午和下午服用)或每天三次(1+1+1个片剂，在一天中的不同时间给药)施用，总日剂量为0.4或0.6mg。塔拉司他甲磺酸盐将继续直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

在执行药效学研究之日，塔拉司他甲磺酸盐应在研究中心施用且应在(大致)周期中各治疗日中的每目的同一时间施用。在不评估药效学的周期中，塔拉司他甲磺酸盐应在(大致)周期中各治疗日中的每日的同一时间(优选地0800小时)施用。

由毒性所致的塔拉司他甲磺酸盐的剂量调节

在无DLT存在下，在周期1中不准许治疗周期内的塔拉司他甲磺酸盐剂量调节。在周期≥2中，治疗周期内的剂量调节将由研究者酌情处理。由于AE不应在周期内或在周期之后的后续数天进行，保持剂量。由于除AE以外的原因而遗漏的剂量(即患者忘记服用剂量)可在预定剂量之后的天数施用；任何此类调节应与医学监测者或所指派者一起讨论。一日中，在患者已服用计划剂量(即无“倍增时间”以考虑遗漏的剂量)时，绝不应遗漏剂量。

若认为与塔拉司他甲磺酸盐有关的SAE在治疗期期间发生，则应在那个患者中中断塔拉司他甲磺酸盐的给药直至SAE消退。若研究者希望继续给患者塔拉司他甲磺酸盐，则应联系发起人以讨论是否在相同或减少剂量下继续塔拉司他甲磺酸盐。

表现为塔拉司他甲磺酸盐的特有的最频繁观测到的AE为水肿/外周肿胀、低血压、眩晕及低血容量症。这些事件(包括水肿)倾向于可管理且可逆，且通常在药物保持之后消退。应使塔拉司他甲磺酸盐保持此类事件发作的2级或更高，直至这些AE的消退。在消退这些AE(包括水肿)之后，可在全剂量下重新开始塔拉司他甲磺酸盐。对于视为与塔拉司他甲磺酸盐相关的其他2级或更高AE，或对于尚未回应于药物保持的水肿，塔拉司他甲磺酸盐的剂量可由研究者酌情处理降低0.2mg减少量。

对于任何危及生命的AE或对于对剂量降低至0.2mg无反应的2级或更高治疗相关AE，应出现塔拉司他甲磺酸盐的中止。若塔拉司他甲磺酸盐由于AE而中止，则必须终止所有治疗程序及评定。

监测使用塔拉司他甲磺酸盐研究药物的患者依从性

在各次访视时，所有塔拉司他甲磺酸盐给药容器必须退回至诊所。应询问患者关于其对给药方案的依从性，且应在各次访视时审查药物治疗容器以确定是否已遗漏任何剂量的塔拉司他甲磺酸盐，且记录遗漏剂量的数目。患者在周期1及周期2服用塔拉司他甲磺酸盐时必须依从至少75％以便包括于协议功效分析中。

塔拉司他甲磺酸盐描述及储存

在具有干燥剂及防止儿童开启盖的高密度聚乙烯瓶中，塔拉司他甲磺酸盐以0.05mg和0.2mg片剂形式供应。30片剂提供于各瓶中。对于临床试验材料，适当标记塔拉司他甲磺酸盐的供应。应在2℃至8℃(33°F至46°F)之间的冷藏条件下储存塔拉司他甲磺酸盐。

帕博利珠单抗的剂量调节

帕博利珠单抗的剂量调节应与当前的AE药品说明书一致，所述药品说明书视为与如本文所论述的帕博利珠单抗相关。

出于以下中的任一者原因应保留帕博利珠单抗：

-2级肺炎(参见美国药品说明书——警告及预防措施(US Package Insert-Warnings and Precautions Section)第5.1章)

-2或3级结肠炎(参见警告及预防措施[5.2])

-3或4级内分泌病(参见警告及预防措施[5.4])

-2级肾炎(参见警告及预防措施[5.5])

-3级严重皮肤反应或疑似史蒂芬斯-琼森综合征(SJS)或中毒性表皮坏死松解症(TN)(参见警告及预防措施[5.6])

-AST或ALT＞3至5×ULN或总胆红素＞1.5至3×ULN

-基于反应的严重程度及类型，任何其他2或3级治疗相关不良反应(参见警告及预防措施[5.7])。

对不良反应恢复至0或1级的患者，将建议临床研究者恢复其帕博利珠单抗。

对于因果关系不明显的AE，推荐与医学监测者进行剂量调节的讨论。

帕博利珠单抗的中止

帕博利珠单抗的剂量调节(包括中止)应与当前药品说明书一致。

出于以下原因中的任一者永久性中止帕博利珠单抗：

-任何危及生命的不良反应(不包括受激素替代疗法控制的内分泌病)

-3或4级肺炎或2级严重复发性肺炎(参见警告及预防措施[5.1])

-3或4级肾炎(参见警告及预防措施[5.5])

-4级严重皮肤反应或确诊的SJS或TEN(参见警告及预防措施[5.6])

-AST或ALT＞5×ULN或总胆红素＞3×ULN

-对于开始用2级AST或ALT治疗的具有肝脏癌转移的患者，若AST或ALT相对于基线增加≥50％且持续至少1周

-3或4级心肌炎、脑炎或格利-巴瑞综合征(Guillain-Barré syndrome)(参见警告及预防措施[5.7])

-3或4级输注相关反应(参见警告及预防措施[5.8])

-不能够在12周内每天将皮质类固醇剂量减少至10mg或更少泼尼松或等效物

-持续2或3级不良反应(不包括受激素替换疗法控制的内分泌病)，其在帕博利珠单抗最后一剂量之后12周内不恢复至0或1级。

数据分析及统计考虑

将编写统计分析计划(SAP)以解决临床数据库中记录的数据以及实验数据、药效学及转移至Novella Clinical的其他数据的分析。对安全性导入数据的分析以确定用于研究的功效阶段的塔拉司他甲磺酸盐剂量，所述分析将起初使用数据管理清单。这些导入数据将与来自研究的功效阶段的数据组合，且将呈现于临床研究报告中。

包括基线特征的连续变数，将通过报告观测结果、平均值、标准差、中值、最小值及最大值的数值来概述。

将使用频率表概述类别/离散变数，其展示类别内的患者的数目及百分比。将使用卡普兰-迈耶方法(Kaplan-Meier method)概述事件发生时间(time-to-event)数据。

除非另外指明，否则将仅报告所观测数据的概述统计量。将不估算遗漏数据。若基线值遗漏，则将不计算自基线的变化。基线定义为在第一次施用关于C1D1的研究药物之前的最后一次可用的观测结果。

将在SAP连同用于报告评估指标的方法中指定遗漏数据的操作。

将通过Novella Clinical使用SAS第9.4版或更高版进行统计分析。在临床研究报告中将报告与SAP的任何偏差。

分析群体

治疗意愿(ITT)分析群体将由符合合格性准则的患者组成。

反应可评估患者群体将由满足以下的患者组成：已完成用组合的塔拉司他甲磺酸盐及帕博利珠单抗治疗至少2个周期，由研究者作出至少1个基线后反应评定。

安全性群体将由在研究的导入或功效阶段期间接受塔拉司他甲磺酸盐/帕博利珠单抗的任何剂量的所有患者组成。

药效学分析群体将由接受任何剂量的塔拉司他甲磺酸盐/帕博利珠单抗且具有至少测量一次的DPP活性或细胞因子水平的所有患者组成。

对人口统计数据及基线特征的分析

将针对ITT分析群体概述及列出人口统计数据及基线疾病特征。若ITT分析群体中的患者数目与反应可评估或安全性分析群体中的患者数目基本上不同，则可呈现这些分析群体的人口统计数据及基线特征。

功效数据分析

主要及次要功效参数在本文中定义。目标反应率定义为在所有可评估患者中具有CR或PR的患者的数目。反应将通过RECIST 1.1准则确定。反应的持续时间定义为在满足目标反应准则时的第一日期与记录目标进展的第一日期之间的以天为单位而测量的时间间隔。在治疗及后续时段期间不经历疾病进展且在治疗期期间未死亡的患者，将在目标肿瘤评定经验证疾病进展缺乏的最后研究日期对其事件时间检查。将添加一天至各计算以考虑治疗第一天的名称为研究第1天。实现PR且随后CR的患者将使用PR的日期计算次数。

对主要功效参数的分析

当15名患者完成大致6个治疗周期且具有2个基线后肿瘤评定及PSA或CTC测量时，符合实现1个或更多个以下的复合反应准则的患者数目：1)根据RECIST 1.1准则的目标反应，2)截至第12周的治疗，在血清PSA中自基线下降≥50％，或3)根据Veridex分析，通过第12周的协议疗法完成，评估CTC＞5/7.5mL转化至＜5/7.5mL的转化率。

使用最小2阶段西蒙设计，若15名阶段1患者中2名或更少患者满足复合反应准则中的至少1个，则将停止入选。此将指示迄今为止的数据与以下虚无假设一致：复合反应率为15％或更低，由此拒绝复合反应率为35％的对立假设。若15名患者中的3名或更多名满足复合反应准则中的至少1个，则另外13名患者将入选且经治疗以继续阶段2，两个阶段总共28名患者。

当所登记及治疗的阶段2中的额外13名患者已完成大致6个治疗周期、肿瘤的2个基线评定及PSA及CTC测量结果时，将评估满足复合评估指标的3个准则中的至少1个的患者数目。若在两个阶段中28名患者中满足复合评估指标的患者总数为7或更小，则数据符合复合评估指标率为15％或更低具有标称0.051侧显著性水平的虚无假设。若满足复合评估指标的患者的数目为8或更多，则数据与复合评估指标率符合至少35％的复合评估指标率。若在单一阶段中收集数据，将计算在2个阶段中的复合评估指标率及其确切95％信赖区间(CI)。忽略顺序统计测试的此方法可引起对复合评估指标率的偏压点估计，且CI可不提供所陈述的涵盖范围机率，但当事件率相对较小时一般被认可。

对于ITT分析群体，也将计算复合评估指标率。在具有遗漏复合评估指标的ITT群体中的患者将视为无反应者(例如，满足关于复合评估指标的3个准则中的1个)。

次要参数的分析：事件发生时间反应

包括rPFS、PSA、PFS、DOR及OS的事件发生时间反应的分布将通过卡普兰-迈耶方法论估算。将报告这些事件发生时间功效反应的中值(若可用)及其2侧95％CI。另外，将呈现具有选定时间点的事件的患者的比例以及其2侧95％CI。计算将基于固定样品、单一阶段设计来执行。

将使用ITT分析群体进行主要分析。作为补充，将使用反应可评估分析群体来执行事件发生时间分析。

对于实现经确认PR或CR的所有ITT分析群体，将执行关于总体目标反应的持续时间的分析。CR及PR患者的数目可较小，且藉此限制使用卡普兰-迈耶方法来提供可靠资料。在此状况下，将提供描述性统计或清单。

在中止研究药物之后，患者可用额外疗法治疗。在患者已用额外疗法治疗之后，收集的数据将不用于评估目标反应的持续时间。

次要评估指标分析：DPP活性及细胞因子水平

将报告PD分析群体的包括DPP活性及细胞因子水平的次要功效评估指标的分析。将报告呈现DPP活性的患者的比例，且将报告先前展示为在人体内通过塔拉司他甲磺酸盐调节的细胞因子水平的描述性统计数据。

探索性评估指标的分析

将使用反应可评估分析群体分析探索性评估指标。

将呈现符合iRECIST准则的患者的比例。

在最低限度下，将报告经历临床益处(PR、CR)及OS的比例。

只要可行，将呈现通过存在/不存在相关免疫效应细胞因子及各种免疫效应细胞(包括肿瘤组织中的血液中的中性粒细胞、MDSC、树突状细胞、CAF及T细胞)的临床结果的交叉列表。

转移性肿瘤组织及CTC中的基线PD-L1肿瘤表现将在后续临床结果的情况下交叉列表。类似地，基线及治疗时循环肿瘤新抗原及T细胞谱系及基线肿瘤mRNA免疫分析小组将在关于反应及安全性的临床结果方面交叉列表。

治疗暴露的分析

将提供关于周期总数、剂量、所施用平均剂量及治疗持续时间的描述性概述统计量。

患者研究倾向的分析

将报告入选ITT分析群体中的患者的数目、处于安全中的患者的数目、反应可评估及药效学群体。

对于ITT群体，将概述随时间推移中止所述研究的患者的数目。

统计检验力(power)及样本大小考虑

计算样本大小以反映针对功效阶段的西蒙2阶段设计。在西蒙2阶段设计中，入选初始数目名患者且因无效停止对其进行评估；即使用1侧测试用虚无假设来测试数据的一致性。若分析指示数据与虚无假设一致，则将因无效停止研究。否则，研究继续进行至第二阶段，其中额外数目名患者将入选以测试数据是否支持虚无假设或对立假设。西蒙2阶段设计仅考虑在阶段1因无效停止，且考虑满足预先指定的检验力及类型1错误的可容许的样本大小用于两个研究阶段。

28名患者的总样本大小，15名处于阶段1的患者及13名处于阶段2的患者将用塔拉司他甲磺酸盐及帕博利珠单抗治疗，以便在具有0.05显著性水平的1侧测试中(实际值为0.0461)，用80％检验力检测符合35％的复合评估指标的患者的对立假设百分比(相对于15％的百分比的虚无假设)，其中在阶段1因无效早期停止。在阶段1处满足复合评估指标的两名或更少患者将触发早期停止。在两个阶段的28名患者中，七名或更少的患者将拒绝复合评估指标率为至少35％的对立假设。

安全性群体中的所有患者将包括于安全性数据的最终概述及清单中，单独地用于分组至2个剂量队列(0.4及0.6mg)的导入患者中。将按需要提供AE及其他安全性参数的概述。分析AE的重点将置于在塔拉司他甲磺酸盐/帕博利珠单抗最后一剂量之后30天内治疗出现的那些AE上。

经历至少1个AE的患者的频率将由身体系统及根据用于调节活性的医学辞典(MedDRA)的术语的优选术语显示。针对各AE所收集的详细资料将包括：事件的描述、持续时间、AE是否严重、事件的性质(第一次发作相对于多次发作)、强度(即NCI CTCAE级别)、与研究药物的关系、所采取的动作、临床结果及AE是否引起手术或替代程序。AE的强度(严重程度)将根据NCI CTCAE分级。将使用MedDRA及NCI CTCAE的最新版本。

将制备概述表以展示报告AE的患者的数目、患者报告的频率及相应百分比。将使用安全性群体中的患者数目作为分母来计算百分比。在各表中，AE将通过MedDRA身体系统及优选术语分类。额外子类别将基于事件强度及与研究药物的关系。将在所有周期中及针对各周期呈现AE数据。各周期的分母为在开始周期时可获得的那些患者，所述患者接受一个剂量的塔拉司他甲磺酸盐用于那个周期。

在可能程度上，将鉴别与塔拉司他甲磺酸盐或帕博利珠单抗的AE关系。

将针对所有AE数据制备个别患者清单。

ECG、生命征象及ECOG体能状态将依据访视/周期，使用适用于这些额外安全性数据的连续或按类别的测量的描述性统计数据来概述。将呈现关于导入及功效阶段的概述。

指定患者编号且不接受塔拉司他甲磺酸盐的至少2个周期的患者将被替换。

结果：

三名患者在初始剂量水平下治疗至少4个周期。所有患者保持积极治疗。未报告DLT或SAE。3级治疗相关不良事件(TRAE)限于1名患者中需要输注的血小板减少症。在超过一名患者中报告的唯一TRAE为低钙血症(2名患者)。在最终剂量递增队列，正在进行塔拉司他甲磺酸盐+帕博利珠单抗的安全性评定。

结论：

塔拉司他甲磺酸盐(0.4mg QD，21天周期的第1天至第14天)加上帕博利珠单抗(200mg IV，每21天的第1天)的组合在患有CRPC的患者中为安全的。

*包括可能相关的事件

**需要输注的3级血小板减少症

*Pt#3基线处仅一骨胳满足

基于当前研究中2名患者的初始血浆浓度数据，本文中的塔拉司他甲磺酸盐制剂与来自点治疗剂(Point therapeutics)(健康志愿者研究CA168-002)的先前报告结果一致。

概述：

在此研究的第1b阶段中，患有CRPC的受试者中此研究的安全性导入部分：

●在无SAE或DLT及低治疗率相关的≥3级事件的初始队列中，已证明塔拉司他甲磺酸盐+帕博利珠单抗的安全性

●在最终剂量递增队列中，正在进行塔拉司他甲磺酸盐+帕博利珠单抗组合安全性的评定

●基于先前数据，塔拉司他甲磺酸盐的初步药代动力学在期望内

●所有受试者保持治疗

此研究的第2阶段部分将限制于患有SCNC(一种侵袭性形式的前列腺癌)的受试者，且将在检查点抑制剂单药疗法已展现有限临床益处的背景中，评定塔拉司他甲磺酸盐+帕博利珠单抗的组合的抗肿瘤活性。

缩写：BP＝血压；CxDx＝周期(编号)天(编号)；CBC＝全血细胞计数；CT＝计算机断层扫描；CTC＝循环肿瘤细胞；ECG＝心电图；ECOG＝东部手术肿瘤学组；EOT＝治疗结束；FU＝随访；HR＝心率；MRI＝磁共振成像；PSA＝前列腺特异性抗原；RR＝呼吸速率。

a.在研究药物中止之后，患者将在最后研究药物剂量之后21天内完成EOT访视。

b.安全性随访访视将在最后一剂量的研究药物之后30天(±7天)进行，且随后若药物相关AE在所述时间尚未消退，则进行所述随访访视。其后，将每90天跟随无记录疾病进展(PD)的患者，用于疾病评定直至PD记录。在PD记录之后，将持续每90天跟随患者的存活状态；此类跟随将可能通过电话进行。

c.周期2的第1天及所有后续周期在施用研究药物的先前剂量之后将为21天(±3天)。

d.肿瘤评定必须包括胸部/腹部/骨盆加上全身骨胳扫描的横截面成像(MRI或CT扫描，其中不论何时可能具有静脉内对比度)。如临床上指示，包括其他身体部位(例如颈)。肿瘤评定会在其后每3个周期的筛选、C4D1(±7天)、C7D1(±7天)、C10D1(±7天)及第1天(±7天)时进行。

e.肿瘤活检在导入阶段中任选存在且在功效阶段中为必选的。若无可安全获得的病灶或患者具有可获得的存档转移性肿瘤组织，则放弃要求。

f.在收集血液样品之前，应一式三份地进行ECG。仅在筛选时，将测量使用巴泽特公式(QTcB)针对心率校正QT间期。

g.血清化学包括：钠(Na)、钾(K)、氯离子(Cl)、碳酸氢根、钙(Ca)、镁(Mg)、磷酸根、血液脲氮(BUN)/肌酐(Cr)及乳酸脱氢酶(LDH)。

h.肝功能测试包括天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素、白蛋白。

i.将在给药前及给药后6小时及24小时在C1D1、C1D14、C2D1及C2D14收集用于免疫参数的全血。第1天24小时，将在第2天给药前收集样品。

j.将对C1D1、C2D1及C4D1且随后的其后每第三周期的D1及EOT访视进行CTC列举。

k.在第14天，在最后一剂量之前立即收集的样品(保持患者日记以记录患者在周期中已服用的剂量数目)。

1.仅周期3；在第14天及在最后一剂量之后2、6、12、24、72、120及168小时时立即施用最后一剂量之前收集的样品，其中在C4D1剂量之前立即收集168小时样品(保持患者日记以记录在周期中已服用患者的剂量数目)。

将在完成任何程序之前获得知情同意书。

所有临床实验室将通过机构或其他地方实验室分析。

在塔拉司他甲磺酸盐首次计划剂量之前28天内，患者应进行以下评定：

-知情同意书

-审查纳入及排除准则以确定患者符合参与研究的条件

-人口数据的收集

-评定AE

-所有伴随性药物治疗的记录

-前列腺癌治疗病史

-存档肿瘤收集

-原发性或转移性前列腺癌组织的中间病理学检查

-肿瘤评定，其必须包括胸部/腹部/骨盆的横截面成像(MRI或CT扫描，其中每次可能具有IV对比度)加上全身骨胳扫描。如临床上指示，包括其他身体部位(例如颈)。

-转移性肿瘤活检(任选地存在于导入阶段)。若不存在可安全获得的病灶或若患者具有可获得的存档转移性肿瘤组织，则此将被放弃。

-体检(包括生命征象[坐立及站立血压、心跳速率、呼吸速率及温度]及物理测量[高度、重量及系统审查])

-完整病史

-ECOG体能状态

-获得12导联ECG(包括QTcB的评定)

-临床实验室评定：

-血液学(全血细胞计数[CBC]加上差异性计数)

-血清化学(钠[Na]、钾[K]、氯化物[Cl]、碳酸氢根、钙[Ca]、镁[Mg]、磷酸根、血液脲氮[BUN]/肌酐[Cr]及乳酸脱氢酶[LDH])。

-肝功能测试(AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素、白蛋白)

-血清PSA

-尿分析

-一旦认为患者符合研究条件，则在各现场分配连续的患者编号

在治疗期间的评定

将执行以下测试及程序：

-审查纳入及排除准则以确认患者仍符合继续研究的条件

-评定AE

-用于伴随性药物治疗的查询

-在周期1，第1-14天，分配用于施用的塔拉司他甲磺酸盐

-施用帕博利珠单抗

-体检(包括生命征象[坐着及站立血压、心跳速率、呼吸速率及温度]及重量)

-ECOG体能状态

-获得12导联ECG

-临床实验室评定：

-血液学(CBC加上差异性计数)

-血清化学(Na、K、Cl、碳酸氢根、Ca、Mg、磷酸根、BUN/Cr及LDH)。

-肝功能测试(AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素、白蛋白)

-血清PSA

-尿分析

-全血用于免疫参数(给药前及给药后6及24小时，在第2天给药前收集24小时给药后样品)

-在CellSave防腐剂管中进行血液样品收集以用于CTC计数

将执行以下测试及程序：

-评定AE

-用于伴随性药物治疗的查询

-体检(包括生命征象[血压、心跳速率、呼吸速率及温度])

-ECOG体能状态

-临床实验室评定：

-血液学(CBC加上差异性计数)

-血清化学(Na、K、Cl、碳酸氢根、Ca、Mg、磷酸根、BUN/Cr及LDH)。

-肝功能测试(AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素、白蛋白)

将执行以下测试及程序：

-全血用于免疫参数(给药前及给药后6及24小时，在第15天给药前收集24小时给药后样品)

-在最终剂量之前立即收集血液样品用于药代动力学分析

将执行以下测试及程序：

-评定AE

-用于伴随性药物治疗的查询

-体检(包括生命征象[血压、心跳速率、呼吸速率及温度])

-ECOG体能状态

-临床实验室评定：

-血液学(CBC加上差异性计数)

-血清化学(Na、K、Cl、碳酸氢根、Ca、Mg、磷酸根、BUN/Cr及LDH)。

-肝功能测试(AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素、白蛋白)

将执行以下测试及程序：

-评定AE

-用于伴随性药物治疗的查询

-在周期2，第1-14天，分配用于施用的塔拉司他甲磺酸盐

-施用帕博利珠单抗

-体检(包括生命征象[血压、心跳速率、呼吸速率及温度]及重量)

-ECOG体能状态

-获得12导联ECG

-临床实验室评定：

-血液学(CBC加上差异性计数)

-血清化学(Na、K、Cl、碳酸氢根、Ca、Mg、磷酸根、BUN/Cr及LDH)。

-肝功能测试(AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素、白蛋白)

-血清PSA

-尿分析

-全血用于免疫参数(给药前及给药后6及24小时，在第2天给药前收集24小时给药后样品)

-在CellSave防腐剂管中进行血液样品收集以用于CTC计数

将执行以下测试及程序：

-评定AE

-用于伴随性药物治疗的查询

-体检

-ECOG体能状态

-临床实验室评定：

-血液学(CBC加上差异性计数)

-血清化学(Na、K、Cl、碳酸氢根、Ca、Mg、磷酸根、BUN/Cr及LDH)。

-肝功能测试(AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素、白蛋白)

将执行以下测试及程序：

-全血用于免疫参数(给药前及给药后6及24小时，在第15天给药前收集24小时给药后样品)

-在最终剂量之前立即收集血液样品用于药代动力学分析

将执行以下测试及程序：

-评定AE

-用于伴随性药物治疗的查询

-体检(包括生命征象[血压、心跳速率、呼吸速率及温度])

-ECOG体能状态

-临床实验室评定：

-血液学(CBC加上差异性计数)

-血清化学(Na、K、Cl、碳酸氢根、Ca、Mg、磷酸根、BUN/Cr及LDH)。

-肝功能测试(AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素、白蛋白)

将执行以下测试及程序：

-评定AE

-用于伴随性药物治疗的查询

-在所述周期的第1-14天，分配用于施用的塔拉司他甲磺酸盐

-施用帕博利珠单抗

-体检(包括生命征象[血压、心跳速率、呼吸速率及温度]及重量)

-ECOG体能状态

-获得12导联ECG

-临床实验室评定：

-血液学(CBC加上差异性计数)

-血清化学(Na、K、Cl、碳酸氢根、Ca、Mg、磷酸根、BUN/Cr及LDH)。

-肝功能测试(AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素、白蛋白)

-血清PSA

-尿分析

-肿瘤评定，其必须包括胸部/腹部/骨盆的横截面成像(MRI或CT扫描，其中不论何时可能具有静脉内对比度)加上全身骨胳扫描。如临床上指示，包括其他身体部位(例如颈)。肿瘤评定将在其后每个第三周期的C4D1(±7天)、C7D1(±7天)、C10D1(±7天)及第1天(±7天)时进行。

-在CellSave防腐剂管中进行血液样品采集以用于CTC列举，以在C4D1及其后每个第三周期的第一天进行。

将执行以下测试及程序：

-评定AE

-用于伴随性药物治疗的查询

-临床实验室评定：

-血液学(CBC加上差异性计数)

-血清化学(Na、K、Cl、碳酸氢根、Ca、Mg、磷酸根、BUN/Cr及LDH)。

-肝功能测试(AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素、白蛋白)

将执行以下测试及程序：

-紧接在第14天最后一剂量前及在第14天剂量之后的2、6、12、24(第15天)、72(第17天)、120(第19天)及168(第21天)小时收集血液样品用于药代动力学分析。

将执行以下测试及程序：

-评定AE

-用于伴随性药物治疗的查询

-体检，包括体重

-ECOG体能状态

-获得12导联ECG

-临床实验室评定：

-血液学(CBC加上差异性计数)

-血清化学(Na、K、Cl、碳酸氢根、Ca、Mg、磷酸根、BUN/Cr及LDH)。

-肝功能测试(AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素、白蛋白)

-尿分析

-肿瘤评定必须包括胸部/腹部/骨盆加上整个身体骨胳扫描的横截面成像(MRI或CT扫描，其中不论何时可能具有静脉内对比度)。如临床上指示，包括其他身体部位(例如颈)。

-在CellSave防腐剂管中进行血液样品收集以用于CTC计数

-随访访视(在最后一剂量的研究药物之后30天[±7天]进行，且之后若药物相关AE在所述时间尚未消退，则进行)

将执行以下测试及程序：

-评定AE

-用于伴随性药物治疗的查询

实施例2：

此为塔拉司他甲磺酸盐(一种二肽基肽酶(DPP)的小分子抑制剂)的第2阶段篮式研究(Basket Study)，其与帕博利珠单抗组合向患有晚期固态癌症的患者施用。

研究目标

研究的主要目标为：

●在队列A治疗的患者中及在队列B治疗的患者中评估实体肿瘤(RECIST)及免疫iRECIST中的反应率/反应评估准则。

●评估入选研究的前6名患者中的剂量限制性毒性(DLT)。

队列A及队列B的研究的次要目标包括：

●评估无进展存活期(PFS)

●评估反应持续时间(DOR)

●评估总体存活期(OS)

●评估总体安全性及耐受性

●评估与帕博利珠单抗组合的塔拉司他甲磺酸盐对血液中的相关免疫效应细胞因子的定量及定性作用

●评估塔拉司他甲磺酸盐与帕博利珠单抗组合对多种免疫效应细胞(包括中性粒细胞、髓系来源的抑制细胞(MDSC)、树突状细胞、癌症相关成纤维细胞(CAF)、T细胞及给药前肿瘤活检中的巨噬细胞密度)，且当在给药后肿瘤组织中可行时的定量及定性作用。

●用临床结果探究基线PD-L1肿瘤表现及肿瘤突变负荷(TMB)的预测值

●评估连续收集的血液循环肿瘤DNA(ctDNA)的变化以评定肿瘤反应及无性进化

●评估治疗前及治疗后PD-L1 PET/CT作为治疗功效的预测工具。

研究设计

此为开放标记单一机构第2阶段研究，测定向患有晚期实体癌症的患者口服每日施用与帕博利珠单抗组合的塔拉司他甲磺酸盐的反应率。研究也将评定其他功效参数，诸如PFS、OS及DOR，以及组合治疗的安全性。贝叶斯(Bayesian)最佳第2阶段(BOP2)设计将用于监测功效。所述研究将由2个阶段组成：

1)导入阶段(前6名患者入选)-将在患有晚期实体癌症的患者中评定及确诊在21天周期的第1天至第14天每日口服施用的塔拉司他甲磺酸盐加在每21天的第1天静脉内(IV)施用的帕博利珠单抗200mg的组合的安全性及耐受性。塔拉司他甲磺酸盐的剂量将为0.6mg。

2)功效阶段(BOP2-阶段)-患有晚期实体癌症的患者将用与帕博利珠单抗组合的塔拉司他甲磺酸盐治疗。入选导入阶段的患者——也将在功效阶段中评估。

在导入阶段期间，患者将在周期1期间观测到剂量限制性毒性(DLT)。最初将用每日0.6mg塔拉司他甲磺酸盐(第1天至第14天)加上帕博利珠单抗200mg治疗六名患者：

●若6个原始患者中＞1个在周期1中具有DLT，则剂量将视为高于最大耐受剂量(MTD)，且额外6名患者将每日用0.4mg塔拉司他甲磺酸盐在第1至14天剂量水平下进行治疗。

○若患者中≤1个经历DLT，则可开始功效阶段

○若患者中＞1个经受DLT，则在研究者与支持者之间将讨论如何进行。

研究方案呈现于图3中。

来自所有接受至少一剂量研究药物的患者的所有安全性数据将包括于安全性分析中。除非因DLT而保持剂量，否则患者必须在周期1中接受其＞70％的塔拉司他甲磺酸盐(即42个计划剂量中的≥30)，其中在周期1的第1天给药帕博利珠单抗，以符合DLT评定的条件。

将由研究者使用国家癌症研究所不良事件常见术语准则(NCI CTCAE)，第5版，评定毒性。AE与组合疗法的关系(即，对塔拉司他甲磺酸盐及/或帕博利珠单抗的贡献)应由研究者使用协议中的准则评定。

DLT定义为在周期1期间出现的以下AE中的任一者，不管研究者对研究治疗的贡献，除非AE可清晰且争议地归因于由主要研究者引起的额外原因(例如疾病进展)：

●任何4级实验室异常，不管持续时间如何

●任何3级非血液学AE，但3级恶心、呕吐、腹泻、便秘、发热、疲乏、皮疹或非临床上显著的实验室异常除外，在72小时内最佳医学管理下消退至≤2级。

●＞1级出血或需要血小板输注的3级血小板减少症。

●3级发热性中性粒细胞减少症。

●3级发热。

●3级皮疹。

●符合Hy法准则的实验室异常(天冬氨酸转氨酶[AST]或丙氨酸转氨酶[ALT]＞3×正常值上限[ULN]且同时总胆红素＞2×ULN)。

●3级转氨酶(AST/ALT)升高。

●任何毒性致使在周期1期间≥30％保持/省略剂量的塔拉司他甲磺酸盐。

●周期2由于毒性而延迟到≥第14天。

●由研究者及支持者的医疗代表考虑的任何其他显著毒性为剂量限制性。

功效阶段：

在评定待用于后续阶段的塔拉司他甲磺酸盐/帕博利珠单抗剂量时程的安全性及确认之后，功效阶段将开始。符合条件的患者将在21天周期的第1天至第14天每日接受口服塔拉司他甲磺酸盐，且在每21天的第1天静脉内施用200mg帕博利珠单抗。

研究设计特征(两个阶段)：

在导入及功效阶段两者中，在提供书面知情同意书之后第一研究药物剂量之前的28天内将筛选出研究合格性患者。基于筛选评定，确定为符合条件的患者将在周期1(C)，第1天(D)(基线，在塔拉司他甲磺酸盐第一次给药之前)入选研究。

在治疗期间，患者将参加研究中心访视且进行研究评估，如评定时程(附录A)中所详述。所有研究访视将基于门诊患者进行，但可基于住院病人根据研究者判断进行。

所有患者必须进行预治疗(在研究治疗给药之前)成像(胸部/腹部/骨盆的计算机断层扫描[CT]扫描)或基线肿瘤测量的磁共振成像[MRI]，以及骨骼扫描[BS])。借助于体检，患有皮肤、皮下或淋巴结癌转移的患者也可具有肿瘤评估(包括测量值，用尺子)。具有中枢神经系统(central nervous system，CNS)恶性受累或CNS症状病史的患者，应进行大脑的CT或MRI成像，以评定活性CNS的恶性程度。

肿瘤测量及疾病反应评定(CT或MRI；BS)也在周期3结束时(第一次研究治疗剂量之后大致9周)进行，且随后其后大致每9周进行直至进行性疾病(PD)发展。对于在第27周具有疾病控制迹象(稳定型疾病或更佳)的患者，可在其后较不频繁地(大致每12周)进行肿瘤测量及疾病反应评定。肿瘤测量及疾病反应评定也将在治疗结束(EOT)访视时进行。

研究程序列举于附录A中。

研究群体

满足协议的合格性准则的大致6至12及24至48名患者将在协议的导入及功效阶段期间分别入选。将评估入选导入阶段的患者且将其用于功效阶段。

合格性准则

所有患者必须满足以下纳入及排除准则以便符合进入试验的条件。

纳入准则

1.经组织学或细胞学证实的实体晚期癌症的患者，除非标准疗法包括PD1或PD-L1抗体，否则所述受试者不能提供存活益处或对已知标准疗法不耐受。

a.导入阶段：患有晚期癌症的患者在预先用PD1/PDL1抗体治疗或不治疗的情况下符合以上准则。先前用PD1/PDL1抗体治疗的患者应复发。

b.功效阶段队列A：患有晚期癌症的预先未经PD1/PDL1抗体治疗的患者。

c.功效阶段队列B：患有晚期癌症的已用PD1/PDL1抗体并复发或取得进展的患者

2.在研究者看来，患者具有超过3个月的预期寿命。

3.患者具有0-2的东部合作肿瘤学组(ECOG)体能状态。

4.患者为≥12岁。患者＜18岁须体重≥40kg。

5.通过RECIST 1.1及iRECIST患者必须患有可测量的疾病。经受活检的疾病并非强制性的。

6.患者先前抗癌疗法的急性毒性作用已消退至≤1级，除2级外周神经病变或任何级别的秃头症外。

7.患者具有足够基线器官功能，如以下所证明：

a.血清肌酐≤1.5倍机构正常上限(ULN)或所计算的肌酐清除率＞40mL/min；

b.血清白蛋白≥2.5g/dL；

c.总胆红素≤1.5×ULN(对于患有已知捷倍耳综合征(Gilbert syndrome)的患者≤3×ULN)；

d.天冬氨酸转氨酶(AST)及丙氨酸转氨酶(ALT)≤3×机构ULN(患有肝转移的患者必须具有AST/ALT≤5×ULN)。

8.患者具有足够基线血液学功能，如以下所证明：

a.绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.0×10

b.在先前7天期间，血红蛋白≥8g/dL且无红细胞输注。

c.血小板计数≥75×10

9.具有生育能力的女性必须在治疗开始之前14天内进行阴性血清或尿妊娠测试(人绒毛膜促性腺激素[HCG]的最小敏感性25IU/L或等效单元)，及/或停经后女性必须为月经不调至少12个月以考虑无生育能力的。具有生育能力的女性必须同意及认可在整个研究期间直至在研究药物最后一剂量之后至少4个月使用2种高度有效的节育方法。可接受的方法定义为当一致地及正确地使用时，诸如与屏障方法组合的手术绝育、子宫内装置或激素避孕，以低失败率(即，每年小于1％)产生单独或呈组合形式的那些方法。当前未知，唯一塔拉司他甲磺酸盐或帕博利珠单抗是否可降低全身性作用激素避孕药的有效性；因此，使用全身性作用激素避孕药的女性应添加屏障方法。在某些国家(若法律允许)中，WOCBP可同意在参与此研究的时间期间异性禁欲。

10.具有生育能力的男性患者及其女性配偶必须同意及认可在整个研究期间直至在研究药物最后一剂量之后至少60天，使用屏障避孕(例如具有杀精子泡沫/凝胶/膜/乳膏/栓剂的避孕套)，外加其使用子宫内装置或激素避孕的女性配偶，且继续直至在研究药物最后一剂量之后至少4个月为止。在对ICF签名之前已输精管结扎＞6个月的男性患者可放弃此准则。

11.患者在开始任何研究特异性程序或治疗之前已签署知情同意书。

12.患者能够遵守研究访视时程及其他协议要求。

排除准则

1.患者不能吞咽口服药物。

2.患者患有不由先前手术或放射疗法控制的活性中枢神经系统(CNS)癌转移(患者必须停用类固醇)。除非脑MRI/CT排除脑转移，否则患有暗示脑转移的病征或症状的患者不符合条件。

3.在研究治疗之前，患者已在14天或5个半衰期内接受外光束辐射或另一全身性抗癌疗法，无论哪个较短。

4.患者在研究药物施用之前14天内已接受用研究性药物的治疗。

5.患者具有额外活性恶性病，可使研究评估指标的评定失败。具有以下伴随的赘生性诊断的患者为符合条件的：非黑素瘤皮肤癌及原位癌(包括原位过渡细胞癌、肛门癌及黑素瘤)。同时患有癌症(其不具有活性且不需要治疗)的患者可符合关于PI及支持者的论述条件。

6.患者患有临床上显著的心血管疾病(例如，不受控或任何纽约心脏协会类别(New York Heart Association Class)3或4充血性心脏衰竭、不受控心绞痛、心肌梗塞病史、不稳定心绞痛或在进入研究之前6个月内中风、不受控高血压或通过药物治疗控制的临床上显著心律不齐)。

7.患者在周期1第1天(C1D1)之前的7天内具有免疫缺乏诊断或接受每日＞10mg的泼尼松等效剂量的全身性类固醇疗法持续至少1周或其他形式的免疫抑制疗法。

8.患者有不受控的间发疾病，包括但不限于不受控感染、散播性血管内凝血或精神疾病/社会情况，其将限制对研究要求的依从性。

9.患者具有已知的人免疫缺乏病毒活性或慢性B型肝炎或C型肝炎的阳性状态。具有B型或C型肝炎及不可检测病毒负荷的病史的患者为符合条件的。不需要筛选。

10.具有可影响研究药物的吸收的临床上显著的上层胃肠堵塞、异常生理功能或吸收障碍综合征。

11.患者具有在研究者看来的任何医学病状，将患者置于不可接受的毒性高风险下。

12.患者怀孕或哺乳

研究方法论

伴随性药物治疗

准许的药物治疗/疗法

如临床上指示，允许使用生长因子(例如，粒细胞群落刺激因子[G-CSF])来治疗≥3级血细胞减少症。

下文概述用于用潜在免疫病源学管理AE的建议的支持性护理措施。适当时，这些指导原则包括用皮质类固醇以及额外消炎剂使用口服或IV治疗(若症状对用皮质类固醇的施用未改善)。应注意，当类固醇剂量减少时，类固醇逐渐减少的若干过程可为必需的。对于各AE，应尝试排除可能需要额外支持性护理的其他原因，诸如转移性疾病或细菌或病毒感染。

禁止药物治疗/疗法

入选患者可能没有接受研究性或批准的抗癌剂，包括细胞毒性化学治疗剂、抗癌酪氨酸激酶抑制剂或治疗性单克隆抗体。

在研究入选期间不准许缓解性辐射，除非对现有非进行性癌转移/症状进行且涉及窄辐射端口(例如孤立性骨骼病灶)。

临床前研究已证明较低的塔拉司他甲磺酸盐抑制以下主要人肝脏CYP同功酶的潜能：CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4。另外，塔拉司他甲磺酸盐的相关浓度不诱发CYP3A4或CYP1A2。因此，不存在基于CYP同功酶的禁止的药物治疗。

功效评定

将在治疗期间使用RECIST 1.1及iRECIST每9周(每3个周期)评定功效。关于RECIST及iRECIST的详情描述于附录B及C中。

安全性评定

非严重不良事件

研究者应在各次访视时评定AE。将在eCRF上记录所有AE，包括观察到的AE或志愿者问题、不适或症状。将评估各AE的持续时间、强度及与研究治疗剂或其他因素的因果关系。MOCLIA将用于此研究中的eCRF。部门(研究性癌症治疗剂)数据库小组将基于协议要求创建CRF，且一旦准备好，IND监测者将对其审查及批准。

研究者负责监测已进入研究的患者的安全性。随后将进行在治疗期期间发生及/或在塔拉司他甲磺酸盐及/或帕博利珠单抗(研究性产品，IP)的最后一剂量的30天内发生的所有AE至研究结束或直至消退。AE将根据修正的NCI CTCAE第5.0版(参见http：//ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html)分级。不需要报告在最后一剂量的IP之后30天出现的AE，除非研究者认为与IP相关的事件。

报告严重不良事件

若鉴于研究者认为不良事件或疑似不良反应产生以下结果中的任一者，则其为“严重的”：

●死亡

●危及生命的不良药物经历-在初始报告者来看，使患者处于即刻死亡风险下的发生不良经历的任何不良经历。其不包括若以更严重形式出现，则有可能引起死亡的不良经历。

●住院或延长现有住院

●持续性或显著无能力或执行正常生活功能的能力的重大破坏。

●先天性异常/天生缺陷。

当基于适当医学判断，可危及患者或受试者且可需要医疗或手术干预以预防此定义中所列的结果的一时，可能不导致死亡、危及生命且需要住院的重大医疗事件可视为严重。

如上文所定义的重要医学事件也可视为严重不良事件。若由主要研究者或IND支持者、IND局认为适当，则任何重要医疗事件可报告为SAE。

在协议进行期间发生且满足SAE定义的所有事件，必须根据“The University ofTexas M.D.Anderson Cancer Center Institutional Review Board Policy forInvestigators on Reporting Serious Unanticipated Adverse Events for Drugs andDevices”中所概述的时间框及程序向IRB报告。除非在协议中另外说明，否则所有预期或出人意料的SAE必须报告至IND局，不管属性(关于事件知识，在5个工作日内)。

未预期且与研究药物相关的所有危及生命或致命事件，必须在24小时(下一工作日内)内向IND局中安全性项目管理者提交关于事件知识的书面报告。

除非另外指出，否则电子SAE应用(eSAE)将用于向IND局及MDACC IRB进行安全性报告。

严重不良事件将自第一协议特定干预的时间捕获，直至最后一剂药物之后90天，或若参与者撤销同意书或开始新的抗癌疗法，则更早。必须遵循严重不良事件直至临床恢复完成且实验室测试已退回至基线，事件的进展稳定或事件已存在可接受的消退。

另外，在涉及研究治疗的90天时段之后出现的任何严重不良事件必须报告至IND局。此可包括产生继发性恶性病。

不良事件随访

在整个治疗期将监测患者的AE且在其塔拉司他甲磺酸盐最后一剂量之后持续最少30天。

在开始任何后续化学疗法之后，或在研究药物的最后剂量之后超过30天，不要求新AE的进一步报告，除非认为研究药物已促成新AE。

药代动力学评定/药效学评定

将在附录A(章节12)中所述的时间点收集全血样品及任选存在的肿瘤活检。分析的实例包括相关免疫效应细胞因子、目标接合、循环肿瘤DNA(ctDNA)的测试。

疾病进展

从研究移除患者

应作出安全性界限内的每份努力及患者选择，使各患者完成研究的治疗期。由于PD而中止治疗的患者，可用研究者认为适当的任何额外疗法治疗。

可出于以下原因中的任一者中止对患者的研究：

●研究者推荐中止及记录所述原因

●需要未由所述协议允许的任何治疗

●患者出于任何原因撤销同意书或中止的决定

●存在被认为与研究药物相关的不可接受的AE

在治疗期期间中止的任何患者应返回至完全安全性及疾病评定(参见附录A])。

研究完成

当所有患者已按照疾病进展；由于毒性而失访、死亡或戒断；患者的请求；或研究者的判断且已完成所有研究治疗最后程序时，将认为研究完成。

研究药物

研究药物将在21天周期中施用。可首先施用塔拉司他甲磺酸盐或帕博利珠单抗。然而，在周期1第1天，推荐首先施用帕博利珠单抗且在施用塔拉司他甲磺酸盐之前应经过≥1小时，使得更易于确定任何AE与研究药物的相关性。

塔拉司他甲磺酸盐剂量及施用

塔拉司他甲磺酸盐片剂含有作为甲烷磺酸盐配制的缬氨酸-脯氨酸硼酸。当前剂量浓度包括用于口服施用的0.05mg和0.2mg片剂。

塔拉司他甲磺酸盐将以0.2mg片剂形式口服施用。患者将在各周期的第1至14天每日服用3个片剂，总日剂量0.6mg。塔拉司他甲磺酸盐将继续直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

在执行药效学研究之日，塔拉司他甲磺酸盐应在研究中心施用且应在(大致)周期中各治疗日中的每日的同一时间施用。在不评估药效学的周期中，塔拉司他甲磺酸盐应在(大致)周期中各治疗日中的每日的同一时间(优选地0800小时)施用。若患者忘记服用研究药物，则将省略所述剂量。

由毒性所致的塔拉司他甲磺酸盐的剂量调节

除非由AE及/或DLT需要，否则在周期1中不赞成治疗周期内的塔拉司他甲磺酸盐剂量调节。在周期≥2中，治疗周期内的剂量调节将由研究者酌情处理。由于AE不应在周期内或在周期之后的后续数天进行，保持剂量。由于除AE以外的原因而遗漏的剂量(即患者忘记服用剂量)可在预定剂量之后的天数施用；任何此类调节应与研究者讨论。一日中，在患者已服用计划剂量(即无“倍增时间”以考虑遗漏的剂量)时，绝不应遗漏剂量。

对于塔拉司他甲磺酸盐剂量调节的推荐为：

●2级或更高级水肿/外周肿胀、低血压、眩晕及低血容量症AE：

○保持塔拉司他甲磺酸盐直至这些AE消退至≤1级或基线。

○在将这些AE消退至≤1级或基线(包括2级水肿)之后，以全剂量重新开始塔拉司他甲磺酸盐。

○对于在7天内尚未改善的任何3级或更高级水肿或2级水肿，在水肿消退至≤1级或基线之后，以0.2mg(1剂量水平减少)的减少剂量重新开始塔拉司他甲磺酸盐。若在下一给药时段(2周给药/1周停药)期间2级或更高级水肿不复发，则塔拉司他甲磺酸盐的剂量在研究者看来可再递增。

●对于视为与塔拉司他甲磺酸盐相关的其他2级或更高级AE：

○保持塔拉司他甲磺酸盐直至这些AE消退至≤1级或基线。

○由研究者酌情处理，以全剂量或以0.2mg的剂量(1剂量水平减少)重新开始塔拉司他甲磺酸盐。

●对于塔拉司他甲磺酸盐相关AE，将准许每个参与者最大2剂量减少，其后研究药物将永久性中止。

●认为与塔拉司他甲磺酸盐相关的不良事件在开始6周内不自发作恢复至≤1级或基线，将需要永久性中止塔拉司他甲磺酸盐。

若认为与塔拉司他甲磺酸盐有关的SAE在治疗期期间发生，则应在那个患者中中断塔拉司他甲磺酸盐的给药直至SAE消退。若研究者希望继续给患者塔拉司他甲磺酸盐，则应联系支持者以讨论是否在相同或减少剂量下继续塔拉司他甲磺酸盐。

若塔拉司他甲磺酸盐由于AE而中止，则必须终止所有治疗程序及评定。

监测使用塔拉司他甲磺酸盐研究药物的患者依从性

在各次访视时，所有塔拉司他甲磺酸盐给药容器必须退回至诊所。应询问患者关于其对给药方案的依从性，且应在各次访视时审查药物治疗容器以确定是否已遗漏任何剂量的塔拉司他甲磺酸盐，且记录遗漏剂量的数目。患者在周期1及周期2服用塔拉司他甲磺酸盐时必须依从至少70％以便包括于协议功效分析中。

塔拉司他甲磺酸盐描述及储存

在具有干燥剂及防止儿童开启盖的高密度聚乙烯瓶中，塔拉司他甲磺酸盐以0.05mg和0.2mg片剂形式供应。将在各瓶子中提供30个片剂。将适当标记塔拉司他甲磺酸盐的供应源用于临床试验材料。应在2℃至8℃(36°F至46°F)之间的冷藏条件下储存塔拉司他甲磺酸盐。

帕博利珠单抗施用、剂量调节及中止

帕博利珠单抗将根据当前全部处方资料来制备、储存及施用。帕博利珠单抗将获自商业供应源且将经由0.2至5微米无菌、非热解、低蛋白质结合线上或附加过滤器经静脉内施用200mg，历时30分钟。将无其他药物治疗经由输注管线输注。对于1或2级输注相关反应，输注将中断且减缓，且对于3或4级输注相关反应，输注将永久性中止。施用帕博利珠单抗直至出现疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意书。

与帕博利珠单抗暴露相关的AE可为免疫介导的。免疫相关AE可在帕博利珠单抗施用之后的任何时间进行且可影响多个身体系统。早期认知及治疗对减少并发症至关重要。大部分与免疫相关的AE为可逆的且可通过中止帕博利珠单抗及类固醇起始来管理。参考当前区域的帕博利珠单抗全部处方资料，获得推荐的剂量调节用于视为与帕博利珠单抗有关的毒性的管理(包括免疫介导的反应及输注相关反应)。将中止对需要帕博利珠单抗剂量保持≥42天的患者的研究。

帕博利珠单抗不应与其他施用用于控制视为与帕博利珠单抗相关的免疫反应的免疫抑制剂(除皮质类固醇以外)结合使用。关于其他细节，参考当前区域帕博利珠单抗全部处方资料。

数据分析及统计考虑

此为满足以下的第2阶段，单一中心，篮式研究：在患有晚期及难治性恶性病的受试者中，在第1-14天，每日口服塔拉司他甲磺酸盐，与在21天周期的第1天，静脉内PD1/PDL1抗体组合。导入队列将入选6名患者。在安全性导入期间仅以所选剂量治疗的6名患者将按需要分配至队列A或B。即，若在安全性导入期间存在剂量递减，则以较高剂量治疗的6名患者将不分配至阶段II队列。队列A及B将入选9至17名患者。遵循RECIST及iRECIST准则，使用CT及/或MRI的反应评定将每9周(3个周期)进行。

研究将遵循具有以下操作特征的BOP2设计。

检验力：0.80

I型误差：0.05

P0：0.05

P1：0.25

各队列将入选9名患者。若前9名患者中不存在完全(CR)或部分反应(PR)，则将停止入选所述队列。若在前9名患者中存在≥1个PR或CR，则入选将继续，以入选总计17名患者。若17名患者中观测到≥3个CR或PR，则治疗将视为对用于进一步探索有前景的。预期样本大小将在9名患者(若在安全性导入之后终止)至34名患者范围内。计数约20％的患者不可评估功效，所述试验所入选的患者的实际数目将在11至42范围内。

操作特性：

注意：PA为队列A的反应率，PB为队列B的反应率。

研究者负责完成毒性/功效概述报告，且将其提交至IND局医学事务及安全性组用于审查。这些应如下提交：

●导入阶段：

在前6名可评估患者之后，完成研究治疗的周期1。必须在前进至功效阶段之前获得IND局批准。

●功效阶段：

在每队列前9名可评估患者之后，完成9周研究治疗，且在每队列总共17名患者之后，已完成9周研究治疗。队列概述的复本应以“发起人通信(sponsor correspondence)”为名置于Investigator’s Regulatory Binder中。

毒性监测也在此阶段中进行。若经验DLT率＞35％，则我们将针对安全性暂时中止累积且将进行对下一步骤的论述。

安全性分析

安全性群体中的所有患者将包括于导入患者的安全性数据的最终概述及清单中。

经历至少1个AE的患者的频率将由身体系统及根据用于调节活性的医学辞典(MedDRA)的术语的优选术语显示。针对各AE所收集的详细资料将包括：事件的描述、持续时间、AE是否严重、事件的性质(第一次发作相对于多次发作)、强度(即，NCI CTCAE版5级)、与研究药物的关系、所采用的动作、临床结果及AE是否引起手术或替代程序。AE的强度(严重程度)将根据NCI CTCAE分级。将使用MedDRA及NCI CTCAE的最新版本。

将制备概述表以展示报告AE的患者的数目、患者报告的频率及相应百分比。将使用安全性群体中的患者数目作为分母来计算百分比。在各表中，AE将通过MedDRA身体系统及优选术语分类。额外子类别将基于事件强度及与研究药物的关系。将在所有周期中及针对各周期呈现AE数据。各周期的分母为在开始周期时可获得的那些患者，所述患者接受一个剂量的塔拉司他甲磺酸盐用于那个周期。

在可能程度上，将鉴别与或帕博利珠单抗的AE关系。

将针对所有AE数据制备个别患者清单。将依据访视/周期，使用适用于这些额外安全性数据的连续或分类测量的描述性统计数据，来概述塔拉司他甲磺酸盐生命征象及ECOG体能状态。将呈现关于导入及功效阶段的概述。

临床实验室分析

所有临床实验室值将单独列出，且以基于每名患者鉴别安全性问题的方式列表。将制备用于各实验室测量的清单表，且清单表将构造成随着患者在治疗时获得进展，准许患者数据审查。所述表将列出治疗周期、导入数据的塔拉司他甲磺酸盐剂量及相关NCICTCAE级别。将根据实验室参数产生描述性概述统计数据。

将制备概述表以检查每一周期这些毒性的分布。

可提供图形显示及转换表以说明随研究时间的结果。可进行累积毒性的评定。

研究者要求

协议遵守

各研究者必须遵守如此文件中详述的协议，且同意在寻求来自IRB的批准之前，任何旨在对协议的背离必须由主要研究者或她/他所指派者批准。各研究者将负责仅入选满足协议的合格性准则的那些患者。

研究监测要求

现场访视将由发起人或发起人代表进行，来检阅研究数据、患者医疗记录及其他根据当前食物及药物管理局(FDA)、良好的临床实践(GCP)、国际协调委员会(ICH)指导原则及对应的地方及国家政府法规及指导原则的文件。研究者将准许发起人，及/或发起人、FDA及对应的国家或地方保健局的发起人授权代表，来检阅他或她的与此研究相关的设施及记录。

药物责任

必须在整个研究期间维持所有塔拉司他甲磺酸盐的库存控制。必须报告在药物分配记录与药物库存之间注意到的任何不符。将药物分配记录提供至研究点。在研究期间使用的所有研究药物必须在适当表格上说明。所有未使用的研究药物必须由患者退回至现场以便完成其药物责任记录。所有未使用的研究药物将由现场人员根据机构策略安置于生物危害容器中。

记录的保留

关于进行此研究的记录及文件，包括筛选日志、源文件、同意书、实验室测试结果、药物库存记录及其他文件，必须根据地方标准操作程序及机构及/或IRB策略保留。

研究中止

1道德考虑

此研究将根据当前FDA法规、GCP、ICH指导原则、道德原则进行，所述道德原则在赫尔辛基声明(Declaration of Helsinki)、地方道德及法定需求中有其来源。