促进体内最优皮肤白脂肪组织组合物的局部施用组合物和方法

摘要

提供了局部组合物和方法，其可有效地促进体内最优皮肤白脂肪组织组合物，所述组合物包含细胞新生增脂剂、脂肪新生阻滞剂或脂解剂和至少一种渗透剂。

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求2018年10月26日提交的第62/751,222号美国临时专利申请的权益和优先权。其全部内容通过引用结合到本文中。

发明领域

本发明一般涉及能有效促进体内最优皮肤白脂肪组织组合物的局部施用组合物和方法，这些组合物和方法包含脂肪新生、减少细胞大小以脂解的剂和至少一种渗透剂的启动子。

日晒和含高脂肪或高碳水化合物的饮食会造成皮肤脂肪细胞的流失，这会导致皮肤某些区域出现容量不足或凹陷的现象。日晒和含高脂肪或高碳水化合物的饮食还会导致皮肤脂肪细胞肥大，这会弱化皮肤并使其下垂。皮肤脂肪细胞的流失及其肥大状态可能在同一区域或邻近区域内发生。

现有的用于促进皮肤脂肪新生的药物和化妆品方法没有充分地解决脂肪细胞流失和肥大的双重问题。这些方法注重增加脂肪细胞量，而没有考虑肥大的潜在可能性。促进前体脂肪细胞向脂肪细胞转化的药理剂通常还促进新转化细胞的脂质蓄积。并且，通过细胞新生增脂刺激来增加脂肪细胞数量是更加困难的，并且与增加脂肪细胞大小相比会发生得更缓慢。因此持续施用促进前脂肪细胞的转化以及增加脂肪细胞大小的药理剂会引发或加剧脂肪细胞肥大。

促进前体脂肪细胞向脂肪细胞的转化以及新转化脂肪细胞的脂质蓄积的组合物的推定使用者面临两项显著挑战。首先，使用者必须小心地只把药剂用在需要增加容量的皮肤区域上，而不用在不需要增加容量的皮肤区域上。其次，使用者仅可在皮肤脂肪细胞数量不足的情况下使用细胞新生增脂组合物，否则可能会过度增加脂肪细胞大小，直至发生肥大的风险，这会弱化皮肤并导致下垂。

对于面部而言，第一个要求尤其难以实现。在面部，由脂肪细胞流失造成的不足容量区域与含有肥大性脂肪细胞的区域重叠。这在眶周区域尤其如此，泪液槽的体积流失伴随着下垂的皮肤，该皮肤中包含肥大性脂肪细胞，其表现为眼袋。而这在面部的其它区域也是如此。

旨在通过向皮肤白脂肪组织输送细胞新生增脂剂来改善皮肤外观的现有药物和化妆品方法尚未面对脂肪细胞流失和脂肪细胞肥大的重叠区域的问题。还没有在人类面部上对它们进行过研究。

第二个要求也让使用者难以遵循。就脂肪细胞流失程度而言，个人情况不同。他们在皮肤白脂肪组织对细胞新生增脂剂治疗的反应速度上也各不相同。此外，可以预期个人使用不同量的细胞新生增脂剂。这些差别使得制造商难以建议使用者何时应该停止给药。

旨在通过向皮肤白脂肪组织输送细胞新生增脂剂来改善皮肤外观的现有药物和化妆品方法尚未面对诱发或加剧脂肪细胞肥大的问题。这些方法尚未经过足够长时间的评估，无法评估它们在肥大并导致下垂上的可能性。

我们之前报告过一项发明，它通过在体内增强脂肪新生改善了遭到紫外线伤害的皮肤白脂肪组织的结构、功能和状况(参见例如2017年9月8日提交的第62/555,919号和2018年7月6日提交的第62/694,723号美国临时专利申请)。在那项发明里，我们确定了我们认为可以通过例如协同增加PPARy表达来放大PPARy信号传导来进一步加强脂肪新生的可选成分。

在本发明中令我们惊讶的是，我们发现我们期望的一种成分会基于其增加PPARy表达的能力而具有促细胞新生增脂的信号传导，从而具有诱导脂肪分解的相反作用。更令人惊讶的是，我们发现，将这种成分与已显示能单独促进脂肪新生的药剂结合使用的局部施用组合物可以在脂肪新生带来益处的区域选择性地增加脂肪新生，而在脂肪分解带来益处的区域增加脂肪分解。而且，该局部施用组合物可以广泛地应用于皮肤区域，而无需选择性地定位需要脂肪新生或脂肪分解的区域。

在这里，我们展示了一种解决皮肤体积不足的方法，该方法同时解决了脂肪细胞数量不足和脂肪细胞大小过大两个问题。我们首次展示了包含具有细胞新生增脂和减小细胞大小以脂肪分解活性的药剂组合的组合物可以有效地恢复需要皮肤的区域的体积。而且，该疗法能改善下垂的出现，从而表明对脂肪细胞大小有中性或积极影响。

我们的结果是通过在最相关和最具挑战性的角蛋白表面，也就是暴露于阳光照射下的人脸皮肤(包括最困难的眶周区域)上进行测试而获得的。我们使用了在评估体积变化上最有意义的工具—— 3D数字光谱测定法来评估我们的方法和组合物的功效。此外，我们的测试涉及时间范围，也即在超过9个月的时间里对测试对象进行了追踪。这让我们能够检测到所产生的脂肪新生是否导致表现为下垂的皮肤脂肪细胞大小的不必要增加。

这是首次证明了单一的局部施用组合物可以选择性地在有需要的皮肤区域里增加体内皮肤脂肪量，而同时在希望减少的区域里防止过多的脂肪生成和/或减少皮肤脂肪量。而且，这是首次证明了单一的局部施用组合物可以选择性地在希望减少的区域里促进皮肤脂肪量的减少，而同时在希望增加的区域里防止过多的脂肪分解，和/或增加皮肤脂肪量。其他人已证明了赋予局部施用组合物的减小细胞大小以脂肪分解活性的成分在体外和体内具有减小细胞大小以脂肪分解的活性，而体外活性归因于脂肪酶功能的促进。

发明内容

在本发明的一个实施方式中，提供了一种有效改善皮肤外观的局部施用组合物，它包含至少一种细胞新生增脂剂、至少一种减小细胞大小以脂肪分解剂和至少一种渗透剂，其中所述改善包括对体积不足现象的改善。在一些实施方式中，对体积不足的现象的改善在不造成增加体积过大的现象的情况下发生。在一些实施方式中，对体积不足现象的改善和对下垂现象的改善一起发生。在一些实施方式中，对外观的改善发生在面部里。在一些实施方式中，对体积不足的改善包括眶周区域体积的增加。在一些实施方式中，对体积不足的改善包括沿颧骨的体积增加。在一些实施方式中，对体积不足的改善包括上脸颊的体积增加。在一些实施方式中，对下垂现象的改善包括鼻唇沟附近下脸颊的体积减少。在一些实施方式中，对下垂现象的改善包括颧骨下的上脸颊的体积增加。在一些实施方式中，对下垂现象的改善包括颊中部凹痕量的增加。

在本发明的一个实施方式中，提供了一种有效改善皮肤外观的局部施用组合物，它包含至少一种细胞新生增脂剂、至少一种减少细胞大小以脂解的剂和至少一种渗透剂，其中所述改善包括对下垂现象的改善。

在本发明的一个实施方式中，提供了一种有效防止日晒、体重增加、体重减轻或体育锻炼对皮肤造成的伤害的局部施用组合物，它包含至少一种细胞新生增脂剂、至少一种减少细胞大小以脂解的剂和至少一种渗透剂，其中上述可防止的伤害与皮肤脂肪细胞数减少及其肥大有关。

在本发明的一个实施方式中，提供了一种按需有效地增加表层脂肪量和减少表层脂肪量的局部施用组合物，它包含至少一种细胞新生增脂剂、至少一种减少细胞大小以脂解的剂和至少一种渗透剂。

在本发明的一个实施方式中，提供了一种按需选择性地促进皮肤脂肪量增加或减少的局部施用组合物，它包含脂肪新生、减少细胞大小以脂解的剂和至少一种渗透剂的启动子的混合物。

在本发明的另一个实施方式中，提供了一种在有需要的个体中促进最优皮肤白脂肪组织组成的方法，其中所述方法包括将含有脂肪新生、减少细胞大小以脂解的剂和至少一种渗透剂的启动子的混合物的组合物局部施用于个体的目标皮肤区域。

在本发明的一个实施方式中，提供了一种改善个体皮肤外观的方法，其中所述方法包括将含有至少一种具有减少细胞大小以脂解活性的剂和至少一种具有细胞新生增脂活性的剂以及至少一种渗透剂的组合物局部施用于皮肤。在一些实施方式中，具有减少细胞大小以脂解活性和细胞新生增脂活性的药剂组合包含在单个组合物中。在本发明的一些实施方式中，具有减少细胞大小以脂解活性的脂肪分解剂包含在与包含具有细胞新生增脂活性的细胞新生增脂剂的组合物分开的组合物。在本发明的一些实施方式中，两种单独组合物的局部施用在很短的时间内或作为协同作用的一部分发生。在本发明的其它实施方式中，组合物被施用于以角蛋白为基本的皮肤表面的重叠区域。

在本发明的其它实施方式中，组合物被施用于身体上被阳光照射的部分。在本发明的一个优选实施方式中，组合物被适用于面部。在本发明的一些实施方式中，在施用组合物后，凹陷现象明显减少。在本发明的其它实施方式中，在施用组合物后，体积不足的现象明显减少。

在本发明的其它实施方式中，在施用组合物后，下垂现象或体积过大现象或两者均明显减少。在本发明的其它实施方式中，日晒、体重减轻、体重增加或体育锻炼是改善皮肤外观的部分必要条件。在本发明的一些实施方式中，在脸部眶周区域、颧骨区域和上脸颊区域施用组合物后，凹陷现象明显减少。在本发明的一些实施方式中，下垂现象明显减少，或颧骨区域、眶周区域、上脸颊、下脸颊或下颚的轮廓清晰度有明显改善。

在本发明的一个实施方式中，提供了一种通过使用细胞新生增脂剂和减少细胞大小以脂解的剂的组合来治疗或预防皮肤外观缺陷的方法。这种治疗或预防需要使用两种或更多种分别包含减少细胞大小以脂解剂和细胞新生增脂剂的组合物，其中可以将包含减少细胞大小以脂解剂和细胞新生增脂剂的组合物施用于皮肤的相同区域。

在本发明的一个实施方式中，提供了一种方法，它用于增加个体需要的皮肤区域中的体积外观以及减少同一个体需要的皮肤区域中的体积外观。该方法包括将含有细胞新生增脂剂、减少细胞大小以脂解的剂和至少一种渗透剂的组合物局部施用于个体的皮肤区域上。

在本发明的一个实施方式中，提供了一种方法，它用于增加个体需要的皮肤区域中的体积外观而不增加同一个体不需要的皮肤区域中的体积外观。该方法包括将含有细胞新生增脂剂、减少细胞大小以脂解的剂和至少一种渗透剂的组合物局部施用于个体的皮肤区域上。

在本发明的另一个实施方式中，提供了一种方法，它用于减少个体需要的皮肤区域中的体积外观而不减少同一个体不需要的皮肤区域中的体积外观。该方法包括将含有细胞新生增脂剂、减少细胞大小以脂解的剂和至少一种渗透剂的组合物局部施用于个体的皮肤区域上。

在本发明的一个实施方式中，提供了一种方法，它用于增加个体需要的皮肤区域中的脂肪组织量以及减少同一个体需要的皮肤区域中的脂肪组织量。该方法包括将含有细胞新生增脂剂、减少细胞大小以脂解的剂和至少一种渗透剂的组合物局部施用于个体的皮肤区域上。

本领域普通技术人员将容易确定本发明的其它目的、优点和新颖特征。当结合所呈现的附图考虑时，根据以下一个或多个优选实施方式的详细描述，可以确定本发明的其它目的和特征。应该认识到，本披露中的一个或多个示例是非限制性示例，并且本发明旨在涵盖这些示例的变体和等同形式。本披露是为本领域的技术人员写的。尽管本披露使用外行人可能不熟悉的术语和首字母缩略词，但是本领域技术人员会熟悉本文中使用的术语和首字母缩略词。

附图说明

鉴于以下附图，可以更充分地理解本文中的描述。

图1说明人体中表皮、真皮和脂肪的不同皮肤层以及促进皮肤白脂肪组织的最优组合物的过程方法。

图2显示出了使用Antera数字照相机拍摄的根据本发明的一个实施方式使用局部施用组合物治疗个体之前(在图2A里)和之后(在图2B、2C和2D里)的照片图像。

图3显示出了与图2A里显示的一样的之前(在图3A里)以及与图2B、2C和2D里显示的一样的之后(在图3B、3C和 3D里)的照片图像。唯一的区别是选择了不同的视角。

图4显示出了使用Antera数字照相机拍摄的根据本发明的一个实施方式使用局部施用组合物治疗个体之前(在图4A和4B里) 和之后(在图4C和4D里)的照片图像。图4E是显示出皮肤凹陷区域减少的条形图。

图5显示出了使用Antera数字照相机拍摄的根据本发明的一个实施方式使用局部施用组合物治疗个体之前(在图5A里)和之后(在图5B里)的照片图像。

图6显示出了使用Antera数字照相机拍摄的根据本发明的一个实施方式使用局部施用组合物治疗个体之前(在图6A、6B和 6C里)和之后(在图6D、6E和6F里)的照片图像。之前和之后图像之间的差异量化显示在图6G(图6B对比6E)和图6H(图6C对比 6F)里。

图7显示出了使用Antera数字照相机拍摄的根据本发明的一个实施方式使用局部施用组合物治疗个体之前(在图7A、7B、 7C、7D和7E里)和之后(在图7F、7G、7H、7I和7J里)的照片图像。之前和之后图像之间的差异量化显示在图7K(图7B对比7G)、图7L(图7C对比7H)、图7M(图7D对比7I)和图7N(图7E对比 7J)里。

图8显示出了使用Antera数字照相机拍摄的根据本发明的一个实施方式使用局部施用组合物治疗个体之前(在图8A、8B和 8C里)和之后(在图8D、8E和8F里)的照片图像。之前和之后图像之间的差异量化显示在图8G(图8B对比8D)和图8H(图8C对比 8E)里。

图9显示出了使用Antera数字照相机拍摄的根据本发明的一个实施方式使用局部施用组合物治疗个体之前(在图9A、9B和 9C里)和之后(在图9D、9E和9F里)的照片图像。之前和之后图像之间的差异量化显示在图9G(图9B对比9D)和图9H(图9C对比 9E)里。

图10显示出了使用Antera数字照相机拍摄的根据本发明的一个实施方式使用局部施用组合物治疗个体之前(在图10A、 10B、10C和10D里)和之后(在图10E、10F、10G和10H里)的照片图像。之前和之后图像之间的差异量化显示在图10I(图10B对比 10F)、图10J(图10C对比10G)和图10K(图l0D对比10H)里。

图11显示出了使用Antera数字照相机拍摄的根据本发明的一个实施方式使用局部施用组合物治疗个体之前(在图11A、11B 和11C里)和之后(在图11D、11E和11F里)的照片图像。之前和之后图像之间的差异量化显示在图11G(图11B对比11D)和图11H (图11C对比11E)里。

具体实施方式

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。

如本文中所使用的，术语“发明”或“本发明”是非限制性术语，并且不旨在涉及特定发明的任何单一方面，而是涵盖如说明书和权利要求的范围中所描述的所有可能方面。如本文中所使用的，与术语“脂肪新生”结合使用的术语“最佳”或“必需”是指需要补充或恢复暴露于引起脂肪细胞数量减少的紫外线下的皮肤白脂肪组织中的脂肪细胞数量。如本文中所使用的，与术语“脂肪生成”结合使用的术语“过多”是指皮肤白脂肪组织的一种状况，其中可以减少产生所述皮肤白脂肪组织的脂肪细胞大小。

专利文献给出了许多组合物，这些组合物已显示出在体外促进脂肪新生或相反地促进脂肪分解。

令人惊讶的是，本发明鉴定了一种在皮肤白脂肪组织中既促进脂肪新生又促进脂肪分解的单一组合物，其中该组合物的细胞新生增脂和减少细胞大小以脂解作用不会互相抵消。如本文中所使用的，短语“脂肪新生”是指由于细胞转化为脂肪细胞谱系和/或衍生于脂肪的干细胞分化增加以及随后这些细胞脂质的积累而导致的脂肪细胞数量增加。如本文中所使用的，短语“脂肪分解”是指减少成熟脂肪细胞中的脂质存储。首次表明，单一组合物可以促进特定情境下的脂肪新生和脂肪分解。通过长时间使用3D摄影技术，可以发现脂肪新生和脂肪分解在皮肤白脂肪组织的相邻区域中离散地发生。

组合物

一方面，本披露涉及有效促进体内脂肪新生和在皮肤白脂肪组织中诱发脂肪分解的局部施用组合物，该组合物包含具有细胞新生增脂活性的活性成分和具有减少细胞大小以脂解活性的活性成分以及至少一种渗透剂。

另一方面，本发明使用渗透剂以有效达到安全和有效剂量的方式通过表皮将具有细胞新生增脂和减少细胞大小以脂解活性的成分递送到皮肤中。如本文中所使用的，“安全和有效剂量”旨在表示足以达到以下目的的即时组合物的量：(i)改善一种或多种疾病的症状或(ii)产生一种或多种积极的理想美容效果。而且，当局部施用时，该即时组合物不会产生疼痛：它不会引起刺激、皮肤反应、炎症或过敏反应。如本文中所使用的，“渗透剂”旨在指促进皮肤渗透的剂。当组合物到达真皮时，细胞新生增脂成分进入驻留的前体脂肪细胞并被输送到细胞核，在细胞核中它们通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARy)发出信号来诱导细胞转化为脂肪细胞谱系。进入真皮后，减少细胞大小以脂解成分进入驻留的成熟脂肪细胞并导致其释放脂质。PPARy被公认为可以调节脂肪酸存储和葡萄糖代谢。PPARy还被公认为可以调节脂肪细胞的分化。减少细胞大小以脂解成分进入脂肪细胞并刺激细胞内脂肪酶降解甘油三酸酯的存储并释放脂肪酸。两种重要的细胞内脂肪酶是脂肪甘油三酯脂肪酶和对激素敏感的脂肪酶。这些脂肪酶受激素和化学制剂的调节。

图1说明人体中表皮、真皮和皮下组织的不同皮肤层。图 1还说明了促进皮肤白脂肪细胞组织(dWAT)的结构和功能的过程始于通过真皮将本发明的组合物递送至PPARy受体配体。真皮由三种主要细胞类型组成：成纤维细胞、巨噬细胞和脂肪细胞。然后，PPARy 受体配体向前体脂肪细胞发出信号让其转化成脂肪细胞。新转化的脂肪细胞恢复了皮下的白脂肪组织，该组织可能由于日晒或体重增加而丢失。

在本发明的一个优选实施方式中，细胞新生增脂成分包括不饱和脂肪酸，该不饱和脂肪酸选自由C18:1、C18:2、C18:3、 C18:4、C20:1、C20:3、C20:4、C20:5、C22:1、C22:4、C22:6和 C24:1，以及不饱和衍生物及其混合物组成的组。如本文所定义的，脂肪酸用其碳原子总数(下标)紧接着双键总数来描述。例如，“C18:1 脂肪酸”旨在表示C18脂肪酸有一个双键，例如但不限于油酸。“C18:2脂肪酸”旨在表示C18脂肪酸有两个双键，例如但不限于亚油酸。“不饱和脂肪酸”是指在脂肪酸链中有一个或多个双键的脂肪酸，包括单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸。例如，“不饱和C18脂肪酸”是指一种或多种选自含有油酸、亚油酸、a-亚麻酸、g-亚麻酸、共轭亚油酸和及其异构体组成的组的C18脂肪酸。在本发明的其他优选实施方式中，不饱和C18和C24脂肪酸可选自含有油酸、亚油酸、a- 亚麻酸、g-亚麻酸、二高亚麻酸、花生四烯酸、硬脂酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二高亚麻酸、十二碳烯酸、十八碳烯酸、牛磺酸、松香酸、刚烯二酸、芥酸、神经酸，以及衍生物及其混合物组成的组。在其他优选实施方式中，本发明的局部施用组合物可包含天然存在的不饱和脂肪酸，例如选自含有葵花籽油、葡萄籽油、石栗子油、菜籽油、月见草油、奇亚油、大麻籽油、小麦胚芽油、大豆油、芝麻油、琉璃苣油、黑加仑油、棉花籽油、红花油、玉米油及其混合物组成的组的不饱和脂肪酸。在其他优选实施方式中，细胞新生增脂成分可包括药用植物，例如，小花山柰的提取物。

在本发明的其他优选实施方式中，细胞新生增脂剂选自由以下物质组成的组：针叶素、抗坏血酸、黑大豆提取物、绿原酸、肉桂决明子提取物、锡兰肉桂提取物、肉桂酸、柑桔提取物、Lomatium suksdorfii提取物、褪黑素、植物醇、仙草素、Suksdorfm、莲雾叶提取物和飞龙掌血提取物。

在本发明的一个优选实施方式中，细胞新生增脂剂选自由以下物质组成的组：(2S)-7、4'-二羟基-8-异戊烯基黄烷、云南山楂提取物、3-丁基羟基茴香醚、4-甲氧基查耳酮、知母提取物、花蒿提取物、猪毛蒿、补骨脂二氢黄铜、车桑子提取物、Miconia sp.提取物、胡椒查巴果实提取物、卵磷脂、补骨脂水果提取物、鼠尾草提取物、樱花素、Sarsapogenin、甜黑莓以及钒。

在本发明的其他优选实施方式中，细胞新生增脂剂选自由以下物质组成的组：10-氧-l2(Z)-十八烯酸、13-Oco-9(Z)、l l(E)、15(Z)-十八碳三烯酸、15-(S)-羟基二十碳四烯酸、丙烯酰胺、鬼针草属提取物、巴西红蜂胶提取物、丁基羟基茴香醚、诃黎勒酸、小球藻提取物、蓟提取物、氰基-3-葡糖苷、黄豆苷元、二烯丙基二硫化物、紫锥菊根提取物、大黄素、黄烷酮、呋喃脂肪酸9M5、香叶基香叶醇、人参皂甙、人参皂甙20S-原人参三醇、人参皂甙Rbl、人参皂甙Re、人参皂甙Rh2、甘草黄酮、兴安独活提取物、硫化氢、茴香提取物、桦褐孔菌提取物、异欧前胡素、乳酸盐、卵磷脂、甘草提取物、多花黑麦草提取物、辣木提取物、N-油酰甘氨酸、N.nouchali种子提取物、降钙素、羌活根提取物、棕榈酰乳酸、五甲基槲皮素、苯乳酸、奎宁、逆向甲酰胺A、Rheum palmatum L rhizome、S-腺苷蛋氨酸、三元醇F、马尾藻提取、大豆松醇、亚精胺、Techtochrysin、榄仁果实提取物、Tetracera indica merr.提取物、四甲基山奈酚、槲寄生酮、Lkidaria提取物、维生素B3以及维生素B6。

在本发明的一个优选实施方式中，减少细胞大小以脂解的成分由药用植物组成，例如小花山柰提取物。

在本发明的一个优选实施方式中，减少细胞大小以脂解剂选自由以下物质组成的组：抗坏血酸、丁酸盐、菊花提取物、绿原酸、柑桔提取物、二十碳五烯酸、没食子酸、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、INDUS810、Kaempforia parvioflora提取物、番茄红素、厚朴酚、玉兰树皮提取物、Morns bombycis提取物、葛根提取物、白藜芦醇、五味子提取物、丁酸钠、Solenostemma argel 提取物、水莲雾提取物、胡芦巴种子提取物、磷酸三苯酯以及酪胺。

在本发明的一个优选实施方式中，减少细胞大小以脂解剂选自由以下物质组成的组：3-碘胸腺嘧啶、木橘叶提取物、台湾银线兰提取物、精氨酸、鸦胆子提取物、布鲁斯菌素A、布鲁斯菌素B、布鲁斯菌素C、3'-hydroxybrucein A、鸦胆子苦醇、鸦胆醇、决明子种子提取物、积雪草叶子提取物、中国橄榄提取物、Cyclopia maculata提取物、发酵板栗内壳提取物、佛司可林、加德纳果实提取物、京尼平、萱草提取物、胡桃楸提取物、甲壳素A、荔枝果实提取物、镁、苹果酸、冈田酸、拟青霉肝菌丝体提取物、棕榈油酸、菜豆提取物、 Posidoniaoceanica(L.)delile提取物、Salacia(S.)网状提取物、海参皂苷棘皮甙A、菝葜叶提取物、大豆水解物、大豆皂酚A、大豆皂酚 B、章鱼胺、N-甲基酪胺、乌墨骨、TAT-甘氨酸-赖氨酸-组氨酸复合物、榄仁提取物、香椿提取物和花椒籽油。

在本发明的一个优选实施方式中，减少细胞大小以脂解剂选自由以下物质组成的组：乙酰基-酮-P-乳香酸、陈年黑蒜提取物、杏仁皮提取物、安德罗巴提取物、芹菜素、苹果提取物、白莲蒿提取物、落新妇提取物、白桦树皮、白桦甙、小檗碱、佛手柑、桦木酸、Bilobilide、黑小豆提取物、红茶提取物、白菜型油菜根提取物、咖啡因、辣椒红素、辣椒籽油、辣椒素、肉碱、几丁聚糖、菜豆酚、肉桂醛、滨蓟黄甙、Cirsium setidens nakai提取物、佛手柑提取物、Citrus unshu mark提取物、丁香提取物、咖啡提取物、印度没药、番红花、西葫芦提取物、长姜黄素提取物、中间蜜树茶、表没食子儿茶素没食子酸酯、裸藻、宽缨酮、革秘里提取物、低聚岩藻聚糖硫酸酯、岩藻黄质、墨角藻提取物、藤黄果提取物、石花菜提取物、金雀异黄素、发芽大豆蛋白水解物、银杏叶提取物、人参皂苷Rgl、鹅肝素、葡萄籽提取物、葡萄皮提取物、绿茶提取物、葎草、羟基酪醇、羟基藏红花或黄色A、异丙基去甲炔肾上腺素、山奈酚、韩国中正田茶提取物、硫辛酸、荷叶提取物、莲子提取物、木犀草素、八角茴香提取物辣木种子提取物、桑叶素、芭蕉木浆提取物、肉豆蔻醇、柚皮素-7-O-葡萄糖甙、新西兰黑加仑提取物、齐墩果酸、油树脂辣椒、橄榄苦苷、P- 前肾上腺素、梨果渣提取物、李子提取物、何首乌、紫檀芪、碧萝芷、槲皮素、奎宁酸、山莓酮、悬钩子提取物、紫甘薯提取物、芦丁、丹参提取物、蛇菊苷、苦参碱、千日菊素、菠萝蛋白酶提取物、人参提取物、肾上腺素、丁香酸、丹参酮IIA、药用蒲公英提取物、曲安奈德、ETrsolic酸、维生素D、韦得醇、Xanthigen以及黄腐酚。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的局部施用组合物包含约5％(w/w)至约40％(w/w)，优选为约10％(w/w)至约 30％(w/w)的不饱和脂肪酸源，其碳链的碳链长度主要(例如，占总数的30％以上)是18或更长。本文中所使用的缩写“(w/w)”是指真实的重量百分比。也即成分的重量除以组合物的总重量然后换算成百分比。

在一些实施方式中，本发明的局部施用组合物包含约5％ (w/w)至约40％(w/w)，优选为约10％(w/w)至约30％(w/w)的不饱和脂肪酸源，其碳链的碳链长度主要(例如，占总数的30％以上)是18或更长。本文中所使用的缩写“w/w”是指真实的重量百分比。也即成分的重量除以组合物的总重量然后换算成百分比。

在本发明的一个优选实施方式中，一种或多种渗透剂选自由尿素、咪唑烷脲、棕榈酸酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙基酯、丙二醇和非离子型去垢剂组成的组。

在一些实施方式中，本发明的局部施用组合物包含约5％ (w/w)至25％(w/w)，优选为约7％(w/w)至15％(w/w)的一种或多种渗透剂。

在一些实施方式中，本发明的局部施用组合物可任选地包含约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选为约0.1％(w/w)至约5％ (w/w)的透明质酸。更为优选的是0.1％(w/w)至1.0％(w/w)。透明质酸是一种天然存在的糖胺聚糖，广泛分布于人体的结缔组织、上皮和神经组织中。它被公认为有水结合和吸水特性，能填充真皮中结缔纤维胶原蛋白和弹性蛋白之间的空隙。它的分子量可能在50000 道尔顿以上，并且形成高黏度溶液。在本发明的一个实施方式中，透明质酸的一种形式选自由透明质酸及其盐、类似物、修饰物和其衍生物组成的组。在一个实施方式中，透明质酸的形式为透明质酸钠或透明质酸钾。透明质酸钾和钠是透明质酸的水溶性盐形式。

在本发明的一个实施方式中，局部施用组合物中细胞新生增脂剂的重量百分比大于该局部施用组合物中减少细胞大小以脂解剂的重量百分比。

在本发明的一些实施方式中，局部施用组合物进一步包含具有间接细胞新生增脂活性的剂。在本发明的一些实施方式中，局部施用组合物进一步包含具有间接减少细胞大小以脂解活性的剂。

本文所述的局部施用组合物可以进一步包含已知可用于个人护理配方中的其他成分和其他任选成分。

一般来说，局部施用组合物包含载体。

在一些实施方式中，局部施用组合物是希望含有水作为载体的液体组合物。适量的水可以为组合物重量的约0.1％至组合物重量的约99.9％。更典型的是，水量可以为组合物重量的约40％至组合物重量的约99.9％。更好的是，水量可以为组合物重量的约60％至组合物重量的约99.9％。

在另一个实施方式中，局部施用组合物包含至少一种活性成分和疏水性载体。合适的疏水性载体可以是，例如天然油、合成油以及这两种的组合。其它疏水性载体是本领域普通技术人员已知的。

局部施用组合物可以进一步包含皮肤舒缓剂。如本文中所使用的，“皮肤舒缓剂”指的是减轻或防止皮肤刺激反应的复合物。合适的皮肤舒缓剂可以是，例如诸如金盏花、洋甘菊、芦荟、聚合草和锥花等植物提取物，诸如尿囊素、红没药醇、泛醇、β-葡聚糖、胶态燕麦片等活性材料，以及诸如

局部施用组合物可以进一步包含保湿剂。保湿剂可以促进皮肤，特别是表皮和真皮的水合作用。合适的保湿剂可以是，例如甘油、丙三醇、乳酸、尿素、芦荟、甜菜碱、丙二醇、丙二醇，丁二醇和这些所有的组合。

局部施用组合物可以进一步包含乳化剂，尤其是产生液晶网络或脂质体网络的乳化剂。合适的非限制性示例性乳化剂包括，例如

另外，局部施用组合物还可以包含三乙醇胺(TEA)、二乙醇胺(DEA)和乙醇胺，它们通常用于帮助形成乳状液。添加的适量的三乙醇胺(TEA)、二乙醇胺(DEA)或乙醇胺可以为组合物重量的约0.4％至组合物重量的约1.75％。

局部施用组合物可以进一步包含交联聚丙烯酸酯聚合物，例如

局部施用组合物可以进一步包含防腐剂以保持稳定性。防腐剂还可以防止组合物中微生物的生长。合适的防腐剂是本领域已知的，并包括例如对羟基苯甲酸甲酯、苯氧乙醇、辛二醇、辛酸甘油酯、苯甲酸、山梨酸、没食子酸、对羟基苯甲酸丙酯、丁基化羟基甲苯(BHT)、oxyprotect、

局部施用组合物可以进一步包含pH调节剂，以将组合物的pH值控制/维持在皮肤pH值范围内。

局部施用组合物可以进一步包含香料、香味、染料、表面活性剂、润肤剂、抗氧化剂、流变改性剂、成膜剂和其他已知可以用于个人护理配方的成分。合适的表面活性剂可以为例如，

使用方法

另一方面，本披露涉及在有需要的个体中调节皮肤白脂肪组织的结构、功能和状况的方法。该方法包括以下步骤：将包含细胞新生增脂成分、减少细胞大小以脂解成分和至少一种渗透剂的组合物局部施用于个人的目标皮肤区域。目标皮肤区域不限于需要脂肪新生或反向脂肪分解的离散区域，而是可以将组合物使用于皮肤的广泛区域，包括需要脂肪新生的区域和需要脂肪分解的区域。

另一方面，本披露涉及在有需要的个体中实现对离散皮肤区域增加脂肪新生的方法，而不影响脂肪新生的整体增加。该方法包括局部施用包含细胞新生增脂成分、减少细胞大小以脂解成分和至少一种渗透剂的组合物。

另一方面，本披露涉及在有需要的个体中实现对离散皮肤区域增加脂肪分解的方法，而不影响脂肪分解的整体增加。该方法包括局部施用包含细胞新生增脂成分、减少细胞大小以脂解成分和至少一种渗透剂的组合物。

可以通过任何合适的递送载体将局部施用组合物施用于目标皮肤区域。例如，可以乳液、洗剂、凝胶、药膏、软膏、乳霜、固体棒和/或泡沫的形式施用组合物。另外，可以用湿巾、连指手套和分指手套、喷雾器、泵式喷雾器、扳机喷雾器、挤压瓶和/或面膜施用组合物。

可以根据需要每天、每隔一天、每隔几天、每周、每月和每年施用组合物。可以每天多次、每周多次和/或每月多次施用组合物。在一个实施方式中，定期施用了组合物至少6周。在另一个实施方式中，至少每天两次施用了组合物。

在一个实施方式中，本披露的组合物可以与其他皮肤护理组合物一起作为皮肤护理方案的一部分使用。例如用于面部护理。在本披露中，应当理解该方案的至少一种产品包括本披露的局部施用组合物，从而提供了促进皮肤白脂肪组织的结构和功能的益处。

本领域技术人员应当理解的是，尽管本文将讨论皮肤护理系统，但是使用本披露的组合物的方案可以用于各种其它日常方案，包括清洁、治疗、保湿和保护皮肤的步骤。可以理解的是，皮肤护理方案可以将所有这些步骤、这些步骤中的一些结合起来，或者对同一步骤进行多次迭代以便为皮肤提供所需的益处。

通过上述对一个或多个优选实施方式、示例和方面的详细描述，本发明的其它目的、优点和新颖特征是显而易见的。应当认识到，本披露中的一个或多个示例是非限制性示例，并且本发明旨在涵盖这些示例的变体和等同形式。

示例

示例1

根据本发明的一个实施方式准备局部施用组合物。

将根据表1所示的量的各种成分均匀地分散并溶解以获得组合物，然后搅拌以获得乳液。

表1

示例2

图2A、2B、2C和2D显示了根据本发明使用局部施用组合物治疗的个体之前和之后的照片图像。根据本发明，局部施用组合物施用到从右眼下方开始的大范围区域，并从脸颊下延伸到嘴的右角。治疗期持续了七十四天，每天施用不少于两次。照片是使用 Antera数字照相机系统拍摄的，该系统产生自己的光源并且不依赖自然光线。没有对图像进行过任何处理。脂肪新生的增加反映在右脸颊左上角离散凹陷的消退上。该凹陷现象在使用了29天后减少(图2B与图2A比较)。在使用了40天后，该凹陷现象有进一步的减少(图 2C与图2B比较)。使用了74天后，凹陷现象的改善得以维持(图2D与图2B比较)。

示例3

图3A、3B、3C和3D与图2A、2B、2C和2D是一模一样的照片图像，但是从不同视角显示，从头部侧面向内朝鼻子看时特别描绘了脸颊的轮廓。Antera 3D数字照相机系统允许用户通过旋转和倾斜图像来选择捕获图像的任何视角。图3B显示了在图2B中描绘的离散凹陷处的体积增加，并且与图3A相比有脸颊轮廓的总体更鼓胀的现象。与图3B相比，图3C显示了更圆滑的脸颊轮廓。与图3C相比，图3D显示了脸颊轮廓有明显不同的轮廓。

示例4

图4A、4B、4C和4D显示了在图2A、2B、2C和2D中描绘的个体之前和之后的照片图像。之前的照片(图4A为自然模式，并且图4B为非常大的凹陷模式)描绘了在个体根据本发明使用局部施用组合物开始治疗前的眶周右眼区域。施用了局部施用组合物达85 天。照片是用Antera 3D照相机拍摄的(该照相机会产生自己的持续光源并自动在多个图像中比较相同的选择)。凹陷深度被量化并通过形貌图用颜色表示，从白色(无凹陷)至黄色、绿色、蓝色和紫色(最大凹陷)。没有对图像进行过任何处理。用Antera 3D照相机捕获的图像 (请参见图4D与图4B比较)显示，横向尺寸为7毫米或更小的皮肤凹陷的体积(mm3)减少了46％，如图4E所描绘的条形图所示。 Antera 3D照相机系统把横向尺寸为7毫米或更小的凹陷归类为“非常大。”图4A、4B、4C和4D显示了右眼的眶周区域的体积增加了(例如凹陷区域减少了)，同时沿着图3A、3B、3C和3D描绘的脸颊轮廓的体积选择性地减少了。

示例5

图5A和5B显示了根据本发明使用局部施用组合物对个体进行治疗之前和之后的照片图像。根据本发明把局部施用组合物施用在左脸颊区域。治疗期持续了大约4个月，每天至少施用两次。从下巴朝头部左侧向上看的角度显示了左脸颊的轮廓。照片是用Antera3D数字照相机系统拍摄的。没有对图像进行过任何处理。与图5A相比，在图5B里，左脸颊的体积看上去明显减少了，从而生成的轮廓要圆滑许多。

示例6

图6A-6C和6D-6F分别显示了根据本发明使用局部施用组合物对个体进行治疗之前和之后的照片图像。根据本发明把局部施用组合物施用在脸部的右侧。治疗期持续了199天，每天至少施用一次。图6A和6D显示了之前和之后的照片图像。图6B和6E以形貌图显示了下脸颊之前和之后的图像，其中高起区域显得较暗，并且高亮部分被选择用于量化。图6G显示了一个图表，该图表比较了由 Antera系统自动计算的图6B和6E中下脸颊区域的高亮部分的体积 (以立方毫米为单位)。该治疗使下脸颊的体积减少了14％，并且显著改善了下垂现象。图6C和6F以形貌图显示了颧骨区域之前和之后的图像，其中高起区域显得较暗，并且高亮部分被选择用于量化。图6H显示了一个图表，该图表比较了由Antera系统自动计算的图6C和6F 中高亮部分的体积(以立方毫米为单位)。该治疗使高亮区域的体积增加了14％，并且显著改善了颧骨抬高和轮廓清晰度的现象。

示例7

图7A-7E和7F-J分别显示了根据本发明使用局部施用组合物对个体进行治疗之前和之后的照片图像。根据本发明把局部施用组合物施用在脸部的左侧。治疗期持续了199天，每天施用至少一次。图7A和7F显示了之前和之后的照片图像。图7B和7G以形貌图显示了之前和之后的图像，其中高起区域显得较暗，并且颧骨的高亮部分被选择用于量化。图7K显示了一个图表，该图表比较了由Antera 系统自动计算的图7B和7G中颧骨区域的高亮部分的体积(以立方毫米为单位)。该治疗使高亮的颧骨区域的体积增加了10％，并且显著改善了颧骨的抬高和轮廓清晰度。图7C和7H以形貌图显示了之前和之后的图像，其中高起区域显得较暗，并且下脸颊的高亮部分被选择用于量化。图7L显示了一个图表，该图表比较了由Antera系统自动计算的图7C和7H中下脸颊的高亮部分的体积(以立方毫米为单位)。该治疗使高亮区域的体积减少了11％，并且显著改善了下脸颊下垂的现象。图7D和7i以形貌图显示了之前和之后的图像，其中凹陷区域显得较暗，并且泪液槽的高亮部分被选择用于量化。图7M显示了一个图表，该图表比较了由Antera系统自动计算的图7D和7i中的泪液槽的高亮部分的体积(以立方毫米为单位)。该治疗使高亮区域的体积增加了30％，并且显著改善了眶周区域不足体积或凹陷的现象。图.7E 和7J以形貌图显示了之前和之后的图像，其中凹陷区域显得较暗，并且颊中酒窝的高亮部分被选择用于量化。图7N显示了一个图表，该图表比较了由Antera系统自动计算的颊中酒窝中的高亮部分的体积(以立方毫米为单位)。该治疗使高亮区域的体积没有发生变化，并且显示了不需要填充的区域没有填充。

示例8

图8A-8C和8D-8F分别显示了根据本发明使用局部施用组合物对个体进行治疗之前和之后的照片图像。根据本发明把局部施用组合物施用在脸部的左侧。治疗期持续了105天，每天施用至少一次。图8A和8F显示了之前和之后的照片图像。图8B和8E以形貌图显示了之前和之后的图像，其中高起区域显得较暗，并且下脸颊区域的高亮部分被选择用于量化。图8G显示了一个图表，该图表比较了由 Antera系统自动计算的图8B和8E中下脸颊区域的高亮部分的体积 (以立方毫米为单位)。该治疗使下脸颊的体积减少了18％，并且显著改善了下垂现象。图8C和8F以形貌图显示了之前和之后的图像，其中凹陷区域显得较暗，并且颊中酒窝区域的高亮部分被选择用于量化。图8H显示了一个图表，该图表比较了由Antera系统自动计算的图8C和8F中颊中酒窝的高亮部分的体积(以立方毫米为单位)。该治疗使高亮区域的体积减少了14％，并且显著改善了下颚的轮廓清晰度。

示例9

图9A-9C和9D-8F分别显示了根据本发明使用局部施用组合物对个体进行治疗之前和之后的照片图像。根据本发明把局部施用组合物施用在脸部的左侧。治疗期持续了125天，每天施用至少一次。图9A和9F显示了之前和之后的照片图像。图9B和9E以形貌图显示了之前和之后的图像，其中高起区域显得较暗，并且上脸颊区域的高亮部分被选择用于量化。图9G显示了一个图表，该图表比较了由 Antera系统自动计算的图9B和9E中上脸颊区域的高亮部分的体积 (以立方毫米为单位)。该治疗使上脸颊选定区域的体积增加了18％，并且显著改善了下垂现象和上脸颊的轮廓清晰度。图9C和9F以形貌图显示了之前和之后的图像，其中凹陷区域显得较暗，并且颊中酒窝区域的高亮部分被选择用于量化。图9H显示了一个图表，该图表比较了由Antera系统自动计算的图9C和9F中颊中酒窝的高亮部分的体积(以立方毫米为单位)。该治疗使高亮区域的体积减少了64％，并且显著改善了下颚轮廓清晰度的外观。

示例10

图10A-D和10E-10H分别显示了根据本发明使用局部施用组合物对个体进行治疗之前和之后的照片图像。根据本发明把局部施用组合物施用在脸部的右侧。治疗期持续了256天，每天施用至少一次。图10A和10E显示了之前和之后的照片图像。图10B和10F以形貌图显示了之前和之后的图像，其中高起区域显得较暗，并且颧骨区域的高亮部分被选择用于量化。图10i显示了一个图表，该图表比较了由Antera系统自动计算的图10B和10F中颧骨区域的高亮部分的体积(以立方毫米为单位)。该治疗使选定的颧骨的体积增加了12％，并且显著改善了颧骨区域的抬高和轮廓清晰度。图10C和10G以形貌图显示了之前和之后的图像，其中高起区域显得较暗，并且上脸颊区域的高亮部分被选择用于量化。图10J显示了一个图表，该图表比较了由Antera系统自动计算的图10C和10G中上脸颊区域高亮部分的体积(以立方毫米为单位)。该治疗使上脸颊高亮区域的体积增加了19％，并且显著改善了上脸颊提升现象并减轻了下垂现象。图10D和10H以形貌图显示了之前和之后的图像，其中凹陷区域显得较暗，并且颊中酒窝区域的高亮部分被选择用于量化。图10K显示了一个图表，该图表比较了由Antera系统自动计算的图10D和10H中颊中酒窝区域的高亮部分的体积(以立方毫米为单位)。该治疗使选定区域的颊中凹痕增加了7％，并且显著改善了下颚轮廓清晰度的外观。

示例11

图11A-11C和11D-11F分别显示了根据本发明使用局部施用组合物对个体进行治疗之前和之后的照片图像。根据本发明把局部施用组合物施用在眼部下方脸部的左侧。治疗期持续了127天，每隔一天施用至少一次。图11A和11D显示了之前和之后的图像。图 11B和11E以形貌图显示了之前和之后的图像，其中凹陷区域显得较暗，并且泪液槽区域的高亮部分被选择用于量化。图11G显示了一个图表，该图表比较了由Antera系统自动计算的图11B和11E中泪液槽的高亮部分的体积(以立方毫米为单位)。该治疗使选定的泪液槽区域的体积增加了11％，并且显著改善了眶周区域的凹陷。图11C和11F 以形貌图显示了之前和之后的图像，其中高起区域显得较暗，并且颧骨区域的高亮部分被选择用于量化。图11H显示了一个图表，该图表比较了由Antera系统自动计算的图11C和11H中颧骨区域高亮部分的体积(以立方毫米为单位)。该治疗使选定的颧骨区域的体积增加了 41％，并且显著改善了颧骨区域的外观。