白芍总甙在制备治疗Graves病的药物中的应用

摘要

本发明公开了白芍总甙在制备治疗Graves病的药物中的应用。在表达促甲状腺素受体A亚单位的腺病毒(A‑sub‑Ad)诱导的Graves病模型中，不同时间给予不同浓度白芍总甙饲料饲养，总时长10周，结果表明高剂量早期处理(500mg/kg/d)的小鼠TRAb、TT4水平明显降低；甲状腺组织病理切片显示甲状腺组织增生程度明显缓解；小鼠心脏重量减轻。因此，本发明公开的动物实验结果表明白芍总甙能够有效缓解Graves病的病情，充分支持了白芍总甙在制备Graves病药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及白芍总甙在制备治疗Graves病中的应用。

背景技术

Graves病(GD)是促甲状腺素受体(TSHR)介导的器官特异性的自身免疫性疾病，也是临床上最常见的甲状腺功能亢进症的病因。GD的临床表现主要为甲状腺激素分泌过多引起的高代谢症及甲状腺增生等，损害可涉及全身各个脏器，如果治疗不当，会导致机体进行性器官功能障碍，最终发生甲亢心、甲状腺危象等并发症而危及生命。GD的人群患病率高达0.5％-2％，且近年来还有增高的趋势，其中女性发病的风险是男性的5-10倍。

迄今为止，Graves病的发病机制尚未完全阐明。目前临床上主要采用抗甲状腺药物、放射性碘和手术治疗三种方法，而放射性碘及手术治疗均可引起永久性加减。目前，我国最常用的则是抗甲状腺药物治疗，而该方法存在疗程长，容易反复，并可出现药物性粒细胞缺少和肝损等副作用。并且，多年来药物的治疗种类有限，治疗上的缺点给患者及家庭也带来了经济、精神上的压力以及生活质量的下降，因此，探索一种新的Graves病药物治疗是势在必行的。

白芍总甙是从毛莨科植物芍药根中提取的有效成分，主要为芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷等具有生理功效成分的混合物，其中，芍药苷的含量占总甙的90％以上。通过对T、B淋巴细胞增殖、活化的浓度依赖性双相调节作用，调节机体免疫功能，改善机体紊乱状态，而对机体正常免疫功能没有影响。此外，白芍总甙还具有抗炎、抗氧化的作用。一直以来主要用于治疗类风湿性关节炎，也有辅助治疗系统性红斑狼疮，干燥综合征，强直性脊柱炎等自身免疫性疾病的报道。Graves病也是一种免疫调节紊乱的自身免疫性疾病，但到目前为止尚未见白芍总甙在Graves病方面的任何相关应用报道。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供白芍总甙在制备治疗Graves病的药物中的应用。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了白芍总甙在制备治疗Graves病的药物中的应用。

优选地，所述的药物为改善促甲状腺素受体抗体TRAb水平的药物。

优选地，所述的药物为改善甲状腺素TT4水平的药物。

优选地，所述的药物为改善甲状腺组织增生的药物。

优选地，所述的药物为改善心机损伤的药物。

优选地，所述白芍总甙的动物给药量为500mg/kg/日。

优选地，在动物日常饲料中添加白芍总甙使白芍总甙得质量浓度达到0.35％，连续饲养10周。

本发明还公开了一种用于治疗Graves病的药物，所述药物是由活性成分白芍总甙和药学上可添加的辅料组成。

优选地，所述辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的一种或多种。

优选地，所述药物能够通过口服、注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收，以及物理或化学介导的方法导入机体组织中；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明公开了中药白芍的有效成分白芍总甙在治疗Graves病中的应用。在表达促甲状腺素受体A亚单位的腺病毒(A-sub-Ad)诱导的Graves病模型中，不同时间给予不同浓度白芍总甙饲料饲养，总时长10周，结果表明高剂量早期处理的小鼠TRAb、TT4水平明显降低；甲状腺组织病理切片显示甲状腺组织增生程度明显缓解；小鼠心脏重量减轻。因此，本发明公开的动物实验结果表明白芍总甙能够有效缓解Graves病的病情，充分支持了白芍总甙在制备Graves病药物中的应用。

附图说明

图1为不同剂量不同干预时间小鼠TRAb平均水平；

图2不同剂量不同干预时间小鼠TT4平均水平；

图3甲状腺组织HE染色病理切片图(20×)；

图4不同剂量不同干预时间小鼠心脏重量。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。

需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。

下面结合附图对本发明做进一步详细描述：

本发明所使用的药物为白芍总甙胶囊里的淡黄棕色粉剂，商品名:帕夫林；生产企业：宁波立华制药有限公司；批准文号：国药准字H20055058；主要成份：白芍总甙(芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷的混合物，其中，芍药苷的含量占总甙的90％以上)。

下面结合具体的实验和相关结果附图对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

1.1对于Graves病模型，选取A-sub-Ad诱导的雌性BALB/c小鼠模型：6-8周雌性小鼠，体重16-20g，以表达A-sub-Ad1×10

1.2白芍总甙饲料的配制：从药店购买白芍总苷胶囊(商品名：帕夫林)，收集其粉末后按照给定浓度与普通饲料充分混合、压制成型、烘干，钴源照射后分装打包。低剂量组小鼠给药量为250mg/kg/d，按照小鼠每周摄食体重比为1，则饲料中白芍总苷含量为1.75mg/g，即浓度为0.175％。高剂量组小鼠给药量为500mg/kg/d，按照小鼠每周摄食体重比为1，则饲料中白芍总苷含量为3.5mg/g，即浓度为0.35％。以上步骤由江苏美迪森生物医药有限公司完成加工。

1.3白芍总甙的给药方法：TRAb、TT4、甲状腺组织改变为反应Graves病的主要指标。故给药后主要观察这些指标的变化，具体步骤如下：

1)6-8周雌性小鼠，体重16-20g，分别分为对照组、造模组、低剂量早期干预组、高剂量早期干预组、低剂量中期干预组。

2)实验组均给与表达TSHR A亚单位的重组腺病毒(A-sub-Ad)1×10

3)低剂量和高剂量早期干预组第1次A-sub-Ad注射前分别给与白芍总甙浓度为0.175％，0.35％的饲料，而低剂量中期干预组在2次A-sub-Ad注射后1周给予白芍总甙浓度为0.175％的饲料喂养。

4)统计Graves病相关指标数据，分析Graves病病情严重程度变化。

1.4结果分析

参见图1，不同剂量不同干预时间小鼠TRAb平均水平，通过放射免疫法测定TRAb，不同颜色代表不同方式处理的小鼠。第4周，除对照组外，所有组的TRAb平均值均明显升高，实验组之间无统计学差异，第10周造模组、低剂量早期干预组、低剂量中期干预组TRAb水平明显高于对照组(P＜0.05)，而高剂量早期干预组TRAb水平虽有升高，但和对照组无统计学差异(P＞0.05)，和造模组相比较有统计学意义的降低(P＜0.01)。结果表明高剂量白芍总甙干预可以减轻TRAb升高的水平。

参见图2，不同剂量不同干预时间小鼠TT4平均水平，通过免疫方设法测定，不同颜色代表不同方式处理的小鼠。第4周、10周，造模组TT4平均水平明显高于对照组(P＜0.05)，高剂量早期干预组在两个不同时间的TT4水平均和对照组水平相近，但明显低于造模组，均有统计学意义(P＜0.05)。结果说明早期高剂量用药明显缓解了TT4升高水平。

参见图3，甲状腺组织HE染色病理切片图，镜下甲状腺组织病理改变呈现：和对照组小鼠(a)相比较造模组、低剂量早期干预组、低剂量中期干预组甲亢小鼠(b)甲状腺滤泡上皮细胞大小不等，胞核呈立方行或者柱状滤泡腔胞浆明显减少，偶可见乳头状凸起凸入胞内，增生明显，而高剂量早期干预组的甲亢小鼠(c)甲状腺组织呈现部分轻度增生改变。说明早期高剂量用药明显改善了甲状腺组织增生程度。

参见图4，小鼠心脏重量改变，造模组小鼠心脏重量明显大于对照组(P＜0.05)，而低剂量早期干预组、高剂量早期干预组、低剂量中期干预组小鼠心脏重量均低于造模组，尤以高剂量早期干预组明显(P＜0.05)。说明用药可以改善心肌损伤，心脏具有一定的保护性作用。

以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。