一种合成氯硝西泮化合物的方法

摘要

本发明公开了一种合成氯硝西泮化合物的方法，属于有机化学合成技术领域，其制备方法是以2‑氨基‑4‑硝基苯基三氟硼酸钾为起始原料出发经氧化偶联、酰胺化、亲和取代反应、分子内缩合反应等过程得到目标化合物；本发明的方法合成步骤短，操作安全，后处理简便，直接过滤淋洗即可得到产品，无需其他纯化；在整个反应过程中仅用到常规的酸碱和溶剂，成本低廉，并且收率提高了30%以上。

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及氯硝西泮化合物合成方法。

背景技术

氯硝西泮属于苯二氮卓类药物，1975年美国食品药物管理局(FDA)批准上市，其作用与地西泮(安定)相似，但抗惊厥作用较地西泮强5～10倍,在催眠、抗焦虑、癫痫、惊厥方面作用明显且迅速。关于氯硝西泮的合成报道多见于年代较早的文献以及专利，而这些报道在具体的操作以及应用方面有较大的局限，步骤繁琐、操作复杂、收率较低、成本较高。因此设计开发新的合成路线具有重要的意义。鉴于其在药物方面的研究具有重要意义，设计开发新的合成路线具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的，就在于提供一种氯硝西泮化合物新的合成方法，以解决上述问题。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一种合成氯硝西泮化合物的方法，包括以下步骤：

(1)2-氨基-4-硝基苯基三氟硼酸钾与2-氯苯甲酰氯在添加金属试剂和碱的条件下，在反应溶剂A中发生Suzuki偶联反应得到中间体(Ⅰ)，反应温度为0-100℃，优选90℃，选取90℃时确保反应发生的同时收率更高；

(2)步骤(1)所得中间体(Ⅰ)在碱的作用下与酰卤试剂在反应溶剂B 中反应得到中间体(Ⅱ)，反应温度为0-50℃，优选25℃，该温度操作简单同时保证收率；

(3)步骤(2)所得中间体(Ⅱ)采用氨气在反应溶剂E中经还原反应得到目标产物(Ⅴ)，反应温度为0-100℃，优选80℃，该反应温度下反应干净，缩短反应时间的同时得到较高收率的产物；

其中，上述中间体(Ⅰ)、(Ⅱ)和目标产物(Ⅲ)的结构如下所示：

本发明是以2-氨基-4-硝基苯基三氟硼酸钾为起始原料出发经Suzuki偶联、酰胺化，氨解以及分子内缩合环化反应等过程得到目标化合物，其反应方程式如下：

作为优选的技术方案：步骤(1)中，所述金属试剂选自Cu(OAc)

作为优选的技术方案：步骤(1)中，所使用的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，进一步优选碳酸钾，因为选用碳酸钾对收率的提高更为显著。

作为优选的技术方案：步骤(1)中，所述反应溶剂A选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、 1,4-二氧六环、醋酸、氯苯以及水中的至少一种，进一步优选甲苯和水混合溶剂，因为选用甲苯和水混合作溶剂时收率更高。

作为优选的技术方案：步骤(2)中所述酰卤试剂选自酰氯或酰溴中的一种，进一步优选溴乙酰溴，可以大大缩短反应时间降低成本及能耗。

作为优选的技术方案：步骤(2)中，所述反应溶剂B选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、 1,4-二氧六环、醋酸、氯苯中的至少一种，进一步优选二氯甲烷，二氯甲烷作溶剂时收率更高。

作为优选的技术方案：步骤(3)中，所述氨水选自氯化铵、氨水、氨气、乌洛托品等其中至少一种，进一步优选氨气；

作为优选的技术方案：步骤(3)中，所述反应溶剂C选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、 1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醋酸、氯苯中的至少一种，进一步优选甲醇，选取甲醇作为反应溶剂，大大缩短反应时间而且副产物较少同时提高了收率。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明为氯硝西泮提供了一条全新的可行的合成路线，本发明的方法合成步骤短，操作安全，后处理简便，直接过滤淋洗即可得到产品，无需其他纯化；在整个反应过程中仅用到常规的酸碱和溶剂，成本低廉，并且收率提高了30％以上。

附图说明

图1为实施例1所得的氯硝西泮的核磁氢谱；

图2为实施例1所得的氯硝西泮的核磁碳谱。

具体操作方案：

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

一种合成氯硝西泮化合物的方法，包括以下步骤：

(1)中间体I的合成：

称取Pd(PPh

反应条件筛选及结果：

(2)中间体Ⅱ的合成：

称取中间体I(5.54g,20mmol)，碳酸钠(3.18g,30mmol)，加入二氯甲烷 50mL，冰水浴下逐滴滴加S3(3.63g,18mmol)的10mL二氯甲烷溶液，加毕10 分钟后撤去冰水浴，反应完毕后，加水30mL淬灭反应，分液，收集有机相，水相二氯甲烷萃取(30mL*2),合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝6:1洗涤得中间体Ⅱ为白色固体7.43g，产率93％；

(3)目标产物Ⅲ的合成：

称取中间体II(5.57g,14mmol)，新鲜制备的氨气甲醇饱和溶液，加毕体系为黄透明溶液，加毕封管加热至80℃，TLC检测反应完毕后，减压浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝3:1淋洗，得目标产物III为淡黄色固体4.2g，产率95％。

所得目标产物Ⅲ的结构鉴定：

核磁氢谱:

核磁氢谱：

对比例1：

称取中间体I(553mg,2mmol)，甘氨酸甲酯盐酸盐(502mg,4mmol)，加入吡啶10mL，升温至回流状态，反应完毕后，加水10mL，二氯甲烷萃取，1M稀盐酸20mL洗涤有机相，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝6:1洗涤得中间体Ⅱ为淡黄色固体 328mg，产率52％。