一种制备7-氨基氯硝西泮化合物的新方法

摘要

本发明公开了一种制备7‑氨基氯硝西泮化合物的新方法，属于有机合成技术领域，其制备方法是以2‑氨基‑4‑硝基苯甲酸为起始原料出发经乙酰‑内酯化、格氏反应、酰胺水解、分子内缩合反应、还原等过程得到目标化合物；本发明的方法，操作安全，避免了重金属的使用，后处理简便，直接过滤重结晶即可得到产品，无需其他纯化；在整个反应过程中仅用到常规的酸碱和溶剂，环境污染少，成本低廉，收率更高。

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种制备7-氨基氯硝西泮化合物的新方法。

背景技术

氯硝西泮属于苯二氮卓类药物，1975年美国食品药物管理局(FDA)批准上市，其作用与地西泮(安定)相似，但抗惊厥作用较地西泮强5～10倍，在催眠、抗焦虑、癫痫、惊厥方面作用明显且迅速。而7-氨基氯硝西泮作为其代谢产物，对于它研究必不可少。

目前，关于7-氨基氯硝西泮的合成方法的报道很少。文献Steiger.N.,Sach.G.,J.Med.Chem.1963,6,3,261–265.中报道了对产物直接硝化然后再对其进行还原，但涉及选择性的问题，具体操作起来较为困难。

另外，在EP2687854A1中公开了一种由对位取代的苯胺，经过傅克酰基化反应成成中间体(Ⅰ)，该方法如果对位取代基为卤原子取代时，能够正常发生反应，但如果对位为硝基取代时反应，首先中间体(I)的合成进行困难，温度高达200℃，而且在后续关环成中间体(IV)时会伴随六元环副产物的出现，造成收率较低。

中国专利申请号为2021102277606的中国专利，为本申请的申请人提出的专利申请，该专利申请发明了一种7-氨基氯硝西泮的合成方法，该方法虽然解决了上述问题，但是，该方法需要用到重金属Pd等，后处理麻烦，对环境影响大，有必要进行进一步改进。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种制备7-氨基氯硝西泮化合物的新方法，以解决上述问题。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一种制备7-氨基氯硝西泮化合物的新方法，包括以下步骤：

(1)2-氨基-4-硝基苯甲酸在酸酐试剂存在条件下，发生乙酰-内酯化反应得到中间体(Ⅰ)，反应温度为0-150℃，优选120℃，选取120℃时确保反应发生的同时收率更高；

(2)步骤(1)所得中间体(Ⅰ)与格氏试剂在反应溶剂A中反应得到中间体(Ⅱ)，反应温度为0-50℃，优选25℃；

(3)步骤(2)所得中间体(Ⅱ)在酸的作用下在发生水解反应得到中间体(Ⅲ)，反应温度为0-120℃，优选100℃；

(4)步骤(3)所得中间体(Ⅲ)在碱的作用下与酰卤试剂在反应溶剂B中反应得到中间体(Ⅳ)，反应温度为0-50℃，优选25℃；

(5)步骤(4)所得中间体(Ⅳ)与叠氮化合物在反应溶剂C中反应得到中间体(Ⅴ)，反应温度为0-50℃，优选25℃；

(6)步骤(5)所得中间体(Ⅴ)与三苯基膦在反应溶剂D中反应得到目标产物(Ⅵ)，反应温度为0-100℃，优选100℃。

(7)步骤(6)所得中间体(Ⅵ)采用还原剂在反应溶剂醋酸中经还原反应得到目标产物(Ⅶ)，反应温度为0-50℃，优选50℃；

本发明是以2-氨基-4-硝基苯甲酸为起始原料出发经乙酰-内酯化、格氏反应、酰胺水解、分子内缩合反应、还原等过程得到目标化合物，其反应方程式如下：

作为优选的技术方案：步骤(1)中，所述试剂选自步骤(1)所使用的酸酐试剂选自醋酸酐、乙酰氯中一种；

进一步优选醋酸酐，因为选用醋酸酐可以使反应发生的同时收率更高而且不用额外使用其他溶剂。

作为优选的技术方案：步骤(2)中，使用的格氏试剂为2-氯苯基溴化镁，反应溶剂为四氢呋喃。

作为优选的技术方案：步骤(3)中，所使用的酸或碱选自盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，

进一步优选盐酸，因为选用盐酸后处理方便，不会造成试剂残留。

作为优选的技术方案：步骤(3)中，所述反应溶剂A选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、醋酸、氯苯以及水中的至少一种，

进一步优选乙醇为溶剂，因为选用乙醇作溶剂时收率更高，绿色安全。

作为优选的技术方案：步骤(4)中所述酰卤试剂选自酰氯或酰溴中的一种，进一步优选溴乙酰溴，可以大大缩短反应时间降低成本及能耗。

作为优选的技术方案：步骤(4)中，所述反应溶剂B选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、醋酸、氯苯中的至少一种，

进一步优选二氯甲烷，二氯甲烷作溶剂时收率更高。

作为优选的技术方案：步骤(5)中，所述叠氮化合物选自对甲苯磺酰叠氮、叠氮磷酸二苯酯以及叠氮钠中的一种，

进一步优选叠氮钠，可以缩短反应时间同时提高收率；

步骤(5)中，所述反应溶剂C选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醋酸、氯苯中的至少一种，

进一步优选二甲亚砜，选取二甲亚砜作为反应溶剂，大大缩短反应时间同时提高收率，并且，该反应只需要在二甲亚砜熔点以上即可参与反应，并且提高反应收率。

作为优选的技术方案：步骤(6)中，所述反应溶剂D选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、醋酸、氯苯中的至少一种，

进一步优选甲苯，该因为反应对温度有要求，温度低反应进行困难，结合反应时间与产率，选用较高沸点的甲苯作为优选溶剂。

作为优选的技术方案：步骤(7)中，所述还原剂选自Zn/稀HCl、Zn/醋酸、Fe/稀HCl、Fe/醋酸、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、SnCl

步骤(7)中，所述反应溶剂E选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、醋酸、氯苯中的至少一种。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明的方法，操作安全，避免了重金属的使用，后处理简便，直接过滤重结晶即可得到产品，无需其他纯化；在整个反应过程中仅用到常规的酸碱和溶剂，环境污染少，成本低廉，收率更高。

附图说明

图1为实施例1所得的7-氨基氯硝西泮的核磁氢谱；

图2为实施例1所得的7-氨基氯硝西泮的核磁碳谱；

图3为实施例1所得的7-氨基氯硝西泮的高分辨质谱。

具体实施方式

下面将结合附图对本发明作进一步说明。

实施例1

一种合成7-氨基氯硝西泮化合物的方法，包括以下步骤：

(1)中间体I的合成：

称取2-氨基-4-硝基苯甲酸(5.46g,30mmol)并转移于250mL烧瓶中，加入醋酸酐80mL，然后加热至回流状态，反应12h。冷却至室温，过滤，所得固体用石油醚-乙酸乙酯混合液淋洗，得中间体I为淡黄色固体5.75g，产率93％；

(2)中间体Ⅱ的合成：

称取中间体I(4.12g,20mmol)，溶于80mL，冰水浴下逐滴滴加2-氯苯基溴化镁(40mmol,1mol/L的四氢呋喃溶液)，加毕20分钟后撤去冰水浴，反应完毕后，加饱和氯化铵溶液30mL淬灭反应，分液，收集有机相，水相用萃取(30mL*2),合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品中间体Ⅱ为黄色油状物；

(3)中间体Ⅲ的合成：

将上步粗品中间体II，溶于50mL乙醇，搅拌状态下加入6mol/L盐酸30mL加毕体系为黄色透明溶液，加热至回流状态，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，调节pH至10，乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，有机相依次用水30mL、饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯(6:1)洗脱得中间体III为黄色固体4.54g，产率82％。

(4)中间体Ⅳ的合成：

称取中间体I(5.53g,20mmol)，碳酸钠(3.18g,30mmol)，加入二氯甲烷60mL，冰水浴下逐滴滴加S3(4.84g,24mmol)的10mL二氯甲烷溶液，加毕10分钟后撤去冰水浴，反应完毕后，加水30mL淬灭反应，分液，收集有机相，水相二氯甲烷萃取(30mL*2),合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水NaSO

(5)中间体Ⅴ的合成：

称取中间体Ⅳ(5.96g,15mmol)，加入二甲亚砜50mL，搅拌状态下缓慢分批加入NaN

(6)中间体Ⅵ的合成：

称取中间体Ⅴ(3.6g,10mmol)，加入无水甲苯60mL，搅拌状态下缓慢分批加入PPh

(7)目标产物Ⅶ的合成：

称取还原铁粉(10g,过量)，加入乙酸30mL加热至50℃，逐滴滴加中间体Ⅵ(2.0g,6.34mmol)的20mL乙酸溶液，体系变为褐色继而变为黄色浑浊，20分钟左右TLC检测反应完毕，加水20mL淬灭反应，体系由黄色浑浊转为红棕色，此时铁粉被磁子吸附，将反应液倾倒入烧杯中DCM萃取(30mL*5)，合并有机相，有机相用饱和NaHCO

所得目标产物Ⅶ的结构鉴定：

核磁氢谱：

核磁碳谱：

高分辨质谱：HRMS(ESI)Calcd.For C

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。