治疗老花眼、散瞳和其他眼部疾病的方法和组合物

摘要

本发明提供了包含α‑肾上腺素能拮抗剂例如酚妥拉明的方法、组合物和试剂盒，用于单一疗法中或作为联合疗法的一部分，以治疗患有老花眼、散瞳和/或其他眼部疾病的患者。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年10月26日提交的美国临时专利申请序列号62/751,391的权益和优先权；通过引用将其全部内容合并于此。

发明领域

本发明提供了包含α-肾上腺素能拮抗剂例如酚妥拉明的方法、组合物和试剂盒，用于单一疗法中或作为联合疗法的一部分，以治疗患有老花眼、散瞳和/或其他眼部疾病的患者。

背景技术

老花眼是与衰老相关的眼睛疾病，其导致无法聚焦在附近的物体上。老花眼通常由眼睛的晶状体硬化引起，该硬化降低其屈曲能力。人们通常首先注意到40岁左右的老花眼的影响，在随后的二十年中，这种影响变得越来越明显。老花眼的影响可能对生活质量产生重大负面影响，例如，干扰涉及阅读的活动。

现有的老花眼治疗并非对所有患者都有效，和/或具有不期望特征。老花眼的常见治疗是使用矫正眼镜(例如，老花镜或双焦点眼镜)，然后患者必须随身携带。另外，双焦点或多焦点镜片，包括隐形眼镜，可能难以使用，特别是在执行需要在观看近距离和远距离物体之间频繁更换的任务时。一只眼睛针对远距视觉进行了优化而镜片或外科手术方法补偿另一只眼睛的老花眼的Monovision治疗方法导致深度感知受损，并可能使人迷失方向。诸如LASIK和角膜嵌体之类的手术方法也存在手术程序固有的所有风险。尽管正在进行研究，但目前还没有被美国食品和药物管理局批准为安全有效的老花眼非侵入性药理治疗方法。

散瞳是一种眼睛疾病，其特征是瞳孔异常扩张，通常由疾病、外伤或药理学试剂中的一种或多种引起。所述药理学试剂可以是例如作为眼睛检查的一部分施用于眼睛以引起瞳孔扩张的试剂。可选地，药理学试剂可以是由于其他原因而施用于患者的试剂，并且可以是试剂对患者的单次施用或在多个时间施用的试剂。散瞳的负面影响可包括对光的敏感性和无法聚焦，特别是在明亮的环境中。现有的散瞳治疗方法根据散瞳的原因而有所不同，但不是对所有患者有效和/或具有不期望特征。文献中描述的一种用于散瞳治疗方法是REV-EYES

本发明满足了对用于治疗老花眼、散瞳和其他眼部疾病同时最小化不期望副作用的方法和组合物的前述需求，并且本发明提供了其他相关的优点。

发明内容

本发明提供了包含α-肾上腺素能拮抗剂例如酚妥拉明的方法、组合物和试剂盒，用于单一疗法中或作为联合疗法的一部分，以治疗患有老花眼、散瞳和/或其他眼部疾病的患者。α-肾上腺素能拮抗剂例如酚妥拉明被局部施用于患者的眼睛，优选以液体眼用水性制剂的形式。为了减小患者的瞳孔直径，例如使瞳孔直径小于2mm、1.8mm或1.6mm，或者使瞳孔直径减小至少1mm、2mm、3mm或更多，理想地，单独地或与另外的药剂组合地每天一次向患者施用α-肾上腺素能拮抗剂。在某些实施方案中，为了减少患者的瞳孔直径，例如使瞳孔直径小于3.0、2.8、2.6、2.4或2.2mm，单独地或与另外的药剂组合地每天一次向患者施用α-肾上腺素能拮抗剂。由于α-肾上腺素能拮抗剂引起的这种瞳孔直径的减小为患有老花眼或散瞳的患者提供了治疗益处。瞳孔直径的减小可以根据由于施用α-肾上腺素能拮抗剂引起的瞳孔直径的减小百分比来表征，例如其中瞳孔直径的减小至少为5％、10％、15％、20％、30％、或40％。本文描述的治疗方法的一个益处是患者可以经历视觉性能的改善，例如，患者清晰看见的能力和/或区分物体及其背景的能力的改善。视觉性能的改善可以包括近距离和远距离的视觉性能的改善。本文描述的治疗方法的另一个益处是，存在提供每天一次施用方案的方法，该方法比需要每天多次施用治疗剂的给药方案对患者更容易。本文描述的治疗方法的又一个益处是，存在提供快速开始治疗的方法，其中例如可以在施用例如α-肾上腺素拮抗剂例如酚妥拉明至患者研究后的约30分钟内尽早观察到治疗益处。在某些实施方案中，可以在将例如α-肾上腺素能拮抗剂例如酚妥拉明施用于患者的眼睛后30至60分钟内观察到治疗益处。在某些实施方案中，可以在将例如α-肾上腺素能拮抗剂例如酚妥拉明施用于患者的眼睛后约1小时内尽早观察到治疗益处。下面描述本发明的示例性方面和实施方案。

本发明的一个方面提供了一种治疗患者的老花眼的方法。该方法包括向需要其的患者的眼睛施用有效量的α-肾上腺素能拮抗剂的剂量，从而治疗老花眼，其中该剂量每天不超过一次地施用于眼睛。剂量可以在患者就寝时间或接近患者的就寝时间施用。这种给药方案的一个益处是，它使患者在醒着的时间里经历的眼睛发红最小化，同时实现了治疗老花眼所期望的瞳孔直径减小。在某些实施方案中，所述剂量包含甲磺酸酚妥拉明。

本发明的另一方面提供了一种治疗患者老花眼的方法，同时使患者醒着的时间里的眼睛发红最小。该方法包括仅在患者就寝时间或接近就寝时间向需要其的患者的眼睛施用有效量的α-肾上腺素能拮抗剂的剂量，从而治疗老花眼。该给药方案的一个益处是，它使患者在醒着的时间里经历的眼睛发红最小化，同时实现了治疗老花眼所期望的瞳孔直径减小。在某些实施方案中，所述剂量包含甲磺酸酚妥拉明。在某些实施方案中，该方法进一步包括向患者的所述眼睛施用另外的药剂，该药剂有助于减小患者的瞳孔或改善视觉性能。在某些实施方案中，该方法进一步包括向患者的所述眼睛施用另外的药剂，该药剂有助于减小患者的瞳孔。在某些实施方案中，该方法进一步包括向患者的所述眼睛施用改善视觉性能的另外的药剂。在其他实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂是治疗老花眼的唯一药剂。

本发明的另一方面提供了根据单一疗法治疗方案治疗患者的老花眼的方法。该方法包括以治疗老花眼的有效量向有需要的患者的眼睛施用单一治疗剂的剂量，其中该单一治疗剂是α-肾上腺素能拮抗剂。可以根据特定的给药方案将剂量施用于患者的眼睛，例如每天一次施用于患者的眼睛，这可以例如在患者的就寝时间或接近就寝时间。这样的给药方案可以例如是连续至少三天或七天向患者的眼睛施用所述剂量。在某些实施方案中，单一治疗剂是甲磺酸酚妥拉明。

本发明的另一方面提供了一种治疗患者散瞳的方法。该方法包括以有效量向需要其的患者的眼睛施用α-肾上腺素能拮抗剂的剂量，从而治疗散瞳。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受一种或多种肾上腺素能或副交感神经药。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了α激动剂、TAAR1激动剂或NSAID中的一种或多种。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了阿托品、环戊通、后马特品、东莨菪碱、托吡卡胺、去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐中的一种或多种。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了阿托品、环戊通、后马特品、东莨菪碱、托吡卡胺或其药学上可接受的盐中的一种或多种。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已接受阿托品、环戊通、后马特品、东莨菪碱、托吡卡胺、氟比洛芬、舒普洛芬、羟基安非他命、去氧肾上腺素、环戊通、酮咯酸或其药学上可接受的盐中的一种或多种。在某些实施方案中，单一治疗剂是甲磺酸酚妥拉明。

本发明还提供用于由于施用α-肾上腺素能拮抗剂而减少眼睛发红。在某些实施方案中，该方法进一步包括施用减少眼睛发红的药剂。减少眼睛发红的示例药剂包括溴莫尼定、四氢唑啉、羟甲唑啉、萘甲唑啉、或其药学上可接受的盐，例如

本发明的另一方面提供了药物组合物，其包含α-肾上腺素能拮抗剂和第二种治疗剂，所述第二种治疗剂选自毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂、a-2肾上腺素能激动剂、前列腺素和硫辛酸胆碱酯。优选地，将药物组合物配制成用于眼睛施用。

附图说明

图1描绘了根据(1)CCLRU发红等级评定表和(2)NYX-001发红等级评定表测量的示例性眼睛发红。

图2是示出在实施例5中描述的临床研究中观察到的瞳孔直径的观察到的变化的图。

图3是示出在实施例5中描述的临床研究中观察到的观察到的眼睛发红的图。

具体实施方式

本发明提供了包含α-肾上腺素能拮抗剂例如酚妥拉明的方法、组合物和试剂盒，用于单一疗法中或作为联合疗法的一部分，以治疗患有老花眼、散瞳和/或其他眼部疾病的患者。α-肾上腺素能拮抗剂例如酚妥拉明被局部施用于患者的眼睛，优选以液体眼用水性制剂的形式。为了减小患者的瞳孔直径，例如使瞳孔直径小于2mm、1.8mm或1.6mm，或者使瞳孔直径减小至少1mm、2mm、3mm或更多，理想地，单独地或与另外的药剂组合地每天一次向患者施用α-肾上腺素能拮抗剂。在某些实施方案中，为了减少患者的瞳孔直径，例如使瞳孔直径小于3.0、2.8、2.6、2.4或2.2mm，单独地或与另外的药剂组合地每天一次向患者施用α-肾上腺素能拮抗剂。瞳孔直径的减小可以根据由于施用α-肾上腺素拮抗剂引起的瞳孔直径的减小百分比来表征，例如其中瞳孔直径的减小至少为5％、10％、15％、20％、30％、或40％。由于α-肾上腺素拮抗剂引起的这种瞳孔直径的减小为患有老花眼或散瞳的患者提供了治疗益处。本文描述的治疗方法的一个益处是患者可以经历视觉性能的改善，例如，患者清晰看见的能力和/或区分物体及其背景的能力的改善。视觉性能的改善可以包括近距离和远距离的视觉性能的改善。本文描述的治疗方法的另一个益处是，存在提供每天一次施用方案的方法，该方法比需要每天多次施用治疗剂的给药方案对患者更容易。本文描述的治疗方法的又一个益处是，存在提供快速开始治疗的方法，其中例如可以在施用例如α-肾上腺素拮抗剂例如酚妥拉明至患者研究后的约30分钟内尽早观察到治疗益处。在某些实施方案中，可以在将例如α-肾上腺素能拮抗剂例如酚妥拉明施用于患者的眼睛后30至60分钟内观察到治疗益处。在某些实施方案中，可以在将例如α-肾上腺素能拮抗剂例如酚妥拉明施用于患者的眼睛后约1小时内尽早观察到治疗益处。下面描述本发明的示例性方面和实施方案。本发明的各个方面在以下各部分中阐述；然而，在一个特定部分中描述的本发明的方面不限于任何特定部分。

定义

为了促进对本发明的理解，下面定义了许多术语和短语。

除非上下文不适当，否则本文所用的术语“一个”、“一种”和“该”表示“一个或多个”并且包括复数。

如本文所用，术语“患者”是指要通过本发明的方法治疗的生物。这样的生物优选包括但不限于哺乳动物(例如，鼠类、猿类、马类、牛类、猪类、犬类、猫科动物等)，并且最优选地包括人类。

如本文所用，术语“有效量”是指足以实现有益或期望结果的化合物的量。除非另有说明，有效量可以以一次或多次施用、施加或剂量进行施用，并且不旨在限于特定的制剂或施用途径。如本文所用，术语“治疗”包括导致病症、疾病、不适等的改善或其症状减轻的任何作用，例如减少、降低、调节、减轻或消除。

如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载体的组合，使得该组合物特别适合于体内或离体的治疗用途。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指任何标准药物载体，例如磷酸盐缓冲盐溶液、水、乳剂(例如，诸如油/水或水/油乳剂)和各种类型的润湿剂。组合物还可包含稳定剂和防腐剂。有关载体、稳定剂和佐剂的例子，参见Remington′s PharmaceuticalSciences，15th Ed.，Mack Publ.Co.，Easton，PA[1975]。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐(例如，酸或碱)，其在施用于受试者时能够提供本发明的化合物。如本领域技术人员已知的，本发明化合物的“盐”可以衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水杨酸，琥珀酸，甲苯对磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-磺酸，苯磺酸等。其他酸，例如草酸，虽然其本身不是药学上可接受的，但可用于制备可用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。

碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物，碱土金属(例如镁)氢氧化物，氨和式NW3的化合物，其中w是C1-4烷基，和类似物。

盐的例子包括但不限于：乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，氟庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，苯丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥铂酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，十一烷酸盐等。盐的其他实例包括与合适的阳离子例如Na

对于治疗用途，本发明化合物的盐被认为是药学上可接受的。但是，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如药学上可接受的化合物的制备或纯化中。

术语“链烷酸酯”是本领域公认的，指烷基-C(O)O-。

术语“烷基”是本领域公认的，并且包括饱和的脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链具有约30或更少的碳原子(例如，C

如本文所用，术语“EV06”是指具有以下化学结构的化合物：

在整个说明书中，在组合物和试剂盒被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，或者在过程和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤的情况下，可以预期，另外地，存在本发明的组合物和试剂盒基本上由或由所叙述的组分组成，并且存在根据本发明的工艺和方法基本上由或由所叙述的处理步骤组成。

通常，除非另有说明，指定百分比的组合物以重量计。此外，如果变量没有定义，则以变量的前述定义为准。

I.治疗方法

本发明提供了通过向患者的眼睛施用α-肾上腺素能拮抗剂例如酚妥拉明来治疗患有老花眼，散瞳和/或其他眼部疾病的患者的方法。α-肾上腺素能拮抗剂被局部施用于患者的眼睛，优选以液体眼用水性制剂的形式。治疗方法的各个方面和实施方案在以下部分中描述。为了方便起见而布置这些部分，并且一个部分中的信息不限于该部分，而是可以应用于其他部分中的方法。

A.第一种方法

本发明的一个方面提供了一种治疗患者的老花眼的方法，包括向需要其的患者的眼睛施用有效量的α-肾上腺素能拮抗剂的剂量，从而治疗老花眼，其中该剂量每天不超过一次地施用于眼睛。

如以下更详细描述的，该方法的特征还可以在于另外的特征，例如给药方案和剂量的身份。本发明包括这些特征的所有排列和组合。例如，在某些实施方案中，在患者就寝时间或接近患者的就寝时间施用剂量。在某些实施方案中，在患者就寝时间的1小时内施用剂量。在某些实施方案中，所述剂量包含酚妥拉明的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述剂量包含甲磺酸酚妥拉明。

B.第二种方法

本发明的另一方面提供了一种治疗患者的老花眼同时在患者醒着的时间内使眼睛发红最小化的方法，包括仅在患者就寝时间或接近就寝时间向需要其的患者的眼睛施用有效量的α-肾上腺素能拮抗剂的剂量，从而治疗老花眼。

如以下更详细描述的，该方法的特征还可以在于另外的特征，例如给药方案以及另外药剂的施用、身份和量。本发明包括这些特征的所有排列和组合。例如，在某些实施方案中，每天不超过一次将剂量施用于眼睛。在某些实施方案中，所述剂量包含酚妥拉明的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述剂量包含甲磺酸酚妥拉明。

C.第三种方法

本发明的另一方面提供了一种治疗患者的老花眼的方法，包括向需要其的患者的眼睛施用有效量的α-肾上腺素能拮抗剂的剂量，从而治疗老花眼。

如以下更详细描述的，该方法的特征还可以在于另外的特征，例如给药方案以及另外药剂的施用、身份和量。本发明包括这些特征的所有排列和组合。

在某些实施方案中，每天向患者施用该剂量。在某些实施方案中，每天两次向患者施用该剂量。在某些实施方案中，所述剂量包含酚妥拉明的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述剂量包含甲磺酸酚妥拉明。

在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂的剂量为1％w/w的甲磺酸酚妥拉明溶液。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂的剂量为1.5％w/w的甲磺酸酚妥拉明溶液。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂的剂量为2％w/w的甲磺酸酚妥拉明溶液。

在某些实施方案中，所述剂量以单滴眼剂的形式施用。在某些实施方案中，所述剂量以两滴眼剂的形式施用。

在某些实施方案中，将剂量与另外的治疗剂以固定剂量组合的形式施用于患者。在某些实施方案中，另外的治疗剂是毛果芸香碱。

D.第一、第二和第三种治疗方法的附加特征

可以根据附加特征进一步表征第一、第二和第三种治疗方法。一个特征是是否施用另外的药剂(例如，有助于减小患者的瞳孔或改善视觉性能的药剂)。另一个特征是α-肾上腺素能拮抗剂的剂量是与另外的药剂顺序施用还是同时施用。

在某些实施方案中，该方法进一步包括向患者的所述眼睛施用另外的药剂，该药剂有助于减小患者的瞳孔或改善视觉性能。在某些实施方案中，该方法进一步包括向患者的所述眼睛施用另外的药剂，该药剂有助于减小患者的瞳孔。理想地，这导致患者的瞳孔直径进一步减小到超过仅施用α-肾上腺素能拮抗剂时所达到的直径。在某些实施方案中，该方法进一步包括向患者的所述眼睛施用有助于改善视觉性能的另外的药剂。

在某些实施方案中，将另外的药剂与α-肾上腺素能拮抗剂的剂量同时施用于患者的所述眼睛。在某些实施方案中，在向患者的所述眼睛施用α-肾上腺素能拮抗剂的剂量之前或之后，向患者的所述眼睛顺序施用另外的药剂。

该方法可以根据施用于患者眼睛的另外的药剂的量来进一步表征。例如，在某些实施方案中，将另外的药剂以约0.0001mg至约0.001mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约0.001mg至约0.01mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约0.01mg至约0.1mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约0.1mg至约0.5mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约0.5mg至约1.0mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约1.0mg至约1.5mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约1.5mg至约2.0mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约2.0mg至约2.5mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约2.5mg至约3.0mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约2.5mg至约3.0mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约0.001mg至约0.1mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约0.1mg至约1.0mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约1.0mg至约2.0mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约0.1mg至约0.125mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约0.125mg至约0.25mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约0.25mg至约0.50mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约0.50mg至约0.75mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约0.75mg至约1.0mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，将另外的药剂以约1.25mmg至约1.5mg范围内的量施用于患者的眼睛。

该方法可以根据另外的药剂的身份进一步表征。在某些实施方案中，另外的药剂改善视觉性能。在某些实施方案中，另外的药剂有助于减小患者的瞳孔。在某些实施方案中，所述另外的药剂选自毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂、α-2肾上腺素能激动剂、前列腺素和硫辛酸胆碱酯。

在某些实施方案中，该另外的药剂是毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂。

在某些实施方案中，另外的药剂是毛果芸香碱或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，另外的药剂是盐酸毛果芸香碱。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约1.0mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约0.3mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.2mg的量施用于患者的眼睛。在某些其他实施方案中，所述另外的药剂以约0.3mg至约0.6mg范围内的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，另外的药剂是毛果芸香碱或其药学上可接受的盐，其以眼用溶液的形式施用于患者。在某些实施方案中，该眼用溶液包含毛果芸香碱或其药学上可接受的盐，其量为约0.1％w/w至约3％w/w。在某些实施方案中，眼用溶液包含毛果芸香碱或其药学上可接受的盐，其量为约0.2％w/w至约0.4％w/w。在某些实施方案中，眼用溶液包含毛果芸香碱或其药学上可接受的盐，其量为约1％w/w至约2％w/w。在某些实施方案中，将一滴含毛果芸香碱或药学上可接受的盐的眼用溶液施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，将一滴眼用制剂施用于患者的眼睛，其中该眼用制剂包含毛果芸香碱的量为约0.001％至约0.1％w/w、约0.001％至约2％w/w、约0.01％至约2％w/w、或约0.01％至约4％w/w。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含毛果芸香碱的量为约0.01％、0.25％、0.5％、1％、2％或4％w/w。

在某些实施方案中，该另外的药剂是卡巴胆碱或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该另外的药剂是卡巴胆碱。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.5mg至约2.5mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.5mg至约1.0mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些其他实施方案中，所述另外的药剂以约1.0mg至约1.5mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约1.2mg的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，将-·滴眼用制剂施用于患者的眼睛，其中该眼用制剂包含卡巴胆碱的量为约0.001％至约0.1％w/w、约0.001％至约3％w/w、约0.1％至约1.5％w/w、或约0.1％至约2％w/w。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含卡巴胆碱的量为约0.1％、0.25％、0.5％、0.75％、1.5％、2％、2.25％或3％w/w。

在某些实施方案中，该另外的药剂是氨甲酰甲胆碱(bethanechol)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该另外的药剂是氨甲酰甲胆碱盐。在某些实施方案中，该另外的药剂是氯化氨甲酰甲胆碱。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约3mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约1mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些其他实施方案中，所述另外的药剂以约1mg至约2mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约1.2mg的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，将一滴眼用制剂施用于患者的眼睛，其中该眼用制剂包含氯化氨甲酰甲胆碱的量为约0.001％至约0.1％w/w、约0.001％至约0.01％w/w、或约0.01％至约0.1％w/w。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含氯化氨甲酰甲胆碱的量为约0.001％、0.01％、或0.1％w/w。

在某些实施方案中，该另外的药剂是醋克利定(aceclidine)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该另外的药剂是盐酸醋克利定。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.01mg至约4mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.01mg至约0.1mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.01mg的量施用于患者的眼睛。在某些其他实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约1.5mg范围内的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，将一滴眼用制剂施用于患者的眼睛，其中该眼用制剂包含盐酸醋克利定，其量的范围为约0.001％至约0.1％w/w、约0.001％至约1.5％w/w、约0.001％至约3％w/w、约1.35％至约1.65％w/w、或约0.01％至约2％w/w。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中所述眼用制剂包含约0.01％、0.1％、0.25％、0.5％、1％、1.5％、2％、3％或4％w/w的量的盐酸醋克利定。

在某些实施方案中，该另外的药剂是氧特莫林(oxotremorine)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该另外的药剂是氧特莫林。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约1.0mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约0.3mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.2mg的量施用于患者的眼睛。在某些其他实施方案中，所述另外的药剂以约0.3mg至约0.6mg范围内的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，将一滴眼用制剂施用于患者的眼睛，其中该眼用制剂包含氧特莫林的量为约0.001％至约0.1％w/w、约0.001％至约2％w/w、约0.01％至约2％w/w、或约0.01％至约4％w/w。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含氧特莫林的量为约0.01％、0.25％、0.5％、1％、2％或4％w/w。

在某些实施方案中，另外的药剂是乙酰甲胆碱或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，另外的药剂是乙酰甲胆碱。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约1.0mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约0.3mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.2mg的量施用于患者的眼睛。在某些其他实施方案中，所述另外的药剂以约0.3mg至约0.6mg范围内的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，将一滴眼用制剂施用于患者的眼睛，其中该眼用制剂包含乙酰甲胆碱的量为约0.001％至约0.1％w/w、约0.001％至约2％w/w、约0.01％至约2％w/w、或约0.01％至约4％w/w。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含乙酰甲胆碱的量为约0.01％、0.25％、0.5％、1％、2％或4％w/w。

在某些实施方案中，该另外的药剂是毒蕈碱或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该另外的药剂是毒蕈碱。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约1.0mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约0.3mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.2mg的量施用于患者的眼睛。在某些其他实施方案中，所述另外的药剂以约0.3mg至约0.6mg范围内的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，将一滴眼用制剂施用于患者的眼睛，其中该眼用制剂包含毒蕈碱的量为约0.001％至约0.1％w/w、约0.001％至约2％w/w、约0.01％至约2％w/w、或约0.01％至约4％w/w。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含毒蕈碱的量为约0.01％、0.25％、0.5％、1％、2％或4％w/w。

在某些实施方案中，该另外的药剂是α-2肾上腺素能激动剂。在某些实施方案中，另外的药剂是溴莫尼定或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，另外的药剂是酒石酸溴莫尼定。

在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.01mg至约4mg范围内的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.01mg至约0.1mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg的量施用于患者的眼睛。在某些其他实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约1mg范围内的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含酒石酸溴莫尼定的量为约0.01％至约4％w/w、约0.02％至约4％w/w、约0.02％至约0.2％w/w、约0.2％至约3％w/w、或约0.01％至约2％w/w。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含酒石酸溴莫尼定的量为约0.01％、0.02％、0.1％、0.2％、0.5％、1％、1.5％、2％、3％或4％w/w。

在某些实施方案中，该另外的药剂是氨基甲酰胆碱或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.01mg至约4mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.01mg至约0.1mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg的量施用于患者的眼睛。在某些其他实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约1mg范围内的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含氨甲酰胆碱或其药学上可接受的盐的量为约0.01％至约4％w/w、约0.02％至约4％w/w、约0.02％至约0.2％w/w、约0.2％至约3％w/w、或约0.01％至约2％w/w。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含氨甲酰胆碱或其药学上可接受的盐的量为约0.01％、0.02％、0.1％、0.2％、0.5％、1％、1.5％、2％、3％或4％w/w。

在某些实施方案中，该另外的药剂是毒扁豆碱或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.01mg至约4mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.01mg至约0.1mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg的量施用于患者的眼睛。在某些其他实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约1mg范围内的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含毒扁豆碱或其药学上可接受的盐的量为约0.01％至约4％w/w、约0.02％至约4％w/w、约0.02％至约0.2％w/w、约0.2％至约3％w/w、或约0.01％至约2％w/w。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含毒扁豆碱或其药学上可接受的盐的量为约0.01％、0.02％、0.1％、0.2％、0.5％、1％、1.5％、2％、3％或4％w/w。

在某些实施方案中，该另外的药剂是乙膦硫胆碱(echothiophate)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.01mg至约4mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.01mg至约0.1mg范围内的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg的量施用于患者的眼睛。在某些其他实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约1mg范围内的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含乙膦硫胆碱或其药学上可接受的盐的量为约0.01％至约4％w/w、约0.02％至约4％w/w、约0.02％至约0.2％w/w、约0.2％至约3％w/w、或约0.01％至约2％w/w。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含乙膦硫胆碱或其药学上可接受的盐的量为约0.01％、0.02％、0.1％、0.2％、0.5％、1％、1.5％、2％、3％或4％w/w。

在某些实施方案中，该另外的药剂是乙酰胆碱或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.01mg至约4mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.01mg至约0.1mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg的量施用于患者的眼睛。在某些其他实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约1mg范围内的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含乙酰胆碱或其药学上可接受的盐的量为约0.01％至约4％w/w、约0.02％至约4％w/w、约0.02％至约0.2％w/w、约0.2％至约3％w/w、或约0.01％至约2％w/w。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含乙酰胆碱或其药学上可接受的盐的量为约0.01％、0.02％、0.1％、0.2％、0.5％、1％、1.5％、2％、3％或4％w/w。

在某些实施方案中，另外的药剂是前列腺素。在某些实施方案中，另外的药剂是地诺前列酮(dinoprostone)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，另外的药剂是地诺前列酮。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约4mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.1mg至约1mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些其他实施方案中，所述另外的药剂以约1mg至约3mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.001mg至约0.1mg范围内的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.0025mg至约0.01mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.0025mg的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中所述眼用制剂包含约0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％或0.01％w/w的量的地诺前列酮。

在某些实施方案中，另外的药剂是拉坦前列素或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该另外的药剂是拉坦前列素。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.001mg至约0.1mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.0025mg至约0.01mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.0025mg的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含拉坦前列素的量为约0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％或0.01％w/w。在某些实施方案中，另外的药剂是拉坦前列素，其以约0.5至约1.0微克、约1.0至约1.5微克、约1.5至约2.0微克约2.0到约5.0微克的拉坦前列素的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，该另外的药剂是比马前列素或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该另外的药剂是比马前列素。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.001mg至约0.1mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.001mg至约0.003mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.002mg的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含比马前列素的量为约0.001％、0.005％、0.008％、0.009％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％或0.05％w/w。

在某些实施方案中，该另外的药剂是曲伏前列素(travoprost)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该另外的药剂是曲伏前列素。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.001mg至约0.1mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.001mg至约0.01mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.005mg的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，向患者的眼睛施用一滴眼用制剂，其中该眼用制剂包含曲伏前列素的量为约0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％或0.01％w/w。

在某些实施方案中，该另外的药剂是EV06或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该另外的药剂是EV06氯化物。在某些实施方案中，另外的药剂是酒石酸EV06。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.25mg至约1.2mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.25mg至约0.5mg范围内的量施用于患者的眼睛。在某些其他实施方案中，所述另外的药剂以约0.5mg至约0.75mg范围内的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，所述另外的药剂以约0.6mg的量施用于患者的眼睛。

在某些实施方案中，该另外的药剂是胆碱酯酶抑制剂。

在某些实施方案中，将另一种治疗剂施用于患者的眼睛。在这样的实施方案中，该方法进一步包括向患者的眼睛施用α肾上腺素能激动剂，例如溴莫尼定或其药学上可接受的盐。

E.第四种方法

本发明的另一方面提供了一种根据单疗法治疗方案治疗患者的老花眼的方法，包括以治疗老花眼的有效量向有需要的患者的眼睛施用单一治疗剂的剂量，其中该单一治疗剂是α-肾上腺素能拮抗剂。

如以下更详细描述的，该方法的特征还可以在于另外的特征，例如给药方案和剂量的身份。本发明包括这些特征的所有排列和组合。

因此，在某些实施方案中，在患者就寝时间或接近患者的就寝时间施用剂量。在某些实施方案中，在患者就寝时间的1小时内施用剂量。在某些实施方案中，所述剂量包含酚妥拉明的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述剂量包含甲磺酸酚妥拉明。

在某些实施方案中，单一治疗剂的剂量为1％w/w的甲磺酸酚妥拉明溶液。在某些实施方案中，单一治疗剂的剂量为1.5％w/w的甲磺酸酚妥拉明溶液。在某些实施方案中，单一治疗剂的剂量为2％w/w的甲磺酸酚妥拉明溶液。

在某些实施方案中，所述剂量以单滴眼剂的形式施用。在某些实施方案中，所述剂量以两滴眼剂的形式施用。

F.第五种方法

本发明的另一方面提供了一种治疗患者散瞳的方法，其包括向需要其的患者的眼睛施用有效量的α-肾上腺素能拮抗剂，从而有效地治疗散瞳。

该方法可以进一步以其他特征为特征，例如散瞳的原因和患者经历的瞳孔直径减小的数量。本发明包括这些特征的所有排列和组合。

因此，在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了引起瞳孔扩张的药剂。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受一种或多种肾上腺素能或副交感神经药。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了α激动剂、TAAR1激动剂或NSAID中的一种或多种。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已接受阿托品、环戊通、后马特品、东莨菪碱、托吡卡胺、氟比洛芬、舒普洛芬、羟基安非他命、去氧肾上腺素、环戊通、酮咯酸或其药学上可接受的盐中的一种或多种。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了阿托品、环戊通、后马特品、东莨菪碱、托吡卡胺、去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐中的一种或多种。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了阿托品、环戊通、后马特品、东莨菪碱、托吡卡胺或其药学上可接受的盐中的一种或多种。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了阿托品、后马特品、东莨菪碱、或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了环戊通或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了托吡卡胺或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已接受去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，散瞳是由于患者已接受氟比洛芬或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已接受氟比洛芬钠。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了舒普洛芬或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了羟基安非他命或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了托吡卡胺或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了环戊通或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了酮咯酸或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，散瞳是由于患者已经接受了氢溴酸羟基安非他命和托吡卡胺，其以

该方法可以根据给药方案进一步表征。例如，在某些实施方案中，每天不超过一次将剂量施用于眼睛。在某些实施方案中，该剂量每两天不超过一次施用于眼睛。在某些实施方案中，在患者完成眼睛检查之后向患者的眼睛施用该剂量，在该检查中向患者的眼睛施用瞳孔扩张剂。

可以根据瞳孔直径的减小量来进一步表征该方法。例如，在某些实施方案中，在暮视条件下测量时，相对于在相同的暮视条件下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为至少1mm。在某些实施方案中，在暮视条件下测量时，相对于在相同的暮视条件下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为至少2mm。在某些实施方案中，在暮视条件下测量时，相对于在相同的暮视条件下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为至少3mm。在某些实施方案中，在暮视条件下测量时，相对于在相同的暮视条件下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为至少4mm、5mm或更大。在某些其他实施方案中，在暮视条件下测量时，相对于在相同的暮视条件下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为约0.5mm至约5mm。

在某些实施方案中，在明视条件下测量时，相对于在相同的明视条件下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为至少1mm。在某些实施方案中，在明视条件下测量时，相对于在相同的明视条件下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为至少2mm。在某些实施方案中，在明视条件下测量时，相对于在相同的明视条件下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为至少3mm。在某些实施方案中，在明视条件下测量时，相对于在相同的明视条件下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为至少4mm、5mm或更大。在某些其他实施方案中，在明视条件下测量时，相对于在相同的明视条件下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为约0.5mm至约5mm。

在某些实施方案中，相对于在相同的条件(例如暮视或明视)下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为至少1mm。在某些实施方案中，相对于在相同的条件(例如暮视或明视)下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为至少2mm。在某些实施方案中，相对于在相同的条件(例如暮视或明视)下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为至少3mm。在某些实施方案中，相对于在相同的条件(例如暮视或明视)下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为至少4mm、5mm或更大。在某些实施方案中，相对于在相同的条件(例如暮视或明视)下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为至少4mm、5mm或更大。在某些其他实施方案中，相对于在相同的条件(例如暮视或明视)下但未接受所述剂量的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为约0.5mm至约5mm。

G.第六种方法

本发明的另一方面提供了一种在患者中预防进行性近视的方法，其包括向需要其的患者的眼睛施用有效量的α-肾上腺素能拮抗剂，从而有效地预防进行性近视。

该方法可以通过附加特征进一步表征。例如，在某些实施方案中，患者是成年人。在某些其他实施方案中，患者是儿科人类。在某些实施方案中，该方法进一步包括将一种或多种本文所述的另外的药剂施用于患者的眼睛。本发明包括这些特征的所有排列和组合。

H.第一、第二、第三和第四种治疗方法的附加特征

下面提供了可表征本文所述的第一、第二、第三和第四种治疗方法(例如，上文A-D部分所述的方法)的附加特征，其包括，例如，眼睛发红的程度、α-肾上腺素能拮抗剂的给药方案、对老花眼的治疗效果持续时间以及接受该剂量的眼睛中的瞳孔直径。下面提供了对这些特征的更详尽的描述。本发明包括这些特征的所有排列和组合。

眼睛发红程度可以根据患者经历的眼睛发红程度进一步表征方法。眼睛发红程度可以使用文献中所述的程序进行评估和表征，例如由新南威尔士大学视光学学院开发的角膜和隐形眼镜研究室(CCLRU)发红等级评定表。参见例如Terry et al.，Optom.Vis.Sci.(1993)vol.70，第234-243页；和Pult et al，Ophthal.Physiol.Opt.(2008)vol.28，第13-20页。CCLRU发红等级评定表以四点评定表评估眼睛的发红：(0)无眼睛发红，(1)非常轻微眼睛发红，(2)轻微眼睛发红，(3)中度眼睛发红，和(4)严重眼睛发红。有关眼睛发红评定表的图示，参见图1。

在某些实施方案中，与未接受所述剂量的α-肾上腺素能拮抗剂的患者的眼睛发红水平相比，在患者醒着的时间内使用CCLRU发红等级评定表测得的患者经历的眼睛发红的增加不超过两个等级。在某些实施方案中，与未接受所述剂量的α-肾上腺素能拮抗剂的患者的眼睛发红水平相比，在患者醒着的时间内使用CCLRU发红等级评定表测得的患者经历的眼睛发红的增加不超过一个等级。在某些实施方案中，与未接受所述剂量的α-肾上腺素能拮抗剂的患者的眼睛发红水平相比，在患者醒着的时间内使用CCLRU发红等级评定表测得的患者经历的眼睛发红的任何增加小于一个等级。

α-肾上腺素能拮抗剂的给药方案

所述方法可以根据α-肾上腺素能拮抗剂的给药方案来进一步表征。例如，在某些实施方案中，每天施用α-肾上腺素能拮抗剂的剂量。

在某些实施方案中，连续至少三天施用的α-肾上腺素能拮抗剂的剂量。在某些实施方案中，连续至少七天施用的α-肾上腺素能拮抗剂的剂量。在某些实施方案中，连续至少十四天施用的α-肾上腺素能拮抗剂的剂量。

在某些实施方案中，所述剂量每天施用一次。在某些实施方案中，所述剂量每天多次施用，例如每天两次或三次。

在某些实施方案中，所述剂量以单滴眼剂的形式施用。在某些实施方案中，所述剂量以两滴眼剂的形式施用。

对老花眼的治疗效果持续时间

可以根据针对老花眼的治疗效果的持续时间来进一步表征所述方法。例如，在某些实施方案中，该方法提供了对老花眼的治疗效果，持续时间至少为6小时。在某些实施方案中，该方法提供了对老花眼的治疗效果，持续时间至少为12小时。在某些实施方案中，该方法提供了对老花眼的治疗效果，持续时间至少为16小时。在某些实施方案中，该方法提供了对老花眼的治疗效果，持续时间至少为18小时。在某些实施方案中，该方法提供了对老花眼的治疗效果，持续时间至少为20小时。在某些实施方案中，该方法提供了对老花眼的治疗效果，持续时间至少为24小时。在某些实施方案中，该方法提供了对老花眼的治疗效果，持续时间至少为36小时。在某些实施方案中，该方法提供了对老花眼的治疗效果，持续时间至少为48小时。

改善患者视力

所述方法可以根据患者视力的改善来进一步表征。例如，在某些实施方案中，该方法提供视敏度改善，其特征在于使用视力表测得的患者视力至少改善一行。在某些实施方案中，该方法导致视敏度改善，其特征在于使用视力表测得的患者视力至少改善两行。在某些实施方案中，该方法导致视敏度改善，其特征在于使用视力表测得的患者视力至少改善三行。在某些实施方案中，该方法导致视敏度改善，其特征在于使用视力表测得的患者视力改善四行或更多行。在某些实施方案中，视力表是Snellen表。在某些其他实施方案中，视力表是Jaeger表。在某些其他实施方案中，视力表是Rosenbaum表或ETDRS表。在某些实施方案中，在近距离(例如，大约1、2或3英尺)处测量视敏度的改善。在某些实施方案中，在远距离(例如，约20、25或30英尺)处测量视敏度的改善。在某些实施方案中，视敏度的改善是近视视敏度的改善。在某些实施方案中，视敏度的改善是远距离视敏度的改善。在某些实施方案中，视敏度的改善是(i)近视视敏度的改善和(ii)远距视敏度的改善。

可以根据患者视力改善的持续时间进一步表征该方法。在某些实施方案中，患者经历所述改善至少6小时的持续时间。在某些实施方案中，患者经历所述改善至少12小时的持续时间。在某些实施方案中，患者经历所述改善至少18小时的持续时间。在某些实施方案中，患者经历所述改善至少20小时的持续时间。在某些实施方案中，患者经历所述改善至少24小时的持续时间。在某些实施方案中，患者经历所述改善至少30小时的持续时间。在某些实施方案中，患者经历所述改善至少48小时的持续时间。

接受所述剂量的眼睛的瞳孔直径

可以根据接受所述剂量的眼睛的瞳孔直径和保持所述瞳孔直径的持续时间来进一步表征所述方法。例如，在某些实施方案中，作为施用的结果，当在明视条件下测量时，患者经历在接受所述剂量的眼睛中瞳孔直径小于3.0的效果。在某些实施方案中，作为施用的结果，当在明视条件下测量时，患者经历在接受所述剂量的眼睛中瞳孔直径小于2.8的效果。在某些实施方案中，作为施用的结果，当在明视条件下测量时，患者经历在接受所述剂量的眼睛中瞳孔直径小于2.6mm的效果。在某些实施方案中，作为施用的结果，当在明视条件下测量时，患者经历在接受所述剂量的眼睛中瞳孔直径小于2.4mm的效果。在某些实施方案中，作为施用的结果，当在明视条件下测量时，患者经历在接受所述剂量的眼睛中瞳孔直径小于2.2mm的效果。在某些实施方案中，当在明视条件下测量时，患者经历在接受所述剂量的眼睛中瞳孔直径小于2mm的效果。在某些实施方案中，作为施用的结果，当在明视条件下测量时，患者经历在接受所述剂量的眼睛中瞳孔直径小于1.9mm的效果。在某些实施方案中，作为施用的结果，当在明视条件下测量时，患者经历在接受所述剂量的眼睛中瞳孔直径小于1.8mm的效果。在某些实施方案中，作为施用的结果，当在明视条件下测量时，患者经历在接受所述剂量的眼睛中瞳孔直径小于1.7mm的效果。在某些实施方案中，作为施用的结果，当在明视条件下测量时，患者经历在接受所述剂量的眼睛中瞳孔直径小于1.6mm的效果。

在某些实施方案中，患者经历所述效果至少6小时的持续时间。在某些实施方案中，患者经历所述效果至少12小时的持续时间。在某些实施方案中，患者经历所述效果至少18小时的持续时间。在某些实施方案中，患者经历所述效果至少20小时的持续时间。在某些实施方案中，患者经历所述效果至少24小时的持续时间。在某些实施方案中，患者经历所述效果至少30小时的持续时间。在某些实施方案中，患者经历所述效果至少48小时的持续时间。

眼内压降低

患者可经历的另一个益处是接受α-肾上腺素能拮抗剂的眼睛的眼内压降低。

I.治疗方法的一般考虑因素

下文提供了可应用于本文所述治疗方法(例如，上文A-H部分所述的方法)的一般考虑因素，其包括例如α-肾上腺素能拮抗剂的身份、α-肾上腺素能拮抗剂的剂量、剂量的制剂和可从治疗方法中特别受益的患者群体。下面提供了对这些特征的更详尽的描述。本发明包括这些特征的所有排列和组合。

α-肾上腺素能拮抗剂的身份

所述方法可以根据α-肾上腺素能拮抗剂的身份进一步表征。例如，在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂是酚妥拉明，苯氧基苯甲胺，托拉唑啉，曲唑酮，阿夫唑嗪，多沙唑嗪，吡唑嗪，坦索罗辛，特拉唑嗪，西洛多辛，阿替帕唑，伊达唑烷，米氮平，育亨宾，非诺多泮，百里胺(thymoxamine)，或以上任一种的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂是酚妥拉明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂是酚妥拉明的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂是甲磺酸酚妥拉明。在某些其他实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂是非诺多泮或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂是甲磺酸非诺多泮。

在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂是非选择性α-肾上腺素能拮抗剂。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂是可逆的、非选择性α-肾上腺素能拮抗剂。

在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂根据其对某些α-肾上腺素能受体的活性表征。因此，在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂具有对α-1肾上腺素受体的拮抗剂活性。对α-1肾上腺素能受体的活性可以根据对一种或多种α-1肾上腺素能受体亚型(例如，α-1A、α-1B和α-1D)是否具有活性来进一步表征。因此，在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂具有对α-1A肾上腺素受体的拮抗剂活性。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂具有对α-1B肾上腺素受体的拮抗剂活性。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂具有对α-1D肾上腺素受体的拮抗剂活性。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂对每种α-1肾上腺素能受体亚型具有拮抗剂活性。

在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂具有对α-2肾上腺素受体的拮抗剂活性。对α-2肾上腺素能受体的活性可以根据对一种或多种α-2肾上腺素能受体业型(例如，a-2A、a-2B和α-2C)是否具有活性来进一步表征。因此，在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂具有对α-2A肾上腺素受体的拮抗剂活性。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂具有对α-2B肾上腺素受体的拮抗剂活性。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂具有对α-2C肾上腺素受体的拮抗剂活性。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂对每种α-2肾上腺素能受体亚型具有拮抗剂活性。

α-肾上腺素能拮抗剂可以根据其对(i)α-1肾上腺素能受体相对于(ii)a-2肾上腺素能受体的活性来表征。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂对(i)α-1肾上腺素能受体和(ii)α-2肾上腺素能受体均具有拮抗剂活性。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂对(i)α-1肾上腺素能受体具有拮抗剂活性，但对(ii)α-2肾上腺素能受体不具有拮抗剂活性。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂对(i)α-2肾上腺素能受体具有拮抗剂活性，但对(ii)α-1肾上腺素能受体不具有拮抗剂活性。在某些实施方案中，与(ii)α-2肾上腺素能受体相比，α-肾上腺素能拮抗剂对(i)α-1肾上腺素能受体的抑制活性(例如，通过IC

α-肾上腺素能拮抗剂的剂量

所述方法可以根据α-肾上腺素能拮抗剂的剂量进一步表征。例如，在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂的剂量小于约2mg。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂的剂量小于约1.5mug。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂的剂量小于约1mg。在某些实施方案中，α-肾上腺素能拮抗剂的剂量小于约0.5mg。

酚妥拉明或其药学上可接受的盐的剂量

当α-肾上腺素能拮抗剂是酚妥拉明或其药学上可接受的盐时，该方法可以根据剂量中酚妥拉明或其药学上可接受的盐的量进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述剂量包含约0.1mg至约2.0mg的酚妥拉明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述剂量包含约0.5mg至约1.0mg的酚妥拉明或其药学上可接受的盐。

在某些其他实施方案中，所述剂量包含约0.1mg至约2.0mg的甲磺酸酚妥拉明。在某些实施方案中，所述剂量包含约0.2mg至约0.7mg的甲磺酸酚妥拉明。在某些实施方案中，所述剂量包含约0.25mg甲磺酸酚妥拉明。在某些其他实施方案中，所述剂量包含约0.4mg至约0.6mg的甲磺酸酚妥拉明。在某些实施方案中，所述剂量包含约0.5mg甲磺酸酚妥拉明。在某些其他实施方案中，所述剂量包含约0.8mg至约1.2mg的甲磺酸酚妥拉明。在某些实施方案中，所述剂量包含约1mg甲磺酸酚妥拉明。

酚妥拉明或其药学上可接受的盐的剂量期望以眼用溶液的形式施用于患者的眼睛，所述眼用溶液以滴眼剂的形式递送至眼睛。在某些实施方案中，该剂量以一滴滴眼剂的形式施用。标准滴眼剂通常包含约0.03mL至约0.05mL的溶液。优选地，滴眼剂包含约0.05mL的溶液。

在某些实施方案中，所述剂量可以是眼用溶液的形式。例如，在某些实施方案中，所述剂量是包含水性药学上可接受的载体和酚妥拉明或其药学上可接受的盐的眼用溶液。在某些实施方案中，所述剂量是包含水、多元醇和酚妥拉明或其药学上可接受的盐的眼用溶液。在某些实施方案中，所述剂量是包含水、多元醇、碱金属羧酸盐和酚妥拉明或其药学上可接受的盐的眼用溶液。

在某些其他实施方案中，所述剂量是包含水性药学上可接受的载体和甲磺酸酚妥拉明的眼用溶液。在某些实施方案中，所述剂量是含有水、甘露醇和甲磺酸酚妥拉明的眼用溶液。在某些实施方案中，所述剂量是包含水、甘露醇、乙酸钠和甲磺酸酚妥拉明的眼用溶液。

在某些其他实施方案中，所述剂量是不含螫合剂的眼用水溶液，其包含：

(a)约0.1％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；

(b)约1％(w/v)至约6％(w/v)的选自甘露醇、甘油和丙二醇的至少一种多元醇化合物；

(c)约1mM至约6mM的碱金属乙酸盐；和

(d)水；

其中所述溶液的pH在4至6的范围内并且不包含螯合剂。

在某些实施方案中，所述剂量是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：

(a)约0.5％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；

(b)约1％(w/v)至约6％(w/v)的选自甘露醇、甘油和丙二醇的至少一种多元醇化合物；

(c)约1mM至约6mM的碱金属乙酸盐；和

(d)水；

其中所述溶液的pH在4.5至5.5的范围内并且不包含螯合剂。

在某些实施方案中，至少一种多元醇是甘露醇。在某些实施方案中，溶液包含4％(w/v)甘露醇。在某些实施方案中，碱金属乙酸盐是乙酸钠。在某些实施方案中，溶液包含3mM乙酸钠。

在某些实施方案中，所述剂量是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：

(a)约0.25％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；

(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；

(c)约2mM至约4mM的乙酸钠；和

(d)水；

其中所述溶液的pH在4.5至5.2的范围内并且不包含螯合剂。

在某些实施方案中，所述剂量是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：

(a)约0.5％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；

(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；

(c)约2mM至约4mM的乙酸钠；和

(d)水；

其中所述溶液的pH在4.6至5.2的范围内并且不包含螯合剂。

在某些实施方案中，所述剂量是不含螫合剂的眼用水溶液，其包含：

(a)约0.5％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；

(b)约4％的甘露醇；

(c)约3mM乙酸钠；和

(d)水；

其中所述溶液的pH在4.6至5.2的范围内并且不包含螯合剂。

在某些实施方案中，所述剂量是眼用水溶液，其包含：

(a)约0.25％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；

(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇：

(c)约1mM至约6mM的乙酸钠；和

(d)水；

其中所述溶液的pH在4.5至5.2的范围内，并且不包含为螯合剂的任何其他组分。

在某些实施方案中，所述剂量是眼用水溶液，其包含：

(a)约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；

(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；

(c)约2mM至约4mM的包含乙酸钠的缓冲液；和

(d)水；

其中所述溶液的pH在4.5至5.2的范围内，并且不包含为螯合剂的任何其他组分。

在某些实施方案中，所述剂量是眼用水溶液，其包含：

(a)约0.25％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；

(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；

(c)约2mM至约4mM的乙酸钠；和

(d)水；

其中所述溶液的pH在4.5至5.2的范围内，并且不包含为螯合剂的任何其他组分。

在某些实施方案中，所述剂量是眼用水溶液，其包含：

(a)约0.5％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；

(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；

(c)约2mM至约4mM的包含乙酸钠的缓冲液；和

(d)水；

其中所述溶液的pH在4.6至5.2的范围内，并且不包含为螯合剂的任何其他组分。

在某些实施方案中，所述剂量是眼用水溶液，其包含：

(a)约0.5％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；

(b)约4％的甘露醇；

(c)约3mM的包含乙酸钠的缓冲液；和

(d)水；

其中所述溶液的pH在4.6至5.2的范围内，并且不包含为螯合剂的任何其他组分。

在某些实施方案中，所述剂量是眼用水溶液，其包含：(a)约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约4％(w/v)甘露醇；(c)约3mM的包含乙酸钠的缓冲液；和(d)水；其中所述溶液的pH在4.5至5.5的范围内，并且不包含为螫合剂的任何其他组分。

在某些实施方案中，该剂量是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约4％(w/v)甘露醇；(c)约3mM的包含乙酸钠的缓冲液；和(d)水；其中所述溶液的pH在4.0至7.5的范围内并且不包含螯合剂。

联合疗法给药考虑因素

在施用一种以上治疗剂的实施方案中，可以选择每种治疗剂的量和每种治疗剂的相对施用时间，以实现期望的联合治疗效果。例如，当向需要这种施用的患者施用联合疗法时，可以以任何顺序，例如顺序地、并行地、一起、同时地等等施用联合中的治疗剂或包含该治疗剂的一种或多种药物组合物。

在某些实施方案中，治疗剂可以相加地或协同地作用。协同联合可以允许使用更低剂量的一种或多种药剂和/或更低频率地施用联合疗法的一种或多种药剂。更低剂量或更低频率的一种或多种药物的施用可以降低治疗的毒性而不降低治疗的功效。

可从治疗方法中特定受益的患者群体

所述方法可以根据可以从治疗方法中获得特定益处的患者群体进一步表征。例如，在某些实施方案中，患者是人。在某些实施方案中，患者是成年人。在某些实施方案中，患者是老年人。在某些实施方案中，患者是儿科人类。

施用时间

上述各种方法需要在患者就寝时间或接近患者就寝时间施用。因此，在某些实施方案中，在患者就寝时间的2小时、1.5小时、1小时、45分钟、30分钟或15分钟内施用剂量。在某些实施方案中，在患者就寝时间的1小时内施用剂量。

施用减少眼睛发红的药剂

该方法可更进一步根据是否将减少眼睛发红的药剂施用于患者的眼睛来表征。在某些实施方案中，该方法进一步包括向患者的眼睛施用有效量的减少眼睛发红的药剂。减少眼睛发红的示例药剂包括溴莫尼定、四氢唑啉、羟甲唑啉、萘甲唑啉、或其药学上可接受的盐。预计这些药剂不改变瞳孔直径。在某些实施方案中，减少眼睛发红的试剂是溴莫尼定或其药学上可接受的盐(例如酒石酸溴莫尼定)。酒石酸溴莫尼定以

视觉性能的改善

治疗方法的一个好处是患者也可以经历视觉性能的改善。视觉性能与患者的整体视觉质量有关，包括患者清晰看见的能力以及区分对象及其背景的能力。

视觉表现的一个方面是视敏度。视敏度是对患者清晰看见的能力的度量。视敏度可以使用例如Snellen表测量。此外，可以在暗视条件、暮视条件和/或明视条件下进行视敏度测量。

视觉性能的另一个方面是对比敏感度。对比敏感度是对患者区分物体及其背景的能力的度量。可以使用例如Holladay自动对比敏感度系统来测量对比敏感度。可以在各种光条件下测量对比敏感度，所述光条件包括例如明视条件、暮视条件和暗视条件，每一个具有或不具有眩光。在某些实施方案中，对比敏感度是在有或没有眩光的暮视条件下测量的。

在某些实施方案中，由该方法提供的视觉性能的改善是视敏度的改善。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉性能的改善是在暗视条件下改善的视敏度。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉性能的改善是在暮视条件下改善的视敏度。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉性能的改善是在明视条件下改善的视敏度。在某些实施方案中，视敏度的改善是使用视力表测量的患者视力的三行改善。在某些实施方案中，视敏度的改善是使用视力表测量的患者视力的两行改善。在某些其他实施方案中，视敏度的改善是使用视力表测量的患者视力的一行改善。在某些实施方案中，视力表是Snellen表。在某些其他实施方案中，视力表是Jaeger表。在某些其他实施方案中，视力表是Rosenbaum表或ETDRS表。在某些实施方案中，在近距离(例如，大约1、2或3英尺)处测量视敏度的改善。在某些实施方案中，在远距离(例如，约20、25或30英尺)处测量视敏度的改善。在某些实施方案中，视敏度的改善是近视视敏度的改善。在某些实施方案中，视敏度的改善是远距离视敏度的改善。在某些实施方案中，视敏度的改善是(i)近视视敏度的改善和(ii)远距视敏度的改善。

在某些实施方案中，由该方法提供的视觉性能的改善是改善的对比敏感度。可以在各种光条件下例如明视条件、暮视条件和暗视条件测量对比敏感度的改善。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉性能的改善是在明视条件下改善的对比敏感度。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉性能的改善是在暮视条件下改善的对比敏感度。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉性能的改善是在暗视条件下改善的对比敏感性。此外，可以在有眩光或没有眩光的情况下测量对比敏感度。考虑光线条件和眩光的所有组合。

可以根据患者对比敏感度的改善表征治疗方法所提供的益处。例如，在某些实施方案中，对比敏感度的改善是在暮视条件下使用Holladay自动对比敏感度系统测得的至少10％(或20％、30％、50％、60％或70％)的改善。在某些实施方案中，对比敏感度的改善是在明视条件下使用Holladay自动对比敏感度系统测得的至少10％(或20％、30％、50％、60％或70％)的改善。在某些其他实施方案中，对比敏感度的改善是在暮视或暗视条件下使用Holladay自动对比敏感度系统测得的至少10％(或20％、30％、50％、60％或70％)的改善。在某些其他实施方案中，使用Pelli-Robson对比敏感度图测量对比敏感度的改善。

在某些其他实施方案中，由该方法提供的视觉性能的改善是(i)改善的视敏度(例如在暗视条件、暮视条件和/或明视条件下)和(ii)改善的对比敏感度(例如在暗视条件、暮视条件和/或明视条件下)。

在某些其他实施方案中，根据以下的一项或多项表征视觉性能的改善：

·评估未矫正的近视敏度(例如，双眼评估未矫正的近视敏度)；

·与未矫正近视敏度(UNVA)的基线相比的平均变化；或者

·与治疗后45cm处基线单眼最佳矫正远视视敏度相比，在45cm处治疗后单眼最佳矫正远视敏度的测量中在研究眼睛中至少有3行(例如15个字母)改善的受试者的比例。

在某些其他实施方案中，根据以下的一项或多项表征视觉性能的改善：

·评估未矫正的近视敏度(例如，双眼评估未矫正的近视敏度)；

·与未矫正近视敏度(UNVA，双眼)的基线相比的平均变化；或者

·与治疗后35cm处基线单眼最佳矫正远视敏度相比，在35cm处治疗后单眼最佳矫正远视敏度的测量中至少有3行(例如15个字母)改善的受试者的比例。

瞳孔直径减小

治疗方法的一个好处是患者也可经历瞳孔直径的减小。瞳孔直径的减小可导致视觉性能的改善。

瞳孔直径的减小可以根据由于施用α-肾上腺素能拮抗剂引起的瞳孔直径的减小百分比来表征，例如其中瞳孔直径的减小至少为5％、10％、15％、20％、30％、或40％。在某些实施方案中，与在相同条件下但尚未接受本方法限定的疗法的患者的瞳孔直径相比，瞳孔直径的减小在约10％至约40％的范围内。在某些实施方案中，与在相同条件下但尚未接受本方法限定的疗法的患者的瞳孔直径相比，瞳孔直径的减小在约20％至约30％的范围内。在某些实施方案中，与在相同条件下但尚未接受本方法限定的疗法的患者的瞳孔直径相比，瞳孔直径的减小在约20％至约40％的范围内。在某些实施方案中，瞳孔直径的减小是在明视条件下测量的。

在更具体的实施方案中，瞳孔直径的减小可以根据例如在某些光条件下测得的瞳孔直径的减小百分数和瞳孔尺寸来表征。因此，在某些实施方案中，与在相同的暮视条件下但尚未接受所述方法限定的疗法的患者的瞳孔直径相比，在暮视条件下瞳孔直径的减小至少为5％。在某些其他实施方案中，与在相同的暮视条件下但尚未接受所述方法限定的疗法的患者的瞳孔直径相比，在暮视条件下瞳孔直径的减小至少为10％。在某些其他实施方案中，与在相同的暮视条件下但尚未接受所述方法限定的疗法的患者的瞳孔直径相比，在暮视条件下瞳孔直径的减小至少为20％。在某些其他实施方案中，与在相同的暮视条件下但尚未接受所述方法限定的疗法的患者的瞳孔直径相比，在暮视条件下瞳孔直径的减小至少为30％。在某些其他实施方案中，在暮视条件下测量时，相对于在相同的暮视条件下但未接受所述方法限定的疗法的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为约至少0.5mm。在某些其他实施方案中，在暮视条件下测量时，相对于在相同的暮视条件下但未接受所述方法限定的疗法的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为约0.6mm至约3mm、约0.6mm至约2.5mm、或约0.6mm至约2mm。在某些其他实施方案中，在暮视条件下测量时，相对于在相同的暮视条件下但未接受所述方法限定的疗法的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为约0.6mm至约

在某些实施方案中，与在相同的明视条件下但尚未接受所述方法限定的疗法的患者的瞳孔直径相比，在明视条件下瞳孔直径的减小至少为5％。在某些其他实施方案中，与在相同的明视条件下但尚未接受所述方法限定的疗法的患者的瞳孔直径相比，在明视条件下瞳孔直径的减小至少为10％。在某些其他实施方案中，与在相同的明视条件下但尚未接受所述方法限定的疗法的患者的瞳孔直径相比，在明视条件下瞳孔直径的减小至少为20％。在某些其他实施方案中，与在相同的明视条件下但尚未接受所述方法限定的疗法的患者的瞳孔直径相比，在明视条件下瞳孔直径的减小至少为30％。在某些其他实施方案中，在明视条件下测量时，相对于在相同的明视条件下但未接受所述方法限定的疗法的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为约至少0.5mm。在某些其他实施方案中，在明视条件下测量时，相对于在相同的明视条件下但未接受所述方法限定的疗法的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为约0.6mm至约3mm、约0.6mm至约2.5mm、或约0.6mm至约2mm。在某些其他实施方案中，在明视条件下测量时，相对于在相同的明视条件下但未接受所述方法限定的疗法的患者瞳孔的直径，患者经历的瞳孔直径减小为约0.6mm至约1.2mm。在又其他实施方案中，由于所述方法限定的疗法，在明视条件下，将患者的瞳孔减小至约3mm至约5mm、约3mm至约6mm、约4mm至约5mm、约4mm至约6mm或约4mm至约7mm的直径。在某些实施方案中，由于所述方法限定的疗法，在明视条件下，将患者的瞳孔减小至约4mm至约6mm的直径。

瞳孔直径的减小可以使用如下所述的程序分析和表征，其中将甲磺酸酚妥拉明溶液施用于患者的眼睛，并且测量并表征瞳孔直径的变化。这是在临床研究的背景下使用至少18岁且具有在暗光条件下瞳孔大小直径至少为7mm的临床病史的患者进行的。甲磺酸酚妥拉明溶液含有0.2％(w/v)甲磺酸酚妥拉明、0.4％(w/v)甲磺酸酚妥拉明或0.8％(w/v)甲磺酸酚妥拉明。

第I部分-实验程序

十六名患者被随机分为四组(每组四名受试者)。每组在连续的三次研究就诊中进行治疗，相隔至少4天，其中在每只眼中滴入一滴眼用羟甲唑啉溶液

表1.治疗组随机化方案

如果患者(a)至少18岁，并且(b)在昏暗的光线下记录的瞳孔尺寸大于7mm，则该患者具备入组条件。如果患者符合以下任何一项标准，则其不具备入组条件：(a)中度至重度高血压，(b)有心率异常病史，(c)在筛查的14天之内施用过任何研究药物，(d)对肾上腺素能拮抗剂具有已知的局部或全身超敏性，或(e)具有中央角膜病理。

使用NeurOpticsTM瞳孔计在基线和每个随后的时间点在0.1mm内测量每只眼睛的瞳孔直径。使用两尾配对的两样本t检验对治疗组内平均值变化的比较的显著性进行检验，其显著性的阈值设置为p＜0.01(多次配对t检验的Bonferroni校正)。使用重复测量方差分析ANOVA(其丢弃缺少数据点的受试者的数据)，测试了研究组之间在整个研究过程中瞳孔尺寸平均值的差异的显著性。使用单向ANOVA测试各个时间点各治疗组之间的均数差异的显著性。如果单向ANOVA在给定的时间点显示出显著性，则进行特设Fisher检验以识别各个组均值之间的显著差异。

第II部分-结果

16名患者中有十五名完成了研究。随机分配至第3组的一名患者仅完成了三次临床就诊中的两次，缺失0.8％(w/v)甲磺酸酚妥拉明剂量。瞳孔测量的结果描述如下。

参加研究的一项标准是在昏暗的光线条件下测量时瞳孔尺寸＞7mm的历史记录。表2提供了平均瞳孔直径、瞳孔直径的标准偏差以及在每次治疗前立即记录的观察到的直径范围。

表2.基线瞳孔测量

a-分别治疗的每个瞳孔的测量

b-一名受试者缺失0.8％酚妥拉明给药就诊

在所有四个治疗组中，平均基线瞳孔直径相当，其中观察到的均数差异(表2)在统计学上不显著(P＝0.766)。在研究期间收集的94个基线瞳孔直径中，有十二例(代表3个受试者；表3)的基线瞳孔直径小于7mm的纳入标准。基线瞳孔直径小于7mm均匀分布在治疗组之间(在安慰剂组、0.2％、0.4％和0.8％(w/v)甲磺酸酚妥拉明治疗组中分别为2、3、4和3个瞳孔)。

表3.基线瞳孔直径小于7MM的受试者

对于所有研究组，平均瞳孔直径在治疗后30分钟相对不变。在治疗后一小时，酚妥拉明治疗的受试者的平均瞳孔直径降低(P＝0.47)。在治疗后观察的8小时内，接受安慰剂的受试者的平均瞳孔直径相对恒定。

表4.研究期间的平均瞳孔直径

a-每个样本有24个瞳孔，除非另有说明

b-20个瞳孔；没有记录受试者2和11在第2次就诊的8小时数据

c-22个瞳孔；没有记录受试者7在第1次就诊的2小时数据

d-22个瞳孔；没有记录受试者16在第1次就诊的4小时数据

e-每个时间点22个瞳孔，受试者16缺失第3次就诊

重复测量ANOVA显示，在整个研究过程中治疗组之间在瞳孔直径方面存在显著差异(p＜0.001)。通过治疗后2小时(p＝0.0006)、4小时(p＝0.0027)和8小时(p＝0.0016)的单向ANOVA确定了治疗组之间平均瞳孔直径的显著差异。各个组均值之间特设Fisher显著性检验表明，与安慰剂相比，在2、4和8小时，用任何浓度的甲磺酸酚妥拉明治疗的受试者的平均瞳孔直径存在显著差异(表5)。比较而言，在任何时间点，不同剂的酚妥拉明之间观察到的平均瞳孔直径在统计学上无显著差异。

表5.平均瞳孔直径之间差异的显著性

*-以前通过单向ANOVA显示是显著的时间点的Fisher特设检验

对于所有治疗组，平均瞳孔直径在治疗后30分钟均相对于基线没有变化(表6)。治疗后一小时，接受0.2％(w/V)、0.4％(w/v)和0.8％(w/v)甲磺酸酚妥拉明治疗的受试者的平均瞳孔直径与基线相比有显著变化(p＜0.01)。在治疗后观察的8小时内，接受安慰剂的受试者的平均瞳孔直径与基线相比没有显著变化。

表6中治疗组平均瞳孔直径的差异表示为相对于基线的直径平均变化。当作为时间的函数评估瞳孔直径相对于基线的平均变化时，明显的是，接受甲磺酸酚妥拉明的那些受试者在整个研究过程中经历瞳孔大小的显著减小。

表6.平均瞳孔直径随时间相对于基线的变化

a-双面配对两样本t检验。通过Bonferroni校正，P＜0.01是显著的

对患者眼睛远距离视敏度的影响

该方法可以根据由于该方法是否对患者的眼睛的远距离视敏度产生不利影响而进一步表征。

在某些实施方案中，患者的远距离视敏度没有降低。

对一只或两只患者眼睛施用剂量

所述方法可以根据是对患者的一只还是两只眼睛施用α-肾上腺素能拮抗剂来表征。在某些实施方案中，该剂量仅施用于患者的一只眼睛。在某些实施方案中，将剂量施用于患者的两只眼睛。

减少患者眼睛中散射光线的异常聚焦

所述治疗方法的一个好处是患者可经历患者眼睛中散射光线的异常聚焦的减少。这可以为患者提供视觉性能的改善。在某些实施方案中，该治疗方法减少了患者眼睛中散射光线的异常聚焦，持续至少二十小时。在某些实施方案中，该治疗方法减少了患者眼睛中散射光线的异常聚焦，持续至少二十四小时。在又其他实施方案中，该治疗方法减少了患者眼睛中散射光线的异常聚焦，持续至少三十六小时、四十八小时、六十小时或七十二小时。

可植入眼科器械

本文所述的组合物可通过分配所述组合物的可植入眼科器械施用于患者的眼睛。可植入眼科器械可以被配置为以期望的速率和/或频率分配组合物。在某些实施方案中，可植入眼科器械是一种缓释插入物。

III.眼用溶液

理想地，将治疗活性剂以眼用溶液的形式施用于患者的眼睛。这样的眼用溶液包含一种或多种治疗活性剂和药学上可接受的载体。理想地，该眼用溶液表现出良好的储存稳定性，以允许该眼用溶液通过药物的正常分配通道进行分配。在某些实施方案中，药学上可接受的载体是水。可以将其他组分添加到眼用溶液中以优化眼用溶液的性能。示例性的其他组分包括例如螯合剂(例如EDTA)、多元醇化合物、聚(C

可以根据是否存在以下的一种或多种来进一步表征眼用溶液：螯合剂(例如EDTA)、多元醇化合物、聚(C

上述各种治疗方法涉及向患者施用一定剂量的酚妥拉明或其药学上可接受的盐。酚妥拉明或其药学上可接受的盐的剂量期望为眼用溶液的形式。该眼用溶液被配制成适合于施用于患者的眼睛，并且期望提供酚妥拉明的立即释放，即，该眼用溶液不是在延长的持续时间如数小时、数天或数周内递送酚妥拉明的缓释制剂。

所述眼用溶液期望包含药学上可接受的水性载体和酚妥拉明或其药学上可接受的盐。眼用溶液可包含适合于向眼睛施用的赋形剂。文献中描述了各种药学上可接受的盐。酚妥拉明的优选盐形式是甲磺酸酚妥拉明。因此，该方法可以使用包含药学上可接受的水性载体和甲磺酸酚妥拉明的眼用溶液。

因此，在某些实施方案中，在所述方法中使用的剂量是包含药学上可接受的水性载体和酚妥拉明或其药学上可接受的盐的眼用溶液。在某些其他实施方案中，所述剂量是包括水性药学上可接受的载体和甲磺酸酚妥拉明的眼用溶液。在某些其他实施方案中，所述剂量是包含水、多元醇和酚妥拉明或其药学上可接受的盐的眼用溶液。在某些其他实施方案中，所述剂量是含有水、甘露醇和甲磺酸酚妥拉明的眼用溶液。在某些其他实施方案中，所述剂量是包含水、多元醇、碱金属羧酸盐和酚妥拉明或其药学上可接受的盐的眼用溶液。在某些其他实施方案中，所述剂量是含有水、甘露醇、乙酸钠和甲磺酸酚妥拉明的眼用溶液。

预期用于本发明中的其他眼用溶液包括，例如，(i)不含螫合剂的眼用水溶液，和(ii)聚乙烯吡咯烷酮人工泪液制剂，其各自在下文中更详细地描述。

眼用溶液可以根据溶液的粘度进一步表征。在某些实施方案中，在约25℃下的温度下，眼用溶液具有0.9cP至约1.1cP的粘度。在某些实施方案中，在约25℃下的温度下，眼用溶液具有约1cP的粘度。

在某些实施方案中，眼用溶液包含本文所述的α-肾上腺素能拮抗剂(例如酚妥拉明或其药学上可接受的盐)和一种或多种另外的药剂(例如毛果芸香碱)。

在某些实施方案中，在所述方法中使用的剂量是不含螯合剂的眼用水溶液，其中所述溶液包含(a)酚妥拉明或其药学上可接受的盐；(b)至少一种多元醇化合物，例如分子量小于250g/mol的多元醇化合物；(c)至少一种缓冲剂；和(d)水；其中溶液不包含螫合剂。可以选择眼用水溶液中成分的量，以实现特定的性能，例如储存稳定性，使对患者眼睛的刺激最小化，以及增强酚妥拉明对患者眼睛的渗透。

一种示例性的优选溶液是不含螫合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.1％(w/v)至约4％(w/v)的酚妥拉明或其药学上可接受的盐；(b)约1％(w/v)至约6％(w/v)的分子量小于250g/mol的至少一种多元醇化合物；(c)约0.1mM至约10mM的至少一种缓冲剂；和(d)水；其中所述溶液的pH在4.0至7.5的范围内并且不包含螯合剂。

眼用水溶液的示例性组分和特征在下面更详细地描述。

眼用水溶液包含酚妥拉明或酚妥拉明的药学上可接受的盐。示例性的药学上可接受的盐包括例如盐酸盐和甲磺酸盐。因此，在某些实施方案中，溶液包含酚妥拉明(即，作为游离碱)。

在某些其他实施方案中，溶液包含盐酸酚妥拉明。在某些其他实施方案中，溶液包含甲磺酸酚妥拉明。

可以调节眼用水溶液中的酚妥拉明或其药学上可接受的盐的量，以实现所需的性能。例如，在期望通过单次施用眼用水溶液向患者提供更大量的酚妥拉明(或其药学上可接受的盐)的情况下，在眼用水溶液中增加酚妥拉明(或其药学上可接受的盐)的浓度。具有较高浓度的酚妥拉明(或其药学上可接受的盐)的眼用水溶液的单次施用可以为患者提供降低的眼内压持续更长的时间，因为向患者施用了更多的酚妥拉明(或其药学上可接受的盐)。

因此，在某些实施方案中，眼用水溶液包含约0.1％(w/v)至约5％(w/v)的酚妥拉明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，眼用水溶液包含约0.1％(w/v)至约1％(w/v)的酚妥拉明或其药学上可接受的盐、约1％(w/v)至约2％(w/v)酚妥拉明或其药学上可接受的盐、约2％(w/v)至约3％(w/v)酚妥拉明或其药学上可接受的盐、约3％(w/v)至约4％(w/v)酚妥拉明或其药学上可接受的盐、约4％(w/v)至约5％(w/v)酚妥拉明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，眼用水溶液包含约0.1％(w/v)至约2％(w/v)的酚妥拉明或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，眼用水溶液包含约0.25％(w/v)至约2％(w/v)的酚妥拉明或其药学上可接受的盐。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含约0.5％(w/v)至约2％(w/v)的酚妥拉明或其药学上可接受的盐。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含约0.25％(w/v)至约1％(w/v)的酚妥拉明或其药学上可接受的盐。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含约1％(w/v)的酚妥拉明或其药学上可接受的盐。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含约0.1％(w/v)至约4％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含约0.1％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含约0.25％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含约0.5％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含约0.25％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含约0.25％(w/v)或约0.5％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明。

眼用水溶液包含一种或多种多元醇化合物。多元醇化合物是具有至少两个羟基(例如2至约6个羟基)的有机化合物。多元醇化合物对眼用水溶液是有益的，因为例如它可以增加眼用水溶液存储稳定性和/或改变眼用水溶液的张度。示例性多元醇化合物包括例如甘露醇、甘油、丙二醇、乙二醇、山梨糖醇和木糖醇。

眼用水溶液可以包含单一多元醇化合物或一种或多种多元醇化合物的混合物。换句话说，眼用水溶液包含至少一种多元醇化合物。在某些实施方案中，眼用水溶液包含至少一种多元醇化合物，其为甘露醇、甘油、丙二醇、乙二醇、山梨糖醇或木糖醇。在某些其他实施方案中，至少一种多元醇化合物是甘露醇。在某些其他实施方案中，至少一种多元醇化合物是甘油。在某些其他实施方案中，至少一种多元醇化合物是丙二醇。在某些其他实施方案中，至少一种多元醇化合物是甘露醇，并且溶液还包含甘油。在某些其他实施方案中，至少一种多元醇化合物是甘露醇，并且溶液还包含丙二醇。在某些其他实施方案中，至少一种多元醇化合物是甘油，并且溶液还包含丙二醇。在某些其他实施方案中，以上实施方案中描述的甘露醇是D-甘露醇。

可以选择在眼用水溶液中的至少一种多元醇化合物的量，以实现该溶液的所需性能。多元醇化合物可以例如增加溶液的储存稳定性和/或改变溶液的张度，以使其更适合于施用于患者的眼睛。在某些实施方案中，眼用水溶液包含约2％(w/v)至约5％(w/v)的至少一种多元醇化合物。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含约3.5％(w/v)至约4.5％(w/v)的至少一种多元醇化合物。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含约4％(w/v)的至少一种多元醇化合物。

在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含约2％(w/v)至约3％(w/v)的甘露醇和约0.5％(w/v)至约1.5％(w/v)的甘油。在某些其他实施方案中，以上实施方案中描述的甘露醇是D-甘露醇。

在某些实施方案中，多元醇的量可以基于酚妥拉明(或其药学上可接受的盐)的量进行选择，以使得酚妥拉明(或其药学上可接受的盐)的量与多元醇之间存在反比关系，以便实现与眼睛等渗。例如，在眼用水溶液包含约2％(w/v)的酚妥拉明的实施方案中，甘露醇以约3％(w/v)的浓度存在于溶液中。在眼用水溶液包含约1％(w/v)的酚妥拉明的实施方案中，甘露醇以约4％(w/v)的浓度存在于溶液中。为了进一步说明该原理，在眼用水溶液包含约0.5％(w/v)的酚妥拉明的实施方案中，甘露醇可以约4.5％(w/v)的浓度存在于溶液中。在某些实施方案中，以上实施方案中描述的甘露醇是D-甘露醇。

应当理解，眼用水溶液可以包含本文所述的其他成分，例如各种聚合物材料。一种这样的实施方案是眼用水溶液，其包含例如至少一种为丙二醇的多元醇化合物，并且还包含聚丙二醇，例如重均分子量在约5,000g/mol至约100,000g/mol范围的聚丙二醇。

眼用水溶液可以任选地包含聚(C

眼用水溶液可以任选地包含葡聚糖。葡聚糖是可商购的包含葡萄糖分子的分支多糖。可以选择眼用水溶液中葡聚糖的量以实现某些性能。在某些实施方案中，眼用水溶液包含约0.01％(w/v)至约2％(w/v)的葡聚糖。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含约0.01％(w/v)至约1％(w/v)的葡聚糖。

葡聚糖可以根据其重均分子量进一步表征。在某些实施方案中，葡聚糖的重均分子量为约65,000g/mol至约75,000g/mol。在某些其他实施方案中，葡聚糖的重均分子量为约70,000g/mol。在其他实施方案中，葡聚糖的重均分子量在约5,000g/mol至约100,000g/mol、约10,000g/mol至约50,000g/mol或约50,000g/mol至约100,000g/mol的范围。

眼用水溶液可以任选地包含纤维素剂。示例性的纤维素剂包括例如纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。在某些实施方案中，纤维素剂是羟丙基甲基纤维素。在某些其他实施方案中，纤维素剂是纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基纤维素。可以选择眼用水溶液中纤维素剂的量，以便获得所需的性能。例如，在某些实施方案中，眼用水溶液包含约0.01％(w/v)至约2％(w/v)的纤维素剂。

纤维素剂可以根据其重均分子量进一步表征。在某些实施方案中，纤维素剂的重均分子量在约5,000g/mol至约100,000g/mol、约10,000g/mol至约50,000g/mol或约50,000g/mol至约100,000g/mol的范围。

眼用水溶液包含至少一种缓冲剂。缓冲剂赋予溶液缓冲能力，即在有限范围内中和酸或碱(碱)而原始pH值变化很小或没有变化的能力。缓冲剂可以是酸、碱或酸和碱的组合。缓冲剂可以是有机组分、无机组分或有机和无机组分的组合。应当理解，缓冲剂在水溶液中至少部分解离以形成例如酸和共轭碱或碱和共轭酸的混合物。例如，缓冲剂可以是羧酸及其羧酸盐的组合(例如，乙酸和乙酸钠的组合)。在另一个实施方案中，缓冲剂可以是酸和碱的组合，其中酸和碱不是共轭物。例如，酸可以是硼酸，而碱可以是三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)。

示例性缓冲剂包括有机酸(例如，乙酸、山梨酸和草酸)，硼酸盐，碳酸氢盐，碳酸盐，葡萄糖酸盐，乳酸盐，磷酸盐，丙酸盐，过硼酸盐，三-(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)，双(2-羟乙基)-亚氨基-三-(羟甲基)氨基醇(bis-tris)，N-[2-羟基-1，1-双(羟甲基)乙基]甘氨酸(tricene)，N-[2-羟基-1，1-双(羟甲基)乙基]甘氨酸，3-(N-吗啉代)丙烷磺酸，N-(氨基甲酰基甲基)牛磺酸(ACES)，氨基酸，其盐，及其组合。应当理解，缓冲剂的盐形式可以包含任何合适的抗衡离子。例如，酸的盐形式可以包含碱金属或碱土金属抗衡离子。

缓冲剂可以根据其强度即缓冲能力来表征。缓冲能力可以通过确定在加入一升(标准单位)的缓冲溶液时将缓冲溶液的pH值改变一个单位所需的强酸或强碱(或分别为氢或氢氧根离子)的毫摩尔数(mM)进行测试。缓冲能力通常取决于缓冲组分的类型和浓度，并且在特定的pH范围内可以更大。例如，缓冲剂可以具有在缓冲剂的pKa附近的pH范围中的最佳缓冲能力，例如在缓冲剂的pKa的约1个pH单位内或约2个pH单位内。在某些实施方案中，缓冲剂是弱缓冲剂，例如碱金属羧酸盐(例如乙酸钠)。

在某些实施方案中，缓冲剂是具有一种或多种以下特征的弱酸缓冲剂：(a)pKa为约4.0至约6.0；更优选约4.5至约5.5；和(b)亲脂性值Log P为约-0.50至约1.5；更优选约-0.25至约1.35。

可以调节缓冲剂的量以便获得眼用水溶液的所需性能。例如，在某些实施方案中，缓冲剂可以小于约10mM、小于约7mM、小于约5mM、小于约3mM或小于约2mM的浓度存在。在一些实施方案中，缓冲剂可以约1mM至约10mM、约1mM至约7mM、约1mM至约5mM、约1mM至约3mM、约1mM至约2mM、约2mM至约5mM或约2mM至约3mM的浓度存在。在其他实施方案中，缓冲剂以约3mM的浓度存在。

可以选择缓冲剂的量和身份以实现眼用水溶液的某些性能。例如，缓冲剂的量可以影响在眼用水溶液的pH值发生实质变化之前可以被中和的酸的量。同样，缓冲剂的量可影响眼用水溶液的张度。理想地，应当选择缓冲剂的量和身份以最小化可由将眼用水溶液施用到患者的眼睛引起的任何刺激。因此，在某些实施方案中，缓冲剂以约2mM至约4mM范围内的浓度存在。在其他实施方案中，缓冲剂以约3mM的浓度存在。在某些实施方案中，缓冲剂包含碱金属烷基羧酸盐。在某些其他实施方案中，缓冲液包含碱金属乙酸盐。在其他实施方案中，缓冲液包含乙酸钠。

眼用水溶液可以根据溶液的pH来表征。理想地，眼用水溶液的pH在4.0至7.5的范围内。在某些实施方案中，眼用水溶液的pH在4.5至7.5的范围内。在某些实施方案中，溶液的pH在4.5至6.0的范围内。在某些其他实施方案中，溶液的pH在4.5至5.5的范围内。在其他实施方案中，溶液的pH在4.7至5.1的范围内。

眼用水溶液可以含有其他材料，以使组合物更适合于施用于患者的眼睛。示例性的其他材料在下面描述，并且包括例如张度调节剂、防腐剂、抗氧化剂、粘度调节剂、稳定剂、角膜渗透增强剂和表面活性剂。

眼用水溶液可以任选地包含一种或多种张度调节剂。张度调节剂可以是离子的或非离子的。在某些实施方案中，张度调节剂可以是盐、碳水化合物或多元醇。示例性的张度调节剂包括碱金属或碱土金属的卤化物(例如LiBr、LiCl、LiI、KBr、KCl、KI、NaBr、NaCl、NaI、CaCl

应当理解，张度调节剂可以足以提供期望的重量克分子渗透压浓度的量添加到眼用水溶液中。在某些实施方案中，张度调节剂以足够的量存在于眼用水溶液中，使得眼用水溶液的重量克分子渗透压浓度为约50至约1000mOsm/kg、约100至约400mOsm/kg、约200至约400mOsm/kg、或约280至约380mOsm/kg。在某些实施方案中，张度调节剂可以以在眼用水溶液的约0.01％(w/v)至约7％(w/v)、约0.01％(w/v)至约5％(w/v)、约0.01％(w/v)至约1％(w/v)、约0.1％(w/v)至约1％(w/v)、约0.05％(w/v)至约5％(w/v)、约0.05％(w/v)至约0.5％(w/v)、约1％(w/v)至约3％(w/v)或约2％(w/v)至约4％(w/v)的范围内的量存在。

眼用水溶液可以任选地包含一种或多种防腐剂，以便例如减少或防止微生物污染。示例性的防腐剂包括季铵盐，例如聚季铵盐-1，西曲溴铵，苯扎氯铵或苯佐氯铵：硫代水杨酸的烷基汞盐，例如硫柳汞，硝酸苯汞，乙酸苯汞或硼酸苯汞；对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；醇，例如氯丁醇，苯甲醇，苯乙醇，环己醇，3-戊醇或间苯二酚；过氧化物；二氧化氯或PURITE；胍衍生物，如葡萄糖酸氯己定或聚氨丙基双胍；及其组合。

可以调节防腐剂的量以便获得眼用水溶液的所需性能。在某些实施方案中，防腐剂的存在量小于眼用水溶液的约5％(w/v)、3％(w/v)、1％(w/v)或0.1％(w/v)。在某些其他实施方案中，防腐剂以眼用水溶液的约0.01％(w/v)至约5％(w/v)、约0.01％(w/v)至约1％(w/v)、约0.1％(w/v)至约1％(w/v)、约0.05％(w/v)至约5％(w/v)或约0.05％(w/v)至约0.5％(w/v)的范围内的量存在。

眼用水溶液可以任选地包含一种或多种抗氧化剂。用于本文所述的眼用水溶液的示例性抗氧化剂包括水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸，半胱氨酸盐酸盐，硫酸氧钠，偏亚硫酸氢钠，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠等；以及油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯，丁基化羟基茴香醚(BHA)，丁基化羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α-生育酚等。

可以调节抗氧化剂的量以便获得眼用水溶液的所需性能。在某些实施方案中，抗氧化剂的存在量小于眼用水溶液的约5％(w/v)、3％(w/v)、1％(w/v)或0.1％(w/v)。在某些其他实施方案中，抗氧化剂以眼用水溶液的约0.01％(w/v)至约5％(w/v)、约0.01％(w/v)至约1％(w/v)、约0.1％(w/v)至约1％(w/v)、约0.05％(w/v)至约5％(w/v)或约0.05％(w/v)至约0.5％(w/v)的范围内的量存在。

眼用水溶液可以任选地包含一种或多种粘度调节剂。粘度调节剂可用于例如增加活性剂的吸收或增加眼用水溶液在眼睛中的保留时间。示例性的粘度调节剂包括聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素(CMC)及其盐(例如，CMC钠盐)，明胶，乙醇酸纤维素，山梨醇，烟酰胺，α-环糊精，聚乙烯醇，聚乙二醇，透明质酸，多糖，单糖及其组合。

可以调节粘度调节剂的量，以获得眼用水溶液的所需性能。在某些实施方案中，粘度调节剂的存在量小于眼用水溶液的约10％(w/v)、5％(w/v)、3％(w/v)、1％(w/v)或0.1％(w/v)。在某些其他实施方案中，粘度调节剂以眼用水溶液的约0.01％(w/v)至约5％(w/v)、约0.01％(w/v)至约1％(w/v)、约0.1％(w/v)至约1％(w/v)、约0.05％(w/v)至约5％(w/v)或约0.05％(w/v)至约0.5％(w/v)的范围内的量存在。在某些其他实施方案中，粘度调节剂的存在量足以提供具有在约30厘泊至约100厘泊范围内的粘度的眼用水溶液。

粘度调节剂可以是导致溶液中一种或多种治疗剂延迟释放的聚合物。可以选择聚合物的身份，以便为一种或多种治疗剂获得期望的时间释放曲线。

眼用水溶液可以任选地包含一种或多种用于增强酚妥拉明(或其药学上可接受的盐)的角膜渗透的试剂。用于增强角膜渗透的示例性试剂包括聚合物，有机酸，有机酸的酯(例如，具有8至12个碳原子的脂肪酸的甘油单酯)，环糊精，苯扎氯铵(BAK)，EDTA，辛酸，柠檬酸，硼酸，山梨酸，聚氧乙烯-20-硬脂醚(PSE)，聚乙氧基化蓖麻油(PCO)，脱氧胆酸钠盐(DC)，鲸蜡基吡啶鎓氯化物(CPC)，月桂氮

可以调节角膜渗透增强剂的量，以获得眼用水溶液的所需性能。在某些实施方案中，角膜渗透增强剂的存在量小于眼用水溶液的约10％(w/v)、5％(w/v)、1％(w/v)或0.1％(w/v)。在某些其他实施方案中，角膜渗透增强剂可以以在眼用水溶液的约0.01％(w/v)至约5％(w/v)、约0.01％(w/v)至约1％(w/v)、约0.1％(w/v)至约1％(w/v)、约0.05％(w/v)至约5％(w/v)、约0.05％(w/v)至约0.5％(w/v)、约1％(w/v)至约3％(w/v)或约2％(w/v)至约4％(w/v)的范围内的量存在。

眼用水溶液可以任选地包含一种或多种增溶剂，以改善酚妥拉明(或其药学上可接受的盐)在眼用水溶液中的溶解度。示例性增溶剂包括例如脂肪酸甘油聚-低级亚烷基(即，C

可以调节增溶剂的量，以获得眼用水溶液的所需性能。在某些实施方案中，增溶剂的存在量小于眼用水溶液的约10％(w/v)、5％(w/v)、3％(w/v)、1％(w/v)或0.1％(w/v)。在某些其他实施方案中，增溶剂以眼用水溶液的约0.01％(w/v)至约5％(w/v)、约0.01％(w/v)至约1％(w/v)、约0.1％(w/v)至约1％(w/v)、约0.05％(w/v)至约5％(w/v)或约0.05％(w/v)至约0.5％(w/v)的范围内的量存在。

眼用水溶液可以任选地包含一种或多种稳定剂，以改善眼用水溶液的存储稳定性等。药学文献中描述的稳定剂被认为适合用于本文所述的眼用水溶液。示例性的稳定剂包括醇(例如，多元醇，例如甘露醇、甘油、丙二醇、山梨糖醇和木糖醇)，聚亚烷基二醇，例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-非酚醚、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇聚丙二醇醚，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷，抗坏血酸，维生素E，N-乙酰基肌肽(NAC)，山梨酸及其组合。在某些实施方案中，稳定剂是聚合物，例如上述聚合物之一。

可以调节稳定剂的量以便获得眼用水溶液的所需性能。在某些实施方案中，稳定剂的存在量小于眼用水溶液的约10％(w/v)、5％(w/v)或1％(w/v)。在某些其他实施方案中，稳定剂的存在量为眼用水溶液的约0.01％(w/v)至约5％(w/v)、约0.01％(w/v)至约1％(w/v)、或约0.01％(w/v)至约0.1％(w/v)。

眼用水溶液可以任选地包含一种或多种表面活性剂。示例性表面活性剂包括聚山梨酸酯20(即，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)，聚山梨酸酯40(即，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)，聚山梨酯60(即，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯)，聚山梨酯80(即聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)，硬脂酸甘油酯，硬脂酸异丙酯，聚氧硬脂酸酯，丙二醇硬脂酸酯，蔗糖硬脂酸酯，聚乙二醇，聚环氧丙烷，聚环氧丙烷共聚物，Pluronic F68，Pluronic F-84，Pluronic P-103，醇乙氧基化物，烷基酚乙氧基化物，烷基糖苷，烷基多糖苷，脂肪醇，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羧甲基纤维素(CMC)，环糊精，聚丙烯酸，磷脂酰氯，磷脂酰丝氨酸及其组合。

可以调节表面活性剂的量以便获得眼用水溶液的所需性能。在某些实施方案中，表面活性剂的存在量小于眼用水溶液的约10％(w/v)、5％(w/v)、3％(w/v)、1％(w/v)或0.1％(w/v)。在某些其他实施方案中，表面活性剂以眼用水溶液的约0.01％(w/v)至约5％(w/v)、约0.01％(w/v)至约1％(w/v)、约0.1％(w/v)至约1％(w/v)、约0.05％(w/v)至约5％(w/v)或约0.05％(w/v)至约0.5％(w/v)的范围内的量存在。

眼用水溶液可以任选地包含一种或多种缓和聚合物。由于具有保持大量水的能力，缓和聚合物可用于涂覆和滋润眼角膜。示例性的缓和聚合物包括纤维素衍生物、葡聚糖40、葡聚糖70、明胶和液体多元醇。

眼用水溶液可以任选地包含一种或多种润湿剂。润湿剂可用于润湿眼睛表面。示例性的润湿剂包括聚山梨酸酯、泊洛沙姆、泰洛沙泊和卵磷脂。

眼用水溶液可以任选地包含一种或多种其他材料，例如乙酰半胱氨酸，半胱氨酸，亚硫酸氢钠，丁基-羟基茴香醚，丁基-羟基甲苯，乙酸α-生育酚，硫脲，硫代山梨醇，二辛基磺基琥珀酸钠，单硫代甘油，月桂酸山梨醇酯，三乙醇胺油酸酯或棕榈酸酯。

此外，眼用水溶液可以包含载体，例如在Martin，Remington’s PharmaceuticalSciences，15th Ed.，Mack Publ.Co.，Easton，PA[1975])中描述的一种或多种示例性载体。载体可以是例如水和与水混溶的溶剂(例如，诸如甘油的醇，植物油或矿物油)的混合物。其他示例性载体包括水和以下材料中的一种或多种的混合物：羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素的碱金属盐，羟甲基纤维素，甲基羟丙基纤维素，羟丙基纤维素，油酸乙酯，聚乙烯吡咯烷酮，丙烯酸酯聚合物，甲基丙烯酸酯聚合物，聚丙烯酰胺，明胶，藻酸盐，果胶，黄芪胶，刺梧桐树胶，黄原胶，角叉菜胶，琼脂，阿拉伯胶，淀粉(例如醋酸淀粉或羟丙基淀粉)，聚乙烯醇，聚乙烯基甲醚，聚环氧乙烷或交联的聚丙烯酸。

现在将通过参考以下更具体的实施例更具体地描述上面已经总体上描述的眼用水溶液。以下更具体的实施例仅是示例性的，无意以任何方式限制本发明的范围。

一种此类示例性溶液是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.1％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约1％(w/v)至约6％(w/v)的选自甘露醇、甘油和丙二醇的至少一种多元醇化合物；(c)约1mM至约6mM的碱金属乙酸盐；和(d)水；其中溶液的pH在4至6的范围内并且不包含螫合剂。

眼用水溶液可以根据以下实施方案更具体地限定。例如，在某些实施方案中，眼用水溶液包含约0.25％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明。在某些实施方案中，眼用水溶液包含约1％(w/v)至约4％(w/v)的甘露醇。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含4％(w/v)的甘露醇。在某些实施方案中，碱金属乙酸盐是乙酸钠。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含3mM乙酸钠。在另一些实施方案中，眼用水溶液由以下组成：(i)约0.25％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(ii)约1％(w/v)至约6％(w/v)的选自甘露醇、甘油和丙二醇的一种或多种多元醇化合物；(iii)约1mM至约6mM的碱金属乙酸盐；(iv)乙酸；和(v)水；其中溶液的pH在4至6的范围内。

另·种此类示例性溶液是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.5％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约1％(w/v)至约6％(w/v)的选自甘露醇、甘油和丙二醇的至少一种多元醇化合物；(c)约1mM至约6mM的碱金属乙酸盐；和(d)水；其中溶液的pH在4.5至5.5的范围内并且不包含螫合剂。

眼用水溶液可以根据以下实施方案更具体地限定。例如，在某些实施方案中，至少一种多元醇是甘露醇。在某些实施方案中，眼用水溶液包含约1％(w/v)至约4％(w/v)的甘露醇。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含4％(w/v)的甘露醇。在某些实施方案中，碱金属乙酸盐是乙酸钠。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含3mM乙酸钠。在另一些实施方案中，眼用水溶液由以下组成：(i)约0.5％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(ii)约1％(w/v)至约6％(w/v)的选自甘露醇、甘油和丙二醇的一种或多种多元醇化合物；(iii)约1mM至约6mM的碱金属乙酸盐；(iv)乙酸；和(v)水；其中溶液的pH在4.5至5.5的范围内。

另一种此类示例性溶液是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.25％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约1％(w/v)至约6％(w/v)的选自甘露醇、甘油和丙二醇的至少一种多元醇化合物；(c)约1mM至约6mM的碱金属乙酸盐；和(d)水；其中溶液的pH在4.5至5.5的范围内并且不包含螫合剂。

眼用水溶液可以根据以下实施方案更具体地限定。例如，在某些实施方案中，眼用水溶液包含约0.25％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含约1％(w/v)至约4％(w/v)的甘露醇。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含4％(w/v)的甘露醇。在某些实施方案中，碱金属乙酸盐是乙酸钠。在某些其他实施方案中，眼用水溶液包含3mM乙酸钠。在另一些实施方案中，眼用水溶液由以下组成：(i)约0.5％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(ii)约1％(w/v)至约6％(w/v)的选自甘露醇、甘油和丙二醇的一种或多种多元醇化合物；(iii)约1mM至约6mM的碱金属乙酸盐；(iv)乙酸；和(v)水；其中溶液的pH在4.5至5.5的范围内。

下表1-3中提供了另外的示例性眼用水溶液，其中在每种情况下，溶液的pH在4.7至5.1的范围内。

表1-示例性眼用水溶液。

表2-示例性眼用水溶液。

表3-示例性眼用水溶液。

另一示例性眼用水溶液包括甲磺酸酚妥拉明(例如，1％w/v)、甘露醇(例如，4％w/v)、重均分子量为约70000g/mol的葡聚糖(例如，0.1％w/v)、羟丙基甲基纤维素(例如0.3％w/v)、氯化钾、纯净水，硼酸钠和氯化钠；其中溶液的pH在约4至约6的范围内。在某些实施方案中，溶液的pH在4.5至5.1的范围内。在某些实施方案中，眼用水溶液基本上由以下组成：甲磺酸酚妥拉明(例如，1％w/v)、甘露醇(例如，4％w/v)、重均分子量为约70.000g/mol的葡聚糖(例如，0.1％w/v)、羟丙基甲基纤维素(例如0.3％w/v)、氯化钾、纯净水，硼酸钠和氯化钠；其中溶液的pH在4至6的范围内。在某些其他实施方案中，眼用水溶液由以下组成：甲磺酸酚妥拉明(例如，1％w/v)、甘露醇(例如，4％w/v)、重均分子量为约70.000g/mol的葡聚糖(例如，0.1％w/v)、羟丙基甲基纤维素(例如0.3％w/v)、氯化钾、纯净水，硼酸钠和氯化钠；其中溶液的pH在4.5至5.1的范围内。

另一示例性眼用水溶液包含甲磺酸酚妥拉明(例如，1％w/v)、甘露醇(例如，4％w/v)、乙酸钠(例如，3mM)和水，其中溶液的pH在约4至约6的范围内。在某些实施方案中，溶液的pH在4.5至5.1的范围内。在某些实施方案中，眼用水溶液基本上由以下组成：甲磺酸酚妥拉明(侈例如，1％w/v)、甘露醇(例如，4％w/v)、乙酸钠(例如，3mM)和水，其中溶液的pH在4至6的范围内。在某些实施方案中，眼用水溶液包括1％w/v的甲磺酸酚妥拉明、4％w/v的甘露醇、3mM的乙酸钠和水，其中溶液的pH在4.5至5.1的范围内。在某些其他实施方案中，眼用水溶液由以下组成：甲磺酸酚妥拉明(例如，1％w/v)、甘露醇(例如，4％w/v)、乙酸钠(例如，

又一种此类示例性溶液是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.1％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约1％(w/v)至约6％(w/v)的选自甘露醇、甘油和丙二醇的至少一种多元醇化合物；(c)约1mM至约6mM的碱金属乙酸盐；和(d)水；其中溶液的pH在4至6的范围内并且不包含螯合剂。

又一种此类示例性溶液是不含螫合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.25％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；(c)约2mM至约4mM的乙酸钠；和(d)水；其中溶液的pH在4.6至5.2的范围内并且不包含螫合剂。

另一个示例性溶液是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.1％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；(c)约2mM至约4mM的乙酸钠；和(d)水；其中溶液的pH在4.6至5.2的范围内并且不包含螯合剂。在某些实施方案中，不含螫合剂的眼用水溶液包含约0.25％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明。

另一个示例性溶液是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.25％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；(c)约2mM至约4mM的乙酸钠；和(d)水；其中溶液的pH在4.5至5.2的范围内并且不包含螯合剂。

另一个示例性溶液是不含螫合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.5％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；(c)约2mM至约4mM的乙酸钠；和(d)水；其中溶液的pH在4.6至5.2的范围内并且不包含螯合剂。

另一个示例性溶液是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.5％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；(c)约1mM至约4mM的乙酸钠；和(d)水；其中溶液的pH在4.6至5.2的范围内并且不包含螫合剂。

另一示例性溶液是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.1％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约4％甘露醇；(c)约3mM乙酸钠；和(d)水；其中溶液的pH在4.6至5.2的范围内并且不包含螯合剂。在某些实施方案中，不含螯合剂的眼用水溶液包含约0.25％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明。

另一示例性溶液是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.5％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约4％甘露醇；(c)约3mM乙酸钠；和(d)水；其中溶液的pH在4.6至5.2的范围内并且不包含螯合剂。

另一个示例性溶液是不含螫合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.25％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；(c)约2mM至约4mM的包含乙酸钠的缓冲剂；和(d)水；其中溶液的pH在4.5至5.2的范围内并且不包含螫合剂。

另一个示例性溶液是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.5％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；(c)约2mM至约4mM的包含乙酸钠的缓冲剂；和(d)水；其中溶液的pH在4.6至5.2的范围内并且不包含螯合剂。

另一个示例性溶液是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.5％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；(c)约1mM至约4mM的包含乙酸钠的缓冲剂；和(d)水；其中溶液的pH在4.6至5.2的范围内并且不包含螯合剂。

另一示例性溶液是不含螫合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.1％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约4％甘露醇；(c)约3mM的包含乙酸钠的缓冲剂；和(d)水；其中溶液的pH在4.6至5.2的范围内并且不包含螫合剂。在某些实施方案中，不含螯合剂的眼用水溶液包含约0.25％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明。

另一示例性溶液是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.5％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约4％甘露醇；(c)约3mM的包含乙酸钠的缓冲剂；和(d)水；其中溶液的pH在4.6至5.2的范围内并且不包含螯合剂。

另一个示例性溶液是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.25％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；(c)约2mM至约4mM的包含乙酸钠的缓冲剂；(d)水；和(e)毛果芸香碱(例如，约0.1％w/w至约1％w/w的毛果芸香碱)；其中溶液的pH在4.5至6.0的范围内并且不包含螫合剂。

另一个示例性溶液是不含螯合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.5％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；(c)约2mM至约4mM的包含乙酸钠的缓冲剂；(d)水；和(e)毛果芸香碱(例如，约0.1％w/w至约1％w/w的毛果芸香碱)；其中溶液的pH在4.6至6.0的范围内并且不包含螯合剂。

另-个示例性溶液是不含螫合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.5％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；(c)约1mM至约4mM的包含乙酸钠的缓冲剂；(d)水；和(e)毛果芸香碱(例如，约0.1％w/w至约1％w/w的毛果芸香碱)；其中溶液的pH在4.6至6.0的范围内并且不包含螯合剂。

另一个示例性溶液是不含螫合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.1％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约4％(w/v)的甘露醇；(c)约3mM的包含乙酸钠的缓冲剂；(d)水；和(e)毛果芸香碱(例如，约0.1％w/w至约1％w/w的毛果芸香碱)；其中溶液的pH在4.6至6.0的范围内并且不包含螫合剂。在某些实施方案中，不含螯合剂的眼用水溶液包含约0.25％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明。

另一个示例性溶液是不含螫合剂的眼用水溶液，其包含：(a)约0.5％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约4％(w/v)的甘露醇；(c)约3mM的包含乙酸钠的缓冲剂；(d)水；和(e)毛果芸香碱(例如，约0.1％w/w至约1％w/w的毛果芸香碱)；其中溶液的pH在4.6至6.0的范围内并且不包含螯合剂。

另一个示例性溶液是眼用水溶液，其包含：(a)约0.25％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；(c)约2mM至约4mM的包含乙酸钠的缓冲剂；(d)水；和(e)毛果芸香碱(例如，约0.1％w/w至约1％w/w的毛果芸香碱)；其中溶液的pH在4.5至6.0的范围内。

另一个示例性溶液是眼用水溶液，其包含：(a)约0.5％(w/v)至约2％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；(c)约2mM至约4mM的包含乙酸钠的缓冲剂；(d)水；和(e)毛果芸香碱(例如，约0.1％w/w至约1％w/w的毛果芸香碱)；其中溶液的pH在4.6至6.0的范围内。

另一个示例性溶液是眼用水溶液，其包含：(a)约0.5％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约3％(w/v)至约5％(w/v)的甘露醇；(c)约1mM至约4mM的包含乙酸钠的缓冲剂；(d)水；(e)毛果芸香碱(例如，约0.1％w/w至约1％w/w的毛果芸香碱)；和(f)甘油；其中溶液的pH在4.6至6.0的范围内。

另一个示例性溶液是眼用水溶液，其包含：(a)约0.1％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约4％(w/v)的甘露醇；(c)约3mM的包含乙酸钠的缓冲剂；(d)水；(e)毛果芸香碱(例如，约

另一个示例性溶液是眼用水溶液，其包含：(a)约0.5％(w/v)至约1％(w/v)的甲磺酸酚妥拉明；(b)约4％(w/v)的甘露醇；(c)约3mM的包含乙酸钠的缓冲剂；(d)水；(e)毛果芸香碱(例如，约0.1％w/w至约

本文所述的眼用水溶液可进一步根据其稳定性特征来表征，例如在储存某一长时间后在眼用水溶液中存在的酚妥拉明(或其药学上可接受的盐)的百分比。如上所述，本发明眼用水溶液的优点之一是，即使它们没有螫合剂，它们在长时间内仍具有良好的稳定性。

因此，在某些实施方案中，眼用水溶液的特征在于少于2重量％的酚妥拉明或其药学上可接受的盐在溶液在25℃下储存12周时降解。在某些其他实施方案中，眼用水溶液的特征在于少于2重量％的酚妥拉明或其药学上可接受的盐在25℃下储存24周(或36周或48周)时降解。在其他实施方案中，少于7重量％的酚妥拉明或其药学上可接受的盐在40℃下储存12周(或24、36或48周)时降解。在其他实施方案中，眼用水溶液的特征在于少于10重量％的酚妥拉明或其药学上可接受的盐在25℃下储存18个月、24个月或36个月时降解。在其他实施方案中，眼用水溶液的特征在于少于10重量％的酚妥拉明或其药学上可接受的盐在2-8℃的温度下储存18个月、24个月或36个月时降解。在其他实施方案中，眼用水溶液的特征在于少于4重量％(或优选少于3重量％)的酚妥拉明或其药学上可接受的盐在25℃下储存18个月、24个月或36个月后降解。在其他实施方案中，少于10重量％的酚妥拉明或其药学上可接受的盐在40℃下储存4、5或6个月时降解。

预期用于本发明的另一种眼用溶液是包含治疗剂(例如α-肾上腺素能拮抗剂，诸如，酚妥拉明或其药学上可接受的盐)和聚乙烯吡咯烷酮人工泪液组合物的眼用溶液。示例性的聚乙烯吡咯烷酮人工泪液组合物描述于例如美国专利号5,895,654；5,627,611；和5,591,426；以及美国专利申请公开号2002/0082288中，其全部内容通过引用合并于此。人工泪液组合物应理解为促进润湿性和散布性，在眼睛上具有良好的保持性和稳定性，并且期望地不对使用者造成任何明显的不适。因此，示例性聚乙烯吡咯烷酮人造泪液组合物包含：(1)聚乙烯吡咯烷酮，优选地其量为溶液的约0.1-5重量％；和(2)苯扎氯铵，优选地其量为溶液的约0.01-0.10重量％；(3)羟丙基甲基纤维素，优选地其量为溶液的约0.2-1.5重量％；(4)甘油，优选地其量为溶液的约0.2-1.0重量％，和(5)水，其中所述组合物为具有等渗性质的水溶液。

当期望向患者缓释一种或多种治疗剂时，可以以缓释递送系统的形式向患者施用治疗剂。在公开的文献中描述了缓释递送系统。示例性的缓释递送系统包括泪小管内插入物、缓释隐形眼镜、可生物蚀解的IVT插入物和前房内插入物。插入物可以是可生物降解的或不可生物降解的。文献中描述的用于缓释递送系统的示例性材料包括EVA和PVA聚合物的混合物、硅酮和PVA聚合物的混合物、聚酰亚胺和PVA聚合物的混合物、PMMA和EVA聚合物的混合物、PLGA聚合物和脂质体。在某些实施方案中，眼用溶液可以包含油，例如粘度足够高的油，以当将眼用溶液的等分试样施加到眼表面时阻止从眼睛表面去除活性成分。

IV.医疗试剂盒

本发明的另一方面提供了一种医疗试剂盒，其包括，例如，(i)本文所述的治疗剂，和(ii)根据本文所述的方法治疗老花眼、散瞳和/或其他眼部疾病的说明书。

实施例

参考以下实施例将更容易理解现在总体描述的本发明，所述实施例仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的而被包括，而无意于限制本发明。

甲磺酸酚妥拉明对患有老花眼的人类受试者的治疗能力可以根据临床研究来评估，在该临床研究中，向患者的眼睛施用含有甲磺酸酚妥拉明的眼用溶液，然后评估患者的视觉性能(包括近视觉的视觉性能)的改善。实验程序和结果描述如下

第I部分-实验程序

对人类受试者进行筛查以寻找潜在的受试者，并在合格的情况下纳入研究。以下列出了该研究的示例性纳入标准和排除标准。如果受试者不符合纳入/排除标准，但研究者认为该受试者应参加研究，则在首席研究员与研究发起人进行讨论后可跟踪偏差。

·45至55岁。

·距离校正后的近视敏度比20/40严重。

·每只眼睛的最佳矫正远距离视敏度为20/20或更好。

·能够并且愿意给予知情同意并遵守所有方案规定的程序。

·某些瞳孔疾病。

·严重的散光、青光眼、糖尿病、白内障、眼科手术、眼外伤或适应性问题。

·在研究开始前3天内及整个研究过程中配戴隐形眼镜。

·使用违禁药物。

·在过去30天内参加任何调查研究。

参加研究的人类受试者应按1∶1随机化随机分配到两个(或更多)治疗组中。治疗组将接受以下任何一种的单次剂量：

·安慰剂眼用溶液，

·1％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液，或

·2％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液。

表1中提供了研究药物的描述。

表1.研究药物

每天一次服用研究药物的剂量，持续一个或多个星期。将评估视觉性能，其中可包括对近视视敏度的分析、最佳矫正远距离视敏度(BCDVA)、距离矫正近视敏度(DCNVA)和/或视力问卷。

甲磺酸酚妥拉明对患有老花眼的人类受试者的治疗能力可以根据临床研究来评估，在该临床研究中，向患者的眼睛施用含有甲磺酸酚妥拉明的眼用溶液，然后评估患者的视觉性能(包括近视觉的视觉性能)的改善。实验程序和结果描述如下。

第I部分-实验程序

对人类受试者进行筛查以寻找潜在的受试者，并在合格的情况下纳入研究。以下列出了该研究的示例性纳入标准和排除标准。如果受试者不符合纳入/排除标准，但研究者认为该受试者应参加研究，则在首席研究员与研究发起人进行讨论后可跟踪偏差。

·在执行任何研究程序之前，能够并愿意提供书面知情同意书并签署HealthInformation Portability and Accountability Act(HIPAA)表格。

·能够并愿意遵循所有指示并参加研究就诊。

·在第1次就诊时任意性别和任意人种或种族的年龄在48-64岁之间。

·通过筛查在45cm处的单眼最佳矫正远视敏度(VA)确定是早期至中度老花眼。

·能够并且愿意在适当的冲洗期间和研究期间避免使用所有不允许的药物，而不给受试者带来重大风险。

·是有生育能力的女性，目前正在怀孕、护理或计划怀孕。

·对任何研究药物或其成分的使用有已知的禁忌症或敏感性。

·在第1次就诊时有活动性眼部感染(细菌、病毒或真菌)、阳性眼部疱疹感染史、耳前淋巴结病或进行性活动性眼部炎症(例如中度至重度睑缘炎、变应性结膜炎、周围溃疡性角膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎)。

·有中度或重度干眼症。

·具有临床上显著的异常晶状体发现(例如白内障)，包括早期晶状体更换和/或任一只眼睛的介质混浊的任何证据。

·任一只眼睛的黑暗适应的瞳孔测量值小于4.0mm。

·在第1次就诊时记录的任一只眼睛的眼内压(IOP)小于5毫米汞柱(mmHg)或大于22mmHg，或在第1次就诊时事先诊断为高眼压症或青光眼或目前正在接受任何类型的局部IOP降低(青光眼)药物。

·在第1次就诊的3个月内记录的任一只眼睛的眼底扩张检查有异常发现，或已知的视网膜脱离病史或任一只眼睛的临床上显著的视网膜疾病。

·具有过去的已知病史或诊断：虹膜炎、巩膜炎或葡萄膜炎，无论是活动的还是不活动的。

·在第1次就诊前6个月内进行了手术干预(眼或全身)，或在第4次就诊后30天内进行了计划的手术干预。

·进行了屈光眼手术(切开角膜切开术、光折光性角膜切除术[PRK]、激光原位角膜磨镶术[LASIK]、激光辅助上皮下角膜切除术[LASEK])、角膜镶嵌手术、白内障摘除或眼内晶状体植入。

·每天使用人造眼泪或润滑眼膏。

·在第1次研究就诊之前7天不能或拒绝中止软性隐形眼镜的佩戴，和在第1次就诊之前14天和研究过程中佩戴刚性透气性(RGP)隐形眼镜。

·在第1次就诊之前的2周内(14天)和研究期间，使用以下任一种不允许的药物：(1)麻醉性(鸦片类)止痛药(例如，可待因、

·诊断为糖尿病或血糖升高史。

·研究者认为其病况或情况可能使受试者面临更大的风险、混淆研究数据或显著干扰受试者的研究参与，包括但不限于不稳定：心血管、肝、肾、呼吸道、胃肠道、内分泌、免疫、皮肤、血液、神经或精神疾病。

参加研究的人类受试者应按1∶1随机化随机分配到两个(或更多)治疗组中。治疗组将接受以下任何一种的单次剂量：

·安慰剂眼用溶液，

·1％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液，或

·2％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液。

表1中提供了研究药物的描述。

表1.研究药物

每天一次服用研究药物的剂量，持续一个或多个星期。将评估视觉性能，其中可包括对近视视敏度的分析、最佳矫正远距离视敏度(BCDVA)、距离矫正近视敏度(DCNVA)和/或视力问卷。

一种性能度量是与治疗后最多7小时45cm处基线单眼最佳矫正远视敏度相比，在45cm处治疗后单眼最佳矫正远视敏度的测量中至少有3行(15个字母)改善的受试者的比例。

另一种性能度量是与例如治疗后最多7小时的基线相比，治疗后近视敏度的测量中至少有3行(15个字母)改善的受试者的比例。

根据随机、交叉、双盲、安慰剂对照的临床研究评估了甲磺酸酚妥拉明在正常健康人受试者的眼睛中逆转药理学诱发的散瞳的能力。大约招募了32位受试者，并按1∶1将其随机分至两个治疗序列之一。首先通过向受试者的眼睛递送包含散瞳剂的滴眼剂，向所有受试者施用散瞳剂(去氧肾上腺素(2.5％w/w)或托吡卡胺(1％w/w))。然后，在接受散瞳剂后约一小时，根据治疗方案1或治疗方案2向受试者施用研究药物。

在治疗方案1中，受试者在第一个治疗日(第1次就诊/第1天)接受安慰剂，并在第二个治疗日(第2次就诊/第8+2天)接受1％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液。在治疗方案2中，受试者在第一个治疗日(第1次就诊/第1天)接受1％w/w的甲磺酸酚妥拉明眼用溶液，并在第二个治疗日(第2次就诊/第8+2天)接受安慰剂。研究眼睛被定义为在第1次就诊时在最大值(滴注散瞳剂后1小时)时具有较大瞳孔直径的眼睛。如果两只眼睛在最大值时具有相同的瞳孔直径，则研究眼睛为右眼。这是第1次就诊和第2次就诊评估的研究眼睛。

所有治疗均施用于受试者的两只眼睛。在每次就诊时，在每只眼睛进行散瞳剂滴注之前(-1小时/基线)和之后1小时(0分钟/最大值)(即，正好在研究药物施用之前)以及在治疗给药后30分钟、1小时、2小时、4小时和6小时，测量每只眼睛的瞳孔直径、调节度、近距和远距视敏度(VA)和发红。评估疗效和安全性，其中包括对瞳孔直径减小的分析。实验程序和结果的其他方面描述如下。

第I部分-实验程序

对人类受试者进行筛查以寻找潜在的受试者，并在合格的情况下纳入研究。以下列出了该研究的纳入标准和排除标准。将参与研究的受试者以1∶1的比例随机分配到两个治疗序列中的一个(第一个治疗序列要求受试者在第一个治疗日接受安慰剂，在第二个治疗日接受1％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液；第二个治疗序列要求受试者在第一个治疗日接受1％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液，在第二个治疗日接受安慰剂)。用散瞳剂(去氧肾上腺素或托吡卡胺)对随机分组进行分层，每个分层的随机分组上限为约16名受试者(约一半的随机受试者接受去氧肾上腺素，一半接受托吡卡胺)。在治疗前1小时，受试者接受了其散瞳剂。第1次治疗就诊在第1天，这时受试者接受了他/她的治疗序列中的第一次治疗。第2次治疗就诊在第8+2天，这时受试者接受了他/她的治疗序列中的第二次治疗。在整个研究过程中，每个受试者接受相同的散瞳剂。疗效和安全性如下所述进行评估。表1列出了研究药物。

表1.研究药物

1.仅年龄≥18岁且≤45岁的棕色虹膜的男性或女性。

2.否则，健康且控制良好的受试者。

3.能够遵守所有方案规定的程序并能够参加所有计划的诊所就诊。

4.愿意提供书面知情同意书以参加本研究。

1.研究者认为临床显著的可能干扰研究的眼部疾病(例如白内障、青光眼、角膜水肿、葡萄膜炎、严重性角膜结膜炎)。

2.在治疗就诊期间不愿意或无法停止使用隐形眼镜。

3.筛查前6个月内进行眼外伤、眼科手术或非屈光性激光治疗。

4.眼科用药筛查30天内的任何一种眼部药物，但以下情况除外：a)眼睑擦洗(可能已在筛查之前但未在筛查之后使用)或b)可在研究治疗日之间使用的用于干眼的润滑滴剂(不含防腐剂的人造眼泪)。

5.筛查眼部感染或炎症时的最新或当前证据。在筛查时，具有临床意义的睑缘炎、结膜炎或单纯疱疹或带状疱疹性角膜炎病史的当前证据。

6.糖尿病性视网膜病史。

7.研究人员认为如果受试者的瞳孔扩张则可能闭塞的封闭或极窄的角度。

8.任何影响瞳孔或虹膜的创伤性(外科或非外科)或非创伤性疾病的病史(例如，形状不规则的瞳孔，神经源性瞳孔疾病，虹膜萎缩，虹膜切开术)。

9.对散瞳剂或媒介物制剂的任何组分有已知的过敏或禁忌症。

10.已知对α和/或β肾上腺素受体拮抗剂有过敏或禁忌症(例如慢性阻塞性肺疾病或支气管哮喘；异常低血压(BP)或心率(HR)；二级或三级心脏传导阻滞或充血性心力衰竭(CHF)；严重的糖尿病)。

11.可能干扰研究的具有临床意义的全身性疾病(例如，不受控制的糖尿病、重症肌无力、癌症、肝、肾、内分泌或心血管疾病)。

12.在筛选之前最多7天或研究期间，开始使用药物或任何局部或全身性肾上腺素或胆碱能药物的方案治疗，或对当前剂量、所述药物或方案有任何更改。

13.筛选前30天内参加任何调查性研究。

14.有怀孕、哺乳、计划怀孕或未使用医学上可接受的节育形式的有生育能力的妇女。可接受的方法包括使用以下至少一种方法：宫内节育器(IUD)、激素(口服、注射、贴剂、植入物、环)、带有杀精剂的屏障(避孕套、隔膜)或禁欲。除非成年女性绝经后1年或手术绝育后3个月，否则认为该成年女性具有生育潜力。所有具有生育能力的女性在第1次就诊筛查和第2次就诊检查中尿液妊娠试验结果均必须为阴性，并且必须在研究期间不怀孕。

15.筛查就诊时放松HR在正常范围(每分钟50-110拍)之外。如果在坐姿至少休息5分钟后超出正常范围，则仅允许重复HR。

16.筛查就诊时放松舒张压BP＞105mmHg或收缩压BP＞160mmHg的高血压。如果在坐姿至少休息5分钟后超出指定范围，则仅允许重复BP。

如排除标准中所述，在研究期间禁止以下行为：

·筛查就诊的30天内使用眼药，或在研究期间预期使用眼药，但干眼用润滑滴剂(不含防腐剂的人工泪液)除外，该润滑滴剂可在整个研究过程中使用。

·在筛选之前最多7天或研究期间，开始使用药物或任何局部或全身性肾上腺素或胆碱能药物的方案治疗，或对剂量、所述药物或方案有任何更改。大量的药物(处方药和非处方药(OTC))都含有影响瞳孔直径的活性成分。这包括许多用于减少发红的滴眼液(例如Visine)、大多数咳嗽或感冒药、抗组胺药和支气管扩张剂、大多数滴鼻剂、大多数降压药、许多用于偏头痛的药物以及许多其他产品。

治疗就诊之间间歇性使用干眼的OTC润滑滴剂(不含防腐剂的人造眼泪)是可接受的。但是，在筛选就诊后的30天内或研究期间，不允许使用任何其他眼科药物(OTC或处方药)。

主要功效终点是治疗后2小时在研究眼睛中药理学诱发的散瞳(最大)瞳孔直径(0分钟)的变化。研究眼睛被定义为在第1次就诊时在最大值(滴注散瞳剂后1小时)时具有较大瞳孔直径的眼睛。如果两只眼睛在最大值时具有相同的瞳孔直径，则研究眼睛为右眼。这是第1次就诊和第2次就诊评估的研究眼睛。

次要功效终点(对于研究眼；对于非研究眼；以及对于两种眼)包括：

·在每个剩余时间点(30分钟、1小时、4小时、6小时)相对于最大瞳孔直径(0分钟)的变化(以mm为单位)。

·在每个时间点(30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时)达到相对于最大瞳孔直径的预先指定减小≥2mm、≥3mm和≥4mm的受试者百分比。

·在每个时间点(0分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时)达到瞳孔直径不超过基线(-1小时)以上0.5mm的受试者百分比。

·在每个时间点(0分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时)调节度相对于基线(-1小时)的变化。

·在每个时间点(0分钟，30分钟，1小时，2小时，4小时，6小时)与基线(-1小时)相比调节度保持不变的受试者的百分比。

·在每个时间点(0分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时)BCDVA相对于基线(-1小时)的变化。

·在每个时间点(0分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时)恢复到基线(-1小时)BCDVA的受试者百分比。

·在每个时间点(0分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时)DCNVA相对于基线(-1小时)的变化。

·在每个时间点(0分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时)恢复到基线(-1小时)DCNVA的受试者百分比。

·对于研究眼和非研究眼，在每个时间点(30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时)结膜充血相对于基线(-1小时)的变化；在所有受试者中、在服用

总体上和通过散瞳剂对每个功效终点进行了分析。

评估、记录和分析功效参数

在筛选就诊(与第1次治疗就诊的同一天)和第2次治疗就诊时测量瞳孔直径、调节度、近距离和远距离视敏度。

·瞳孔直径用Neuroptics瞳孔计测量(mm)。

·通过近点法则(屈光度)测量调节度(accommodation)。调节度恶化定义为与基线相比幅度下降大于1屈光度。不变还包括调节度的改善。

·DCNVA读数/近度通过标准阅读卡(Original Series SloanLetterEarlyTreatment Diabetic Retinopathy Study(ETDRS)卡，LogMAR单位)测量。

·BCDVA距离通过标准ETDRS表(字母)测量。

·使用CCLRU眼球发红评定表(0-3)视觉评估发红。

所有评估均在明视条件下进行。在2次治疗就诊中，明视照明条件应保持相同。尽一切努力让同一个人在所有时间点和所有就诊中执行测量。

筛选/第1天

研究中心与可能成为受试者的个体联系，以安排筛选就诊。该就诊与第1次治疗就诊在同一天进行，当时给予了第一剂研究治疗药物。

一旦受试者到达研究中心，研究中心的工作人员就他们参加研究的资格与个体会面，并且如果受试者希望继续，则签署知情同意书，并分配筛选号。筛选包括对研究的解释、医学和眼科病史、HR和BP，以及对先前/伴随药物的回顾。筛选的第二步包括诸如尿液妊娠试验(针对有生育能力的女性)、IOP评估和眼科检查等程序，其中包括生物显微镜检查和直接或间接检眼镜而不需扩张。

第1次治疗就诊/第1天

第1次治疗就诊与筛选同一天。一旦受试者完成了就诊的筛选评估部分，并确认他/她符合所有纳入标准，但未满足任何排除标准，则该就诊随后转换为第1次治疗就诊评估。作为第1次治疗就诊的一部分，受试者：

·被随机分至两个治疗序列之一，随机是通过散瞳剂分层的。

·在-1小时/基线时接受了两种批准的散瞳剂(1％w/w的托吡卡胺或2.5％w/w的去氧肾上腺素)之一。将散瞳剂以单滴施用于每只眼睛。如果错过了滴剂，研究者将再次给予滴剂。

·根据他/她的随机治疗序列，在0±5分钟/最大值，接受了两种研究治疗中的第一种。

·滴注研究药物后，以0±5分钟/最大值评估眼耐受性。

·相对于研究治疗，在-1小时/基线、0±5分钟/最大值、30±5分钟、1小时±5分钟、2小时±10分钟、4小时±15分钟和6小时±15分钟，进行以下评估：瞳孔直径；BCDVA；DCNVA；调节度；和结膜发红以及任何不良事件(AE)。

·在6小时±15分钟时进行了IOP评估。

·相对于研究治疗，在筛选时、-1小时/基线、2小时±10分钟和6小时±15分钟进行HR和BP评估。

研究眼睛被定义为在第1次就诊时在最大值(滴注散瞳剂后1小时)时具有较大瞳孔直径的眼睛。如果两只眼睛在最大值时具有相同的瞳孔直径，则研究眼睛为右眼。这是第1次就诊和第2次就诊评估的研究眼睛。

根据需要，在治疗后两个小时，允许受试者请求在非研究眼中使用

第2次治疗就诊/第8天+2天

在研究的第8天+2天，受试者返回诊所进行第2次治疗就诊。作为第2次治疗就诊的一部分，受试者：

·接受了伴随用药的审查，并且有生育能力的女性接受了尿液妊娠试验。

·在-1小时/基线时，接受了他/她在第1次治疗就诊时接受的相同的批准的散瞳剂(1％托吡卡胺或2.5％去氧肾上腺素)。将散瞳剂以单滴施用于每只眼睛。如果错过了滴剂，研究者将再次给予滴剂。

·根据他/她的随机治疗序列，在0±5分钟/最大值，接受了两种研究治疗中的第二种。

·滴注研究药物后，以0±5分钟/最大值评估眼耐受性。

·相对于研究治疗，在-1小时/基线、0±5分钟/最大值、30分钟±5分钟、1小时±5分钟、2小时±10分钟、4小时±15分钟和6小时±15分钟，进行以下评估：瞳孔直径；BDCVA；DCNVA；调节度；和结膜发红以及任何AE。

·在6小时±15分钟时进行了IOP评估。

·相对于研究治疗，在-1小时/基线、2小时±10分钟和6小时±15分钟进行HR和BP评估。根据需要，在治疗后两个小时，允许受试者请求在非研究眼中使用

计划外就诊

计划外就诊是指根据受试者的眼疾病可能需要的除协议中要求的特定就诊之外的到研究人员的任何就诊。研究人员将执行所有必要的程序，以评估这些就诊的研究参与者并在病例报告表(CRF)中记录所有AE。

就诊变化第8天的就诊可迟到最多2天。

对包括在随机分组的治疗序列中的受试者使用完全分析集(FAS)评估功效，而与他们实际接受的治疗序列无关。对于主要功效终点的分析，使用观察到的病例数据(未对缺失的数据进行估算)进行主要分析。可以使用所有随机化群体(ARP)进行验证性分析，并对缺失的数据进行归因。对于次要疗效终点的分析，仅使用观察到的病例数据。如果有必要，还可以对次要功效终点进行使用ARP进行确认分析，其中对缺失数据进行归因。

对于所有功效终点，将特定日期(第1次就诊，第2次就诊)的基线定义为治疗前-1小时。最大时间点定义为时间0分钟，在此期间预期最大瞳孔直径。

适当时，按治疗组、研究日期和时间点(-1小时、0分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时；在第1次就诊和第2次就诊)汇总所有功效数据。

主要功效终点是治疗后2小时在研究眼睛中药理学诱发的散瞳(最大)瞳孔直径(0分钟)的变化。使用协方差分析(ANCOVA)分析主要功效终点，以最大瞳孔直径(0分钟)至平均瞳孔直径(mm)的2小时变化为因变量；治疗序列、治疗序列内的受试者、周期、治疗和散瞳药剂为因素；和最大瞳孔直径(0分钟)为协变量。使用FAS进行ANCOVA，受试者包括在其随机治疗序列中，而与他们实际接受的治疗无关。仅使用观察到的病例数据；也就是说，缺失值没有被归因。为两个治疗组提供了最小二乘均值(LSM)和标准误差(sE)，以及经安慰剂校正的LSM、其95％置信区间(CI)和相关的p值。可以已经使用ARP对主要功效终点进行确认性分析，其中对缺失值归因。此外，主要功效终点是由散瞳剂使用与上述相同的模型进行分析的，但没有散瞳剂作为因素。

对于每个连续的次要疗效终点，使用相同ANCOVA进行主要功效终点，并将各自的基线(-1小时)值作为协变量包括[注意，所有次要功效终点均与基线(-1小时)相关，而主要功效终点与最大值(0分钟)有关]。使用FAS进行每次ANCOVA，受试者包括在其随机治疗序列中，而与他们实际接受的治疗序列无关。仅使用观察到的病例数据；也就是说，没有对随机化后评估的缺失值归因。每个ANCOVA的输出包括两个治疗组的LSM和SE，以及经安慰剂校正的LSM、其95％CI和相关的p值。

对于与达到一定标准的受试者百分比有关的每个次要终点，为了解决交叉设计问题，使用带有Logit链接的PROC GENMOD(广义线性模型)进行了分析。与用于连续终点的ANCOVA一样，该分析包括治疗序列、治疗序列内的受试者、周期、治疗、散瞳剂和各自的基线。对于每个分析，提供每个治疗组中符合标准的受试者的百分比、具有95％CI和p值的比值比(OR)。对于所有这些终点，无论其实际接受的治疗如何，FAS均与随机分配的治疗组中的受试者一起使用。

此外，每个次要功效终点是由散瞳剂使用与上述相同的模型进行分析的，但没有散瞳剂作为因素。

通过以下方式对安全性进行评估：

·用CCLRU卡4点评定表测量的结膜充血。

ο无(0)＝正常外观白色，容易观察到少量结膜血管。

ο轻度(+1)＝球结膜和睑结膜的突出的粉红色。

ο中度(+2)＝球结膜和睑结膜的亮鲜红色。

ο严重(+3)＝牛肉红色，伴有瘀点、暗红色球结膜和睑结膜，有结膜下出血的迹象。

·以4点评定表测量的主观眼睛耐受性。

ο0-光不适

ο1-轻度不适

ο2-中度不适

ο3-严重不适

·眼内压(IOP)。

·心率(HR)和血压(BP)。

·不良事件。

不良事件(AE)是在施用了研究药物(药物/生物制品)的患者或临床研究受试者中的不一定与该药物有因果关系的任何不期望医学事件。因此，AE可能是与研究药物的使用暂时相关的任何不利和意外的体征(包括异常的实验室结果)、症状或疾病，无论是否与研究药物有关。研究药物包括接受评估的研究性药物以及在研究的任何阶段给予或施用的比较产品或媒介物安慰剂。

在开始研究性治疗之前存在的医学状况/疾病只有在开始研究性治疗后恶化时才被认为是AE。仅当构成AE的异常测试结果诱发临床症状或体征才被认为具有临床意义或需要治疗。AE的严重程度定义为由研究者确定或受试者报告给他/她的AE不适水平的定性评估。进行严重程度的评估而与研究药物关系或事件的严重性无关，并且应根据以下等级进行评估：

·1＝轻度：存在，但没有痛苦，也没有破坏正常的日常活动。

·2＝中度：不适感足以减少或影响正常的日常活动。

·3＝严重：丧失正常能力，无法工作或进行正常的日常活动。

报告的AE的严重性的变化要求先前严重性的结束日期以及新严重性的新开始和结束日期。例如，严重性的变化可以从轻度到重度或从重度到中度变化。无论哪种情况，都将记录开始或结束日期。

第II部分-结果

下表1A-1F、2A-2L和3A-3C提供了观察到的瞳孔直径减小的数据。在表4A和4B中提供了根据调节度的变化表征受试者的数据。对所有受试者和接受托吡卡胺的受试者(其中认为调节度降低是可能的)进行了分析，但对去氧肾上腺素(其中认为调节度降低不可能)未进行分析。表5A至5E提供了表征观察到的眼睛发红(结膜充血)的数据。这项研究中没有受试者要求施用

百分比是每个类别中的受试者数除以在该时间点进行检查的受试者数。

[1]结膜发红按4点评定表评级:0＝无；1＝轻度；2＝中度；3＝重度

下表6和7提供了来自IOP测量的观察到的实验结果。

表6.

*根据方案。

**按第1周基线测量；给药后6-8小时测得的变化。

表7.

*根据方案。

**按第1周基线测量；给药后6-8小时测得的变化。

根据临床研究评估了甲磺酸酚妥拉明改善双侧开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OHT)的人类受试者近视敏度的能力，在该临床研究中向患者的眼睛施用了含有甲磺酸酚妥拉明的眼用水溶液，然后就接受含甲磺酸酚妥拉明的眼用水溶液的眼睛中近视敏度的改善对患者进行评估。将约40名患有OAG或OHT的受试者随机分组，以36名已完成受试者为目标。受试者以1∶1的比例随机分配，每天一次接受1％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液或安慰剂，持续14天，从第1天的8PM至10PM开始，并持续到第14天。近视敏度的评估是在基线和治疗研究就诊日(第8±1天和第15±1天)在8AM、10AM和4PM进行的。在第16天的8AM±15分钟进行随访，并在第22天(最后一次治疗研究就诊后7天)通过电话进行随访。进一步的实验程序和结果描述如下。

第I部分-实验程序

受试者参加的总时长约为7至8周，共进行了六次门诊和一次电话随访，总结如下：

·筛选就诊(1天)。

·冲洗就诊/期间(必要时)(4-5周，在2周进行安全检查就诊)。

·资格/基线就诊(1天)。

·治疗研究就诊第8天(1周)。

·治疗研究就诊第15天(1周)。

·临床随访在第16天(1天)。

·在第22天进行电话随访(1周)。

对人类受试者进行筛查以寻找潜在的受试者，并在合格的情况下纳入研究。以下列出了该研究的纳入标准和排除标准。人类受试者的任一眼睛都可以满足。

·年龄在18岁或以上

·诊断有OAG或OHT。OHT的诊断必定是两只眼睛。对于OAG，诊断可以是任一只眼睛，对照眼睛(fellow eye)患有OHT。报道有IOP≥22mmHg并且≤30mmHg的未经治疗OHT病史为首选。

·未经治疗或使用2种或以下的降眼压药物治疗过的OAG/OHT。

·在资格就诊(8AM)时研究眼中的未接受治疗(冲洗后)平均IOP≥22mmHg并且≤30mmHg。

·在筛查就诊和资格就诊中，通过每只眼睛的早期治疗糖尿病性视网膜病变研究(ETDRS)，将每只眼睛的视敏度校正为+1.0logMAR或更好(相当于20/200或更好)。

·否则，健康且控制良好的受试者。

·能够并愿意给予已签署的知情同意书并遵守研究指示。

·能够在整个研究期间自行服用研究药物或由护理人员给其服用研究药物。

·筛查就诊任一眼睛前6个月内，用角膜镜检查发现闭合或非常窄的角度(0-1级，

Shaffer)或研究者判断为可闭塞和/或有周边前房粘连(PAS)≥180度的证据的角度。

·青光眼：假性剥脱或色素分散成分，闭角或狭窄角病史。注意：不允许先前的激光周边虹膜切开术。

·已知对任何α-肾上腺素能受体拮抗剂过敏。

·任一只眼睛中先前的过激光和/或非激光青光眼手术或程序。

·任一只眼睛的屈光手术(例如径向骨角膜切开术、光折射膜切除术(PRK)、激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)或角膜交联)。

·筛查前6个月内任一眼睛的眼外伤，或筛查前3个月内的眼科手术或非屈光性激光治疗。

·眼部感染或任一只眼睛发炎的最新或当前证据。在每只眼睛进行筛查时临床上具有意义的睑缘炎、结膜炎或单纯疱疹或带状疱疹性角膜炎病史的当前证据。

·筛查30天内任何一只眼睛的任何一种眼药，但以下情况除外：a)降眼压药物(必须冲洗掉)，b)眼睑清洁剂(可在筛查之前使用，但在筛查之后不能使用)或c)用于干眼的润滑滴眼液(无防腐剂人工泪液)，可以在整个研究过程中使用它们。

·研究者认为每只眼睛的临床上有意义的眼病(例如，角膜水肿、葡萄膜炎或严重的干燥性角结膜炎)，其可能干扰研究，包括青光眼损害如此严重，以至于不能将1个月的降压药冲洗掉(即，杯碟比＞0.8，严重的视野缺损)。

·糖尿病性视网膜病史。

·在研究开始前3天内及整个研究过程中配戴隐形眼镜。

·筛选时任一只眼的中央角膜厚度＞600μm。

·任一只眼睛中的任何异常，其阻止可靠的压平眼压测量(例如中央角膜瘢痕形成)。

·已知对α和/或β肾上腺素能受体拮抗剂过敏或禁忌症(例如，慢性阻塞性肺疾病或支气管哮喘；异常低血压或心率；二级或三级心脏传导阻滞或充血性心力衰竭；或严重的糖尿病)。

·可能干扰研究的具有临床意义的系统性疾病(例如，不受控制的糖尿病，重症肌无力，癌症，肝、肾、内分泌或心血管障碍)。

·筛选前30天内参与任何研究性研究。

·筛选前30天或研究期间使用任何局部或全身性肾上腺素能或胆碱能药物，除非药物、剂量和方案在筛选前30天一致。

·筛选前30天内或研究期间预期会对IOP产生影响的全身用药的变化。

·有怀孕、哺乳、计划怀孕或未使用医学上可接受的节育形式的有生育能力的妇女。除非成年女性绝经后1年或手术绝育后3个月，否则认为该成年女性具有生育潜力。所有有怀孕能力的女性在筛查和资格检查中尿妊娠测试结果为阴性，并且在研究期间不得怀孕。

·筛查或资格检查中的静息心率(HR)超出正常范围(每分钟50-110次)。如果在正常范围之外，并且在坐姿中至少休息了5分钟之后，HR只能重复一次。

·筛查或资格范围时高血压的静息舒张压(BP)＞105mmHg或收缩压BP＞160

mmHg。如果在指定范围之外，并且在坐姿中至少休息了5分钟之后，BP只能重复一次。

选择具有IOP增高(≥22mmHg并且≤30mmHg)的眼科病史的受试者参加研究，并筛选其研究资格。

筛选后，如果合格受试者当时接受青光眼药物治疗，则必须在资格就诊之前至少28天且不超过35天冲洗并避免给予任何青光眼药物。在开始冲洗期后约两周，将冲洗受试者带回进行IOP安全检查。根据研究者的判断，如果受试者的眼睛有任何危险，或者冲洗期间任一只眼睛的平均IOP＞30mmHg，则给予适当的抢救或先前的药物，并且受试者被认为是筛查失败。这次就诊还评估了冲洗期间发生的不良事件。冲洗后(如果适用)，在第1天给药之前进行一次资格就诊。

先前未接受过任何青光眼药物的受试者不需要冲洗期，并且可以在第二天或最多35天后返回以进行资格/基线就诊。

在资格/基线就诊中：

·有怀孕能力的女性在8AM进行了尿液妊娠试验。

·在8AM进行了同时用药的复查。

·在8AM，使用Neuroptics瞳孔计测量瞳孔直径，使用保持在14英寸的标准图表测量近视敏度，以及使用ETDRS测量距离视敏度。

·使用CCLRU球发红评定表，在8AM、10AM和4PM目视检查眼睛发红(结膜充血)。

·在每个时间点审查不良事件。

在基线就诊(第1天)的8PM至10PM服用第一剂研究药物。现场人员在资格/基线就诊(第1天)时向受试者演示正确的滴注技术，并且受试者在研究现场自行施用一定剂量的人工泪液，从单位剂量瓶中每只眼睛滴注1滴(注意：如果未将滴剂滴入眼中，则指示受试者等待约10-15秒，然后再施用第二滴)。受试者收到以下有关正确滴注技术的指示：

受试者应坐下并应向后倾斜头部以进行研究药物的施用。研究药物瓶应保持在眼睛上方几乎垂直的位置，同时将下眼睑轻轻下拉，并将1滴放入结膜穹窿。瓶子的尖端不应碰到眼睛。每只眼睛滴入一滴后，受试者应保持眼睛轻轻闭合约30秒钟。每只眼中成功滴入滴剂后，受试者应按照指示小心倒空任何剩余的内容物。

给受试者其研究药物的滴管瓶，何时施用滴眼液(8PM至10PM)以及何时返回诊所的说明。

指示受试者在每个给药晚上从一个新的单位剂量瓶中施用一滴，然后轻微闭眼30秒，然后倒空剩余的瓶内物(并将打开的瓶存放在提供的袋子中并将其放在药物盒中，以便在第8天就诊时返回研究地点)。指导患者在随后的每个给药晚上(两次给药之间约24小时)遵循相同的程序。在第8天就诊时，将装有已打开的药瓶和任何未打开的研究药物的药物盒返回到研究地点，在该地点将已打开药物的袋子移除，然后将未打开的药物重新分配给研究药物盒。在治疗的第二周内，受试者被告知每天晚上继续对每只眼睛使用每剂量的新瓶施用一滴研究药物，然后清空该瓶中的剩余内容物(并将打开的瓶存放在袋中，将它们放回盒子中，以便在第15天就诊时返回研究站点)。第15天的就诊是研究治疗的最后一天；该次就诊不分配进一步的研究药物。

指示受试者如果发生令人关注的不良事件(例如，呼吸急促、昏厥等)，则与研究人员联系，或者如果该事件危及生命，则去急诊室。

治疗研究就诊发生两次-在第8±1天和第15±1天。在研究第8天，执行了以下操作：

·在8AM进行了同时用药的复查。

·测量近和远视敏度。

·使用CCLRU球发红评定表，目视检查眼睛发红(结膜充血)。

在研究第15天，执行了以下操作：

·出于药物保管责任的目的，受试者应将用过的滴管瓶和任何未使用的药物随身携带。

·询问受试者自上次就诊以来眼睛是否有问题，以及自上次就诊以来其医疗状况或伴随药物是否有任何变化。受试者状况的任何变化均记录为不良事件。

·测量近视敏度和远距离视敏度。

·使用CCLRU球发红评定表在每个时间点目视检查眼睛发红(结膜充血)。

·在每个时间点审查不良事件。

·在4PM还进行了距离视敏度和近视敏度、瞳孔直径和完整的眼科检查，包括生

物显微镜检查。

·指示完成其第15天就诊的受试者直到完成第22天随访电话后才恢复其原青光眼药物。

在第16天的8AM±15分钟进行随访。这次就诊进行的评估包括8AM±15分钟的IOP测量，视敏度，瞳孔直径和安全措施。更具体地说，执行以下操作：

·询问受试者自上次就诊以来眼睛是否有问题，以及自上次就诊以来其医疗状况或伴随药物是否有任何变化。受试者状况的任何变化均记录为不良事件。

·在8AM进行了同时用药的复查。

·在研究眼中于8AM±15分钟对IOP进行两次测量，并将这两个值取平均值。如果两次IOP测量值之差＞5mmHg，则获得第三次测量值，并将这三个值取平均值。

·在8AM测量瞳孔直径、近视敏度和距离视敏度、距离视敏度、静息HR和BP。在整个研究过程中，使用同一只手臂、相同的袖带大小(适用于手臂周长)测量血压，并在静坐至少3分钟后测量心率。如果HR或BP超出正常范围(HR＜50或＞110次/分钟，静止舒张压(BP)＞105mmHg或收缩压BP＞160mmHg)，则可在坐着位置至少5分钟休息期间后仅重复一次测量它们。

·使用CCLRU球发红评定表在每个时间点目视检查眼睛发红(结膜充血)。

·对不良事件在8AM进行了审查。

·提醒完成其第16天就诊的受试者直到完成第22天随访电话后才恢复其原青光眼药物。

上次服药后第七天，在第22天进行电话随访。收集任何伴随用药、受试者报告的结膜发红和不良事件(AE)。

在第8天和第15天的就诊被允许提前或延迟1天。如果就诊晚了，建议受试者在拜访前一晚从研究药物盒中提供的2个备用滴管瓶之一中服用另外的剂量。指示受试者然后清空剩余的内容物，并将打开的瓶子存放在提供的小袋中，并将其放在药物盒中，以便下次就诊时返回研究地点。如果第15天就诊发生在提早或延迟一天，则对第16天就诊和第22天电话进行相应调整。

允许任何受试者在任何时间自愿退出研究而没有偏见。未完成的受试者定义为，在完成方案中要求的所有研究程序之前，根据自己的意愿或由研究人员和/或医学监护人员决定退出研究的受试者。

根据受试者所属的治疗组，研究受试者接受表1所列的研究药物。表2列出了研究药物。

表1.治疗组

表2.研究药物

第II部分-结果

表1-4提供了在研究开始时在施用甲磺酸酚妥拉明之前在受试者上收集的基线视敏度数据。表5和表6提供了近视敏度数据的观察到的改善。表7和表8报告了结膜充血的观察结果。表7和表8中的数据表明，观察到的接受安慰剂的患者和接受1％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液的患者之间结膜充血不存在统计学上显著的差异。表9A、9B、10A、10B、11A和11B提供了观察到的瞳孔直径的变化。

表7.研究眼睛结膜充血数据

表8.对照眼睛结膜充血数据

进行了一项双盲、随机、3组、平行设计、单剂量研究，其比较了在进行局部向眼睛施用药剂后四氢唑啉、甲磺酸酚妥拉明或四氢唑啉加甲磺酸酚妥拉明的耐受性和对瞳孔大小的影响。总共45位人类受试者被随机分为3组(每组15位受试者)，所有受试者依次接受治疗，每只眼一滴两种不同的溶液。

第1组在每只眼睛中接受一滴眼用四氢唑啉

第2组在每只眼睛中接受一滴安慰剂(

从研究中观察到的结果表明，施用

将一滴1％w/w的甲磺酸酚妥拉明眼用溶液施用于人的眼睛。要求受试者报告烧灼或充血的感觉。下表1呈现了包含接受1％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液的32名患者的研究的观察结果。与

表1.

下表中提供了1％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液的组成。

根据下面描述的实验程序评估甲磺酸酚妥拉明治疗患有老花眼的人类受试者的能力。观察结果描述如下。

第I部分-实验程序

在基线时(时间＝-5分钟)确定受试者的瞳孔直径和视敏度，然后向受试者施用1％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液(每只眼睛1滴，时间＝0分钟)。在时间＝40分钟时，将一滴1％毛果芸香碱HCl眼用溶液仅施加到受试者的左眼。

在明视和暮视条件下，在时间＝-5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、75分钟和90分钟测量瞳孔直径和视敏度。在时间＝14小时另外测量瞳孔直径。在暗视条件(“暮视瞳孔直径”)和明视条件(“明视瞳孔直径”)下用红外瞳孔测量仪测量瞳孔直径。视敏度是用暮视滤光镜在暮视条件下(“暮视视敏度”)和不用暮视滤光镜在明视条件下(“明视视敏度”)，用保持在14英寸距离处的ETDRS表测量的。作为参考，ETDRS表上的行为：20/125、20/100、20/80、20/63、20/50、20/40、20/32、20/25和20/20。

下表中提供了1％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液的组成。

第II部分-结果

从该研究中获得的瞳孔直径和近视敏度数据列于下表1。在每只眼睛中，与基线相比，瞳孔直径减小，并且近视敏度减小了1、2、3或4行。

表1.按时间点和照明条件的瞳孔直径和视敏度

甲磺酸酚妥拉明对患有老花眼的人类受试者的治疗能力可以根据临床研究来评估，在该临床研究中，向患者的眼睛施用含有甲磺酸酚妥拉明的眼用溶液，然后评估患者的视觉性能(包括近视觉的视觉性能)的改善。实验程序和结果描述如下。

第I部分-实验程序

对人类受试者进行筛查以寻找潜在的受试者，并在合格的情况下纳入研究。以下列出了该研究的示例性纳入标准和排除标准。如果受试者不符合纳入/排除标准，但研究者认为该受试者应参加研究，则在首席研究员与研究发起人进行讨论后可跟踪偏差。

·年龄≥40岁且≤65岁。

·两眼中距离校正近视敏度(DCNVA)为20/50或更差。

·两只眼睛的最佳矫正远视敏度(BCDVA)为20/20或更好，并且当前依赖于近视度数＞+1.00屈光度的老花镜或双焦点眼镜。

·其他方式保持健康和良好控制的受试者。

·能够并愿意给予己签署的知情同意书并遵守研究指示。

·能够在整个研究期间自行服用研究药物或由护理人员给其服用研究药物。

眼部：

·研究者认为临床显著的可能干扰研究的眼部疾病(例如未治疗的白内障、治疗的青光眼、角膜水肿、葡萄膜炎、严重性角膜结膜炎)。

·已知对任何α-肾上腺素能受体拮抗剂或胆碱能副交感神经药过敏。

·在治疗期间不愿意或无法停止使用隐形眼镜。

·筛查前5周内眼外伤、眼外科手术(例如IOL)或激光手术(例如LASIK，PRK)。

·眼部感染或任一只眼睛发炎的最新或当前证据。在每只眼睛进行筛查时临床上具有意义的睑缘炎、结膜炎或单纯疱疹或带状疱疹性角膜炎病史的当前证据。

·筛查30天内任何一只眼睛的任何一种眼药，但以下情况除外：a)降眼压药物(必须根据提供的方案冲洗掉)，b)眼睑清洁剂(可在筛查之前使用，但在筛查之后不能使用)或c)用于干眼的润滑滴眼液(人工泪液)，可以在整个研究过程中使用它们。

全身性：

·已知对α和/或β肾上腺素受体拮抗剂有过敏或禁忌症(例如慢性阻塞性肺疾病或支气管哮喘；异常低血压(BP)或心率(HR)；二级或三级心脏传导阻滞或充血性心力衰竭(CHF)；严重的糖尿病)。

·已知对胆碱能副交感神经药过敏或禁忌症。

·可能干扰研究的具有临床意义的系统性疾病(例如，不受控制的糖尿病，重症肌无力，癌症，肝、肾、内分泌或心血管障碍)。

·在筛选之前最多7天或研究期间，开始使用药物或任何局部或全身性肾上腺素或胆碱能药物的方案治疗，或对当前剂量、所述药物或方案有任何更改。

·筛选前30天内参加任何调查性研究。

·有怀孕潜力的妇女，其怀孕、正在护理、计划怀孕或未使用医学上可接受的节育形式。可接受的方法包括使用以下至少一种方法：宫内节育器(IUD)、激素(口服、注射、贴剂、植入物、环)、带有杀精剂的屏障(避孕套、隔膜)或禁欲。除非成年女性绝经后1年或手术绝育后3个月，否则认为该成年女性具有怀孕能力。所有具有生育能力的女性在第1次就诊筛查和第2次就诊检查中尿液妊娠试验结果均必须为阴性，并且必须在研究期间不怀孕。

·筛查就诊时放松HR在正常范围(每分钟50-110拍)之外。如果在正常范围之外，并且在坐姿中至少休息了5分钟之后，HR可重复

·筛查就诊时放松舒张压BP＞105mmHg或收缩压BP＞160mmHg的高血压。如果在指定范围之外，并且在坐姿中至少休息了5分钟之后，BP可重复

参加研究的人类受试者应按1∶1随机化随机分配到两个(或更多)治疗组中。治疗组将接受以下任何一种的剂量：

·安慰剂眼用溶液，

·1％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液，

·1.5％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液，

·2％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液，

·1％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液和1％毛果芸香碱HCl眼用溶液，

·1％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液和0.2％至0.25％毛果芸香碱HCl眼用溶液，或

·1％w/w甲磺酸酚妥拉明眼用溶液和0.4％至0.5％毛果芸香碱HCl眼用溶液

优选地，该剂量是单滴眼用溶液施用于受试者的眼睛。接受含毛果芸香碱治疗的治疗组可以将它们以水溶液接收，添加或不添加植物油或矿物油(例如蓖麻油)。下表提供了某些研究药物的说明。

在第一周每天服用研究药物剂量，第二周每天服用两次。将评估视觉性能，其可包括对近视视敏度的分析、距离校正的近视敏度(DCNVA)、未校正的近视敏度(UNVA)、未校正的中距视敏度(UIDVA)、最佳矫正远距离视敏度(BCDVA)、其他类型的视敏度测量和/或视力问卷调查。

性能的量度包括研究眼、非研究眼、双眼和/或双目的基线视敏度的变化。功效终点示例包括：在暮视、高对比度、双目DCNVA中获得3行或更多行的受试者比例；在UNVA中，从基线的改善大于或等于2行的受试者比例；在基线和各个研究日的治疗前时间点，各治疗组之间的视觉功能问卷回答结果：以及其他视觉性能和安全指标。

通过引用并入

出于所有目的，通过引用将本文中提及的专利文件和科学文章的每一个的全部公开内容并入作为参考。

等同物

在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式来体现。因此，前述实施方案在所有方面都应被认为是说明性的，而不是限制本文所述的发明。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是由前述描述指示，并且意图将落入权利要求的等同含义和范围内的所有改变包括在其中。