法米替尼联合紫杉类和铂类药物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途

摘要

本公开涉及法米替尼联合紫杉类和铂类药物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。具体而言，本公开涉及法米替尼或其可药用盐联合紫杉醇和卡铂在制备治疗乳腺癌的药物中的用途，显示了良好的治疗效果，可更好的用于临床。

说明书

技术领域

本公开涉及法米替尼或其可药用盐联合紫杉类药物和铂类药物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。同时，多种抗肿瘤药物联合用于治疗肿瘤疾病也是科学研究的热点。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生率逐年上升。在中国，乳腺癌居女性癌症发病率第一位，发病率约为37.86/10万，呈逐年上升趋势，是危害女性健康的常见恶性肿瘤。

化疗根据与手术时间的前后关系，可以被分为新辅助化疗和辅助化疗。新辅助化疗是指在非转移性肿瘤实施局部治疗前进行的全身性化疗。对于局部晚期乳腺癌来说，新辅助化疗颇有裨益。它实施的目的主要有：1)降低临床TNM分期，缩小原发病灶以及转移淋巴结，使得本来没有条件手术的患者得到手术治疗的可能，并提高根治性手术的切除率；2)瘤体的缩小使得周边正常组织可以得到最大限度的保留，使得本来可手术的早期乳腺癌患者提高保乳率；3)使得手术时肿瘤细胞活性降低，不易播散入血，减少术中转移可能；4)相当于辅助化疗疗效预测的体内实验，可以获知早期的肿瘤生物学特性以及该化疗药物对个体病患的有效程度，以便术后采取更为有效的方案调整。近年来随着新辅助化疗研究的进展，该领域已经取得了长足的进步，主要包括：不断扩展的适应症，不断完善的个体化治疗和不断成熟的后续治疗模式。CTNeoBC荟萃分析表明，新辅助化疗后获得完全病理缓解(pCR，即原发灶和转移淋巴结均无浸润性癌残留)的患者预后较佳，无病生存期往往较长。

Breast Cancer Res Treat.2015Aug；152(3):557-67公开了舒尼替尼联合紫杉醇/卡铂在三阴性乳腺癌(TNBC)患者的新辅助治疗中的可行性和有效性研究结果，但是该方案因毒性太大不适合临床应用。

法米替尼，化学名称为5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，其对于c-Kit、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、Flt1、Flt3、Ret、c-Src等激酶均有明显的抑制作用，属于多靶点的激酶抑制剂，

本公开提供了法米替尼与紫杉类药物及铂类药物联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途，并显示了良好的治疗效果。

发明内容

本公开提供法米替尼或其可药用盐联合紫杉类和铂类药物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

本公开还提供法米替尼或其可药用盐联合紫杉类和铂类药物在制备肿瘤新辅助疗法药物中的用途。

本公开所述肿瘤可选自但不限于卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、直肠癌、膀胱癌、乳腺癌或非小细胞肺癌。

在一些实施方案中，所述的肿瘤为PI3K-AKT信号通路中的基因未发生突变的肿瘤。

在一些实施方案中，所述的肿瘤为未发生PIK3CA突变的肿瘤。

在一些实施方案中，所述的肿瘤疾病为乳腺癌。

在一些实施方案中，所述的肿瘤疾病为浸润性乳腺癌。

在一些实施方案中，所述的肿瘤疾病选自HR+/HER2-乳腺癌、三阴性乳腺癌、HR-/HER2+乳腺癌、HR+/HER2+乳腺癌、BRCA+乳腺癌。

本公开中所述法米替尼可药用的盐选自但不限于甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、二氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、以及磷酸盐，优选苹果酸盐。

在可选实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐给药剂量选自0.1-10.0mg/kg，可以为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg，给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次或两日一次。

在可选实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐给药剂量为1～100mg，可以为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg，给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次。

在可选实施方案中，所述紫杉类药物单次给药剂量为50～400mg/m2，可以选自50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400mg/m2。

在一些实施方案中，所述紫杉类药物可选自但不限于紫杉醇或多西他赛。

在一些实施方案中，所述紫杉类药物为紫杉醇，单次给药剂量为50～200mg/m2，可以选自50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200mg/m2。

在一些实施方案中，紫杉类药物的给药频次为一周一次、二周一次或多次(如二次、三次、四次、五次)、三周一次或多次(如二次、三次、四次、五次)、四周一次或多次(如二次、三次、四次、五次)、六周一次或多次(如二次、三次、四次、五次)。

在可选实施方案中，所述铂类药物单次给药剂量以曲线下面积(AUC)计算，可选自1-10mg/ml/min，优选自1mg/ml/min、2mg/ml/min、3mg/ml/min、4mg/ml/min、5mg/ml/min、6mg/ml/min、7mg/ml/min、8mg/ml/min。

在一些实施方案中，所述铂类化合物可选自但不限于顺铂、卡铂、环硫铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂(lobaplatin)、沙铂(satraplatin)、米铂(Miboplatin)、Enloplatin、Iproplatin或Dicycloplatin。

在一些实施方案中，铂类药物的给药频次为一周一次、二周一次或多次(如二次、三次、四次、五次)、三周一次或多次(如二次、三次、四次、五次)、四周一次或多次(如二次、三次、四次、五次)、六周一次或多次(如二次、三次、四次、五次)。

在一些实施方案中，每个治疗周期为28天，法米替尼或其可药用盐在28天中每天给药一次，给药剂量为10-50mg；紫杉醇在28天中的第1天、第8天、第15天给药，每次给药剂量为50-200mg/m2；卡铂在28天中的第1天、第8天、第15天给药，每次给药剂量以曲线下面积(AUC)计算，AUC为1-5mg/ml/min。

在一些实施方案中，每个治疗周期为28天，法米替尼或其可药用盐在28天中每天给药一次，给药剂量为20mg；紫杉醇在28天中的第1天、第8天、第15天给药，每次给药剂量为80mg/m2；卡铂在28天中的第1天、第8天、第15天给药，每次给药剂量以曲线下面积(AUC)计算，AUC＝2mg/ml/min。

本公开所述的用途中，法米替尼或其可药用盐与紫杉醇和卡铂具有协同药效作用。

本公开还提供了一种治疗肿瘤疾病的方法，包括给予肿瘤患者如乳腺癌患者治疗有效量的法米替尼或其可药用盐、紫杉醇和卡铂。在一些实施方案中，肿瘤患者经治疗后病理学完全缓解(pCR)。在一些实施方案中，乳腺癌患者经治疗后病理学完全缓解(pCR)，即乳腺和腋窝淋巴结手术标本病理检查无浸润性癌细胞残余，或者手术标本中只有原位癌细胞残余。

本公开还提供了法米替尼或其可药用盐在制备乳腺癌新辅助疗法的药物中的用途。

本公开提供一种药物组合，其包含治疗有效量的法米替尼或其可药用盐、紫杉醇和卡铂。

本公开还提供了一种药物组合物，其包含法米替尼或其可药用盐、紫杉醇和卡铂，以及一种或多种可药用的赋形剂、稀释剂或载体。

如无相反解释，本公开中术语具有如下含义：

本公开关于“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的法米替尼或可药用盐，至少一种剂量的紫杉类药物和至少一种剂量的铂类药物，其中三种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内。可以同时或依次给予法米替尼或可药用盐、紫杉类药物和铂类药物。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予法米替尼或可药用盐、紫杉类药物和铂类药物。本公开所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。

新辅助疗法(靶向治疗联合新辅助化疗)：在实施局部治疗方法(如手术或放疗)前所做的治疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。

新辅助化疗：在实施局部治疗方法(如手术或放疗)前所做的化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。

本披露中所述“有效量”或“治疗有效量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。

病理学完全缓解(pCR)：手术标本病理检查无浸润性癌细胞残余；如手术标本中只有原位癌细胞残余亦可认为达到病理完全缓解。如果是在乳腺癌治疗中，则是指乳腺和腋窝淋巴结手术标本病理检查无浸润性癌细胞残余；如手术标本中只有原位癌细胞残余亦可认为达到病理完全缓解。

总生存期(OS)指从随机期至任何原因导致死亡的期。末次随访时仍存活的受试者，其OS以末次随访时间计为数据删失。失访的受试者，其OS以失访前末次证实存活时间计为数据删失。数据删失的OS定义为从随机分组到删失的时间。

客观缓解率(Objective response rate，ORR)指肿瘤缩小达到一定并且保持一定时间的病人的比例，包含了CR和PR的病例。采用实体瘤缓解评估标准(RECIST 1.1标准)来评定肿瘤客观缓解。受试者在基线时必须伴有可测量的肿瘤病灶，疗效评定标准根据RECIST 1.1标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。

疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)指经确认的完全缓解、部分缓解和疾病稳定(≥8周)病例数在可评价疗效患者中的百分比。

完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm。

部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30％。

疾病进展(PD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20％(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。

疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。

实施例1：

入组标准：

患者必须满足以下所有入选标准才可入组本研究：

1)年龄18～70岁的女性；

2)经组织学证实的单侧原发浸润性乳腺癌且满足cT2-4N+M0的患者；

3)经免疫组化(IHC)检测ER、PR、HER2；

4)按RECIST 1.1版标准至少具有一个可测量病灶；

5)主要脏器功能基本正常，满足以下条件：

血常规检查标准需符合：HB≥90g/L(14天内未输血)；ANC≥1.5×109/L；PLT≥75×109/L；

生化检查需符合以下标准：TBIL≤1.5×ULN(正常值上限)；ALT和AST≤3×ULN；血清Cr≤1×ULN，内生肌酐清除率＞50ml/min(Cockcroft-Gault公式)；

6)LVEF≥55％；

7)ECOG体能评分0-1分；

8)具有生育能力的女性受试者需要在研究治疗期间、以及在最后一次使用研究药物后至少3个月采用一种经医学认可的避孕措施；

9)受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

受试药物：

紫杉醇注射液(奥素)：江苏奥赛康药业股份有限公司，规格60mg：10ml；

卡铂注射液(波贝)：齐鲁制药有限公司，规格100mg：10ml；

法米替尼：江苏恒瑞医药股份有限公司，规格15mg、20mg、25mg。

给药方案：

临床评价

有效性评价

有效性评价包括临床疗效评估和病理学疗效评估。

临床疗效评估标准采用实体瘤的疗效评价标准RECIST 1.1。测量方法采用MRI/CT评估病灶，研究过程中同一病灶应采用同样的评估手段。

病理学疗效评估，在患者完成所有治疗后，手术标本病理分析获得。

1)主要研究终点

病理学完全缓解(pCR)：乳腺和腋窝淋巴结手术标本病理检查无浸润性癌细胞残余；如手术标本中只有原位癌细胞残余亦可认为达到病理完全缓解。

2)次要研究终点

客观缓解率(ORR)：指经治疗后获得完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的病例数占整个可评价例数的百分比。

安全性评价

安全性评价采用CTCAE(4.03版)标准。将至少接受过一次研究治疗给药的所有试者数据进行分析。

安全性指标：血液学和非血液学毒性(NCI CTCAE 4.03)。

实验结果

入组1例受试者，为三阴性乳腺癌患者，该例受试者根据研究方案的规定，先接受了2个周期紫杉醇联合卡铂的化疗方案，两周期后肿瘤退缩仅6％，疗效不佳，经随机分组程序入组紫杉醇联合卡铂和法米替尼试验臂。

开始接受法米替尼治疗以来，发生过的不良事件主要有血小板减少、贫血、白细胞计数减少和中性粒细胞计数减少，其中血小板减少(II-III级)和中性粒细胞减少(I-III级)的严重程度较高，而贫血和白细胞计数减少仅I-II级。在受试者接受法米替尼治疗的第1个周期的第26天发生II级血小板计数减少，之后加重至III级，导致第2周期延迟给药27天，恢复给药后法米替尼减量至20mg每两天服用一次。在第1周期采用巨和粒和特比澳干预后，受试者血小板水平逐渐恢复正常，在后续化疗周期中，受试者血小板计数的降低均≤II级。该受试者目前已经过肿瘤评估，肿瘤退缩33％达到PR。