N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备方法

摘要

本发明属于药物合成技术领域，尤其是一种N‑（2‑甲氧基羰基乙烯基）‑4,4,4‑三氟‑3‑酮‑1‑丁烯胺的制备方法，所述N‑（2‑甲氧基羰基乙烯基）‑4,4,4‑三氟‑3‑酮‑1‑丁烯胺的制备方法，包括以下步骤：以三氟乙酸、乙烯基乙醚、甲基磺酰氯及吡啶为原料，先制备出4‑乙氧基‑1,1,1‑三氟‑3‑丁烯‑2‑酮，经氨气氨化得到4‑氨基‑1,1,1‑三氟‑3‑丁烯‑2‑酮，之后在氢氧化钠的作用下与3‑甲氧基丙烯酸甲酯反应得目标产物N‑（2‑甲氧基羰基乙烯基）‑4,4,4‑三氟‑3‑酮‑1‑丁烯胺。本发明采用的原料相对廉价易得，方法操作简便，安全可行、且性价比高、适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体是4-三氟甲基烟酸中间体的制备方法，尤其涉及一种N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备方法。

背景技术

4-三氟甲基烟酸是一种含有三氟甲基的含氮杂环化合物，具有独特的作用机理，极高的生物活性，通常作为农药和医药的重要前体物质被制备。如氟啶虫酰胺作为4-三氟甲基烟酸的衍生物，可作为杀虫剂的有效成分，有效杀死刺吸式口器害虫，对蚜虫尤其高效且对蜜蜂低毒。因而，N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺作为4-三氟甲基烟酸重要中间体，寻求一条高效的合成方法具有重要意义。

N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺作为4-三氟甲基烟酸重要中间体，目前国内外报道的合成方法如下：

方法一：以三氟乙酰氯或三氟乙酸酐为原料，经酰基化、氨解、碱性条件下缩合得到了N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺。

欧洲专利EP0744400A2和日本专利JP2007210923A以及美国专利US005708175A均报道了以三氟乙酰氯或三氟乙酸酐为原料，先与乙烯基乙醚发生酰基化反应，再与液氨或氨水发生氨解，最后与3-甲氧基丙烯酸甲酯或3，3-二甲氧基丙酸甲酯反应得到N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺。此路线用三氟乙酰氯或三氟乙酸酐价格高，且使用氢化钠，条件要求高，不适合工业化生产。

方法二：以丙烯酸甲酯为原料，经催化氧化和缩合反应得到了N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺。

中国专利CN111574440A中报道了以丙烯酸甲酯为原料，在催化剂和氧化剂作用下生成3-氧代丙酸甲酯，再与4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮反应得到N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺。此路线用到的钯催化剂价格高，且废水中含有重金属，污染大，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备成本高、污染大，不适合工业化生产的问题，而提出的一种N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备方法。

N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备方法，是以三氟乙酸、乙烯基乙醚、甲基磺酰氯及吡啶为原料，先制备出4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮，经氨气氨化得到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮，之后在氢氧化钠的作用下与3-甲氧基丙烯酸甲酯反应得目标产物N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺。

优选的，所述制备方法的反应方程式如下：

优选的，所述制备方法具体包括以下制备步骤：

（1）4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，依次加入二氯甲烷和吡啶，控温0-5℃，用滴液漏斗滴加二氯甲烷和三氟乙酸的混合液，滴完继续加入乙烯基乙醚，滴加甲基磺酰氯，滴毕保温6h，用气相色谱检测反应完毕后加水搅拌分液，下层有机相即为含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液；

（2）4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液，控温0-5℃，通氨气，用气相色谱检测直至反应完成，减压蒸除二氯甲烷，即得到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮；

（3）N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，以DMF为溶剂，控温0-5℃，在氢氧化钠作用下，4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和3-甲氧基丙烯酸甲酯进行反应，保温反应6小时，HPLC检测反应结束后，将反应液倒入冰水中，滴加盐酸溶液调节pH为1，有大量固体析出，抽滤烘干，即得产品。

优选的，所述步骤（3）中4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮与3-甲氧基丙烯酸甲酯均先与DMF混合再滴加，且DMF的总用量与4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的重量比为2:1、4:1或9:1。

优选的，所述步骤（3）中4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和3-甲氧基丙烯酸甲酯的加入顺序为为正加、反加以及混合加，且两者的摩尔比为1:1.08或1:1.2。

优选的，所述步骤（3）盐酸溶液为浓盐酸或重量比1:1的浓盐酸与水配成的稀盐酸。

本发明提出的N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备方法，具有以下有益效果：

本发明以三氟乙酸、乙烯基乙醚、甲基磺酰氯及吡啶为原料，先制备出4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮，经氨气氨化得到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮，之后在氢氧化钠的作用下与3-甲氧基丙烯酸甲酯反应得目标产物N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺；相比于现有技术，本发明采用的反应原料相对廉价易得，不需要使用价格高的钯催化剂，综合性价比高，其制备方法操作简便，反应条件温和，安全可行，制备过程相对绿色环保，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。

实施例1

本发明提出的一种N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备方法，包括以下步骤：

（1）4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，依次加入150g二氯甲烷和57.2g吡啶，控温5℃，用滴液漏斗滴加70g二氯甲烷和40g三氟乙酸的混合液，滴完继续加入26g乙烯基乙醚，在5℃滴加41g甲基磺酰氯，滴毕保温6h，用气相色谱检测反应完毕后加100g水搅拌分液，下层有机相即为含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液。

（2）4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入（1）中含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液，控温5℃，通氨气，用气相色谱检测直至反应完成，减压蒸除二氯甲烷，即得到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮。

（3）N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入50gDMF和14.4g（359mmol）氢氧化钠，控温5℃，将4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮（50g，359mmol）和100gDMF的混合液滴加到反应瓶中，滴毕保温反应1小时，将3-甲氧基丙烯酸甲酯（45.1g，388mmol）和50gDMF的混合液滴加到反应瓶中，保温反应6小时，HPLC检测反应结束后，将反应液倒入800g冰水中，滴加浓盐酸溶液调节pH为1，有大量固体析出，抽滤烘干，即得淡黄色固体N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺（60g，收率：74.8%）。

实施例2

本发明提出的一种N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备方法，包括以下步骤：

（1）4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，依次加入150g二氯甲烷和57.2g吡啶，控温3℃，用滴液漏斗滴加70g二氯甲烷和40g三氟乙酸的混合液，滴完继续加入26g乙烯基乙醚，在3℃滴加41g甲基磺酰氯，滴毕保温6h，用气相色谱检测反应完毕后加100g水搅拌分液，下层有机相即为含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液。

（2）4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入（1）中含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液，控温3℃，通氨气，用气相色谱检测直至反应完成，减压蒸除二氯甲烷，即得到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮。

（3）在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入300gDMF和14.4g（359mmol）氢氧化钠，控温3℃，将4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮（50g，359mmol）和100gDMF的混合液滴加到反应瓶中，滴毕保温反应1小时，将3-甲氧基丙烯酸甲酯（45.1g，388mmol）和50gDMF的混合液滴加到反应瓶中，保温反应6小时，HPLC检测反应结束后，将反应液倒入1800g冰水中，滴加浓盐酸溶液调节pH为1，有大量固体析出，抽滤烘干，即得淡黄色固体N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺（51g，收率：63.6%）。

实施例3

本发明提出的一种N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备方法，包括以下步骤：

（1）4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，依次加入150g二氯甲烷和57.2g吡啶，控温0℃，用滴液漏斗滴加70g二氯甲烷和40g三氟乙酸的混合液，滴完继续加入26g乙烯基乙醚，在0℃滴加41g甲基磺酰氯，滴毕保温6h，用气相色谱检测反应完毕后加100g水搅拌分液，下层有机相即为含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液。

（2）4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入（1）中含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液，控温0℃，通氨气，用气相色谱检测直至反应完成，减压蒸除二氯甲烷，即得到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮。

（3）在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入50gDMF和14.4g（359mmol）氢氧化钠，控温0℃，将4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮（50g，359mmol）和25gDMF的混合液滴加到反应瓶中，滴毕保温反应1小时，将3-甲氧基丙烯酸甲酯（45.1g，388mmol）和25gDMF的混合液滴加到反应瓶中，保温反应6小时，HPLC检测反应结束后，将反应液倒入1800g冰水中，滴加浓盐酸溶液调节pH为1，有大量固体析出，抽滤烘干，即得淡黄色固体N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺（45.46g，收率：56.7%）。

实施例4

本发明提出的一种N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备方法，包括以下步骤：

（1）4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，依次加入150g二氯甲烷和57.2g吡啶，控温1℃，用滴液漏斗滴加70g二氯甲烷和40g三氟乙酸的混合液，滴完继续加入26g乙烯基乙醚，在1℃滴加41g甲基磺酰氯，滴毕保温6h，用气相色谱检测反应完毕后加100g水搅拌分液，下层有机相即为含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液。

（2）4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入（1）中含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液，控温1℃，通氨气，用气相色谱检测直至反应完成，减压蒸除二氯甲烷，即得到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮。

（3）在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入100gDMF和14.4g（359mmol）氢氧化钠，控温1℃，将4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮（50g，359mmol）和50gDMF的混合液滴加到反应瓶中，滴毕保温反应1小时，另取一个反应瓶，将3-甲氧基丙烯酸甲酯（45.1g，388mmol）和50gDMF的混合液加到反应瓶中，控温1℃，然后将4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮反应液滴加3-甲氧基丙烯酸甲酯（45.1g，388mmol）和50gDMF的混合液中，保温反应6小时，HPLC检测反应结束后，将反应液倒入800g冰水中，滴加浓盐酸溶液调节pH为1，有大量固体析出，抽滤烘干，即得淡黄色固体N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺（58g，收率：72.3%）。

实施例5

本发明提出的一种N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备方法，包括以下步骤：

（1）4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，依次加入150g二氯甲烷和57.2g吡啶，控温2℃，用滴液漏斗滴加70g二氯甲烷和40g三氟乙酸的混合液，滴完继续加入26g乙烯基乙醚，在2℃滴加41g甲基磺酰氯，滴毕保温6h，用气相色谱检测反应完毕后加100g水搅拌分液，下层有机相即为含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液。

（2）4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入（1）中含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液，控温2℃，通氨气，用气相色谱检测直至反应完成，减压蒸除二氯甲烷，即得到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮。

（3）在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入100gDMF和14.4g（359mmol）氢氧化钠，控温2℃，将4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮（50g，359mmol）和50gDMF的混合液滴加到反应瓶中，滴毕保温反应1小时，将3-甲氧基丙烯酸甲酯（45.1g，388mmol）和50gDMF的混合液滴加到反应瓶中，保温反应6小时，HPLC检测反应结束后，将DMF减压蒸馏出来150g，将反应液倒入200g冰水中，滴加浓盐酸溶液调节pH为1，有大量固体析出，抽滤烘干，即得深黄色固体N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺（49.57g，收率：61.8%）。

实施例6

本发明提出的一种N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备方法，包括以下步骤：

（1）4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，依次加入150g二氯甲烷和57.2g吡啶，控温3℃，用滴液漏斗滴加70g二氯甲烷和40g三氟乙酸的混合液，滴完继续加入26g乙烯基乙醚，在3℃滴加41g甲基磺酰氯，滴毕保温6h，用气相色谱检测反应完毕后加100g水搅拌分液，下层有机相即为含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液。

（2）4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入（1）中含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液，控温3℃，通氨气，用气相色谱检测直至反应完成，减压蒸除二氯甲烷，即得到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮。

（3）在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入100gDMF和14.4g（359mmol）氢氧化钠，控温3℃，将4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮（50g，359mmol）和50gDMF的混合液滴加到反应瓶中，滴毕保温反应1小时，另取一个反应瓶，将3-甲氧基丙烯酸甲酯（50.1g，430mmol）和50gDMF的混合液加到反应瓶中，控温3℃，然后将4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮反应液滴加3-甲氧基丙烯酸甲酯（45.1g，388mmol）和50gDMF的混合液中，保温反应6小时，HPLC检测反应结束后，将反应液倒入800g冰水中，滴加浓盐酸溶液调节pH为1，有大量固体析出，抽滤烘干，即得淡黄色固体N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺（56g，收率：69.8%）。

实施例7

本发明提出的一种N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备方法，包括以下步骤：

（1）4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，依次加入150g二氯甲烷和57.2g吡啶，控温4℃，用滴液漏斗滴加70g二氯甲烷和40g三氟乙酸的混合液，滴完继续加入26g乙烯基乙醚，在4℃滴加41g甲基磺酰氯，滴毕保温6h，用气相色谱检测反应完毕后加100g水搅拌分液，下层有机相即为含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液。

（2）4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入（1）中含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液，控温4℃，通氨气，用气相色谱检测直至反应完成，减压蒸除二氯甲烷，即得到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮。

（3）在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入100gDMF和14.4g（359mmol）氢氧化钠，控温4℃，将4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮（50g，359mmol）和50gDMF的混合液滴加到反应瓶中，滴毕保温反应1小时，另取一个反应瓶，将3-甲氧基丙烯酸甲酯（50.1g，430mmol）和50gDMF的混合液加到反应瓶中，控温4℃，然后将4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮反应液滴加3-甲氧基丙烯酸甲酯（45.1g，388mmol）和50gDMF的混合液中，保温反应6小时，HPLC检测反应结束后，将反应液倒入800g冰水中，滴加1:1盐酸水溶液调节pH为1，有大量固体析出，抽滤烘干，即得淡黄色固体N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺（53g，收率：66.1%）。

实施例8

本发明提出的一种N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的制备方法，包括以下步骤：

（1）4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，依次加入150g二氯甲烷和57.2g吡啶，控温5℃，用滴液漏斗滴加70g二氯甲烷和40g三氟乙酸的混合液，滴完继续加入26g乙烯基乙醚，在5℃滴加41g甲基磺酰氯，滴毕保温6h，用气相色谱检测反应完毕后加100g水搅拌分液，下层有机相即为含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液。

（2）4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入（1）中含有4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷溶液，控温5℃，通氨气，用气相色谱检测直至反应完成，减压蒸除二氯甲烷，即得到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮。

（3）在装有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入100gDMF和14.4g（359mmol）氢氧化钠，控温5℃，将3-甲氧基丙烯酸甲酯（45.1g，388mmol）和4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮（50g，359mmol）以及100gDMF的混合液加到反应瓶中，控温5℃，保温反应6小时，HPLC检测反应结束后，将反应液倒入800g冰水中，滴加浓盐酸溶液调节pH为1，有大量固体析出，抽滤烘干，即得淡黄色固体N-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺（43.5g，收率：54.3%）。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。