一种青少年肌阵挛性癫痫的动态功能连接研究方法及应用

摘要

本发明提供了一种青少年肌阵挛性癫痫的动态功能连接研究方法及应用，属于医疗或健康数据及图像的信息处理领域。该方法包括的步骤有：⑴数据采集；⑵数据预处理；⑶动态功能连接构建；⑷数据分析。本发明通过滑动窗口法构建的动态功能连接研究方法探究JME患者脑功能发生的改变，提高了时间分辨率，一定程度上弥补了核磁共振成像在于时间维度上的短板，并在此基础上对功能连接矩阵进行聚类，找出了患者脑区相关关系中存在的共性，为发现JME的本源提供了基于影像学分析的依据，且所得到结论与前人对此疾病的研究吻合，因此可以帮助寻找导致青少年肌阵挛性癫痫患者脑功能网络紊乱的核心脑区，有利于患者的早发现早诊断早治疗。

说明书

技术领域

本发明属于医疗或健康数据及图像的信息处理领域，特别涉及一种通过滑动窗口法构建的动态功能连接研究方法对青少年肌阵挛性癫痫患者脑功能发生改变的探究。

背景技术

青少年肌阵挛性癫痫(juvenile myoclonic epilepsy,JME)是一种常见的重要特发性全面性癫痫综合征。以肌阵挛发作、失神发作及全面强直阵挛发作为主要临床表现，三种发作方式在不同年龄段出现，起病初期以觉醒期肌阵挛发作为主要特征，发生在觉醒后30min～1h，发作时意识清，呈电击样、不规则、无节律的肌阵挛抽动，多累及双侧上肢和肩部，偶可见累及下肢、躯干或头部。由于发作次数少，发作多轻微、短促，发作时神智清楚，导致发作表现易被患者及家长忽视，临床易误诊、误治，JME临床若治疗不合理，极易造成难治性癫痫，因此对其发病机制的研究极为重要。在患有癫痫的成人和青少年中，其患病率最高占有百分之十，具有高遗传易感性，发病年龄在8～26岁之间，高发期为14～16周岁，脑电图(EEG)通常在额叶中央表现为双侧尖峰或多尖峰和波状放电，常规影像学检查通常无病理改变，但高级影像检查(如：核磁共振、PET)发现其内侧前额叶皮质、背外侧前额叶皮质和丘脑存在结构和功能上的异常，同时伴有丘脑额叶皮质网络功能障碍,神经心理学研究发现，患者具有认知缺陷。同时有研究证实，新诊断的患者在服用抗癫痫药物前，已经存在一些认知功能的损害，主要表现在记忆注意和执行能力上。由于患者只要是在青春期起病，主要发作在清晨或者从睡眠状态清醒后的一顿时间内，对患者生活、学习和社交都有极大的影响，找到青少年肌阵挛性癫痫确切的发病核心脑区是亟待解决的问题。

功能磁共振成像(fMRI)已成为探测大脑大规模组织的关键工具。通过BOLD活动的相关性进行估算的功能连接(Function Connection,FC)可以识别分布式和可复制的网络中相干的大脑活动。FC揭示了静息态大脑网络的特性。近些年的研究发现静息态磁共振数据中潜藏的动态改变，使得动态功能连接(dynamic Function Connection，dFC)走进人们的视野。

因此，本研究试图在当前研究基础上，通过引入动态功能连接分析方法来探究青少年肌阵挛性癫痫患者脑功能网络紊乱的动态过程，帮助寻找导致青少年肌阵挛性癫痫患者脑功能网络紊乱的核心脑区。

发明内容

本发明的目的在于提供一种青少年肌阵挛性癫痫的动态功能连接研究方法，通过滑动窗口法构建的动态功能连接研究方法探究青少年肌阵挛性癫痫患者脑功能发生的改变，寻找出导致青少年肌阵挛性癫痫患者脑功能网络紊乱的核心脑区，以利于患者的早发现早诊断早治疗。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种青少年肌阵挛性癫痫的动态功能连接研究方法，包括下列步骤：

⑴数据采集

被试者头部由海绵垫固定，采用GRE-EPI序列扫描采集fMRI数据，扫描范围覆盖全脑，基线平行于前后联合连线；

⑵数据预处理

对原始fMRI数据进行数据预处理以提高图像信噪比，得到预处理fMRI数据；

⑶动态功能连接构建

对预处理fMRI数据采用滑动时间窗口法进行动态功能连接构建；

⑷数据分析

对动态功能连接进行K-means聚类分析，以分析青少年肌阵挛性癫痫脑患者和健康人的动态功能连接状态差异，使用双样本T检验比较组间差异，并设置阈值筛选出明显变化的脑区。

进一步的，在本发明的一些优选实施方案中，步骤⑴中扫描采集fMRI数据的参数为：扫描重复时间TR为2000ms，回波时间TE为30ms，单层厚度为4.0mm，层间距gap为0.4mm，层数为33层，FOV为240mm×240mm，matrix为64×64，反转角度FA为90°，共采集200个时间点，扫描时长400s。

进一步的，在本发明的一些优选实施方案中，步骤⑵的数据预处理具体包括去除前10个时间点数、层间矫正处理、头动矫正处理、空间标准化处理、平滑化处理、去线性漂移处理及低频滤波处理。

进一步的，在本发明的一些优选实施方案中，所述滑动时间窗口法具体是选定时长30～60秒的窗口大小以确定时间窗口内包含的数据量，然后将该窗口按照一定的步长向整组数据的尾端滑动以提取整个时间序列中不同时间点的数据构成更加细致的数据来进行后面的分析。

作为优选，所述滑动时间窗口法选取的脑区模板是中科院自动化所246脑区分区为模板对大脑进行空间分割，对190个时间点进行时间分割。

作为优选，所述窗口大小选为时长50秒、单个窗口包含25个时间点，每次窗口向后滑动的步长为14秒、7个时间点，并在每个窗口中使用皮尔森相关系数计算功能连接矩阵，每个被试者获得12个对称的功能连接矩阵，每个功能连接矩阵有246×246个元都反映了两个脑区间的相关关系。

进一步的，在本发明的一些优选实施方案中，所述K-means聚类分析的K值选取2～10，并选用L1距离函数作为聚类相似性度量函数，采用时间点降采样法获得被试数据点，对单时窗内的连接强度方差进行计算，并获取单个连接方差序列，进而求取连接方差序列的极大值点，极大值点所对应的时间窗口即为初始聚类样本；进而对样本进行初始聚类，将该过程重复500次，；再将由初始聚类获取的聚类中心对所有样本点进行聚类，得到功能连接状态时的聚类中心及状态划分情况。

作为优选，在本发明的一优选实施方案中，所述K-means聚类分析的K值取5。

本发明还提供了上述青少年肌阵挛性癫痫的动态功能连接研究方法在脑网络连接异常疾病研究中的应用。

本发明的有益技术效果是：相比现有功能连接的分析方法，本发明通过滑动窗口法构建的动态功能连接研究方法提高了时间分辨率，一定程度上弥补了核磁共振成像在于时间维度上的短板，并在此基础上对功能连接矩阵进行聚类，找出了患者脑区相关关系中存在的共性，去除数据中由于个体生长发育差异、性别差异和年龄差异对实验结果造成的影响；为发现青少年肌阵挛性癫痫的本源提供了基于影像学分析的依据，且所得到结论与前人对此疾病的研究吻合，因此可以帮助寻找导致青少年肌阵挛性癫痫患者脑功能网络紊乱的核心脑区，有利于患者的早发现早诊断早治疗。

附图说明

图1为本发明一实施例中的聚类中心评价曲线；

图2为本发明一实施例中的JME患者聚类中心功能连接矩阵图；

图3为本发明一实施例中的JME患者与健康被试者差异脑区的状态一位置图，其中，a为状态一冠状面图，b为状态一矢状面图，c为状态一水平面图；

图4为本发明一实施例中的JME患者与健康被试者差异脑区的状态二位置图，其中，d为状态二冠状面图，e为状态二矢状面图，f为状态二水平面图；

图5为本发明一实施例中的JME患者与健康被试者差异脑区的状态三位置图，其中，g为状态三冠状面图，h为状态三矢状面图，i为状态三水平面图；

图6为本发明一实施例中的JME患者与健康被试者差异脑区的状态四位置图，其中，j为状态四冠状面图，k为状态四矢状面图，l为状态四水平面图；

图7为本发明一实施例中的JME患者与健康被试者差异脑区的状态五位置图，其中，m为状态五冠状面图，n为状态五矢状面图，o为状态五水平面图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明通过引入动态功能连接分析方法来探究青少年肌阵挛性癫痫患者脑功能网络紊乱的动态过程，帮助寻找导致青少年肌阵挛性癫痫患者脑功能网络紊乱的核心脑区。

1.受试对象选择

本研究采用来自兰州大学附属第二医院数据，数据包含44名被试者，其中包括29名年龄在11～32的癫痫患者(15名男性)，15名年龄在23～62的健康志愿者(8名男性)，全部被试者均是右利手，无重大躯体疾病史(尤其相关脑组织变化的疾病)及不稳定躯体疾病史(如重大头部创伤、神经或精神疾病等)。根据2001年国际抗癫痫联盟发布的诊断，所有患者的标准诊断均为JME，常规MRI检查未见结构异常。所有患者均未接收过正规治疗，发作期脑电图为4～6Hz的广泛多棘慢波及复合波。正常志愿者已于扫描前排除急性疾病、药物依赖、药物滥用、颅脑损伤致使意识丧失的病史以及精神障碍的可能。

2.数据采集参数

本发明中数据由Simens Verio 3.0T MR扫描仪采集，并采用梯度回波——平面回波成像(Gradient Echo-echo Planar Imaging，缩写为GRE-EPI)序列采集fMRI数据，扫描范围覆盖全脑，基线平行于前后联合连线。

被试者头部由海绵垫固定，用于减小被试者头部动作对实验数据造成的影响，在静息态扫描的整个过程中要求被试者保持闭眼状态且清醒、全身放松、思想平静，静息态扫描参数为：扫描重复时间TR为2000ms，回波时间TE为30ms，单层厚度为4.0mm，层间距gap为0.4mm，层数为33层，FOV为240mm×240mm，matrix为64×64，反转角度FA为90°，共采集200个时间点，扫描时长400s。

3.数据预处理

对原始fMRI数据进行预处理，提高图像信噪比，预处理过程在基于Matlab的DPARSF软件平台上实现。数据预处理过程包括：去除前10个时间点数、层间矫正处理、头动矫正处理、空间标准化处理、平滑化处理、去线性漂移处理及低频滤波处理。

4.动态功能连接

将预处理后的数据，使用Matlab软件中的DynamicBC工具包进行构建动态功能连接，构建的方式先择的是滑动时间窗口法，该方法是首先选定固定的时间窗口大小以确定时间窗口内包含的数据量，然后将该窗口按照一定的步长(即时间间隔)向整组数据的尾端滑动以提取整个时间序列中不同时间点的数据构成更加细致的数据来进行后面的分析。选取的脑区模板是中科院自动化所246脑区分区，为模板对大脑进行空间分割，采用滑动时间窗口方法对190个时间点进行时间分割。选取在30～60秒间具有很好的时间分辨率，并能准确的反映出细微变化。

本发明中窗口大小选为时长50秒(单个窗口包含25个时间点)，前后两个窗口间重叠率为0.75(即每次窗口向后滑动的步长为14秒，7个时间点)，并在每个窗口中使用皮尔森相关系数计算功能连接矩阵。每个被试获得12个对称的功能连接矩阵，每个功能连接矩阵有246×246个元素，矩阵中每个元素都反映了两个脑区间的相关关系。29名被试患者共产生348个功能连接矩阵，15名健康志愿者共产生180个功能连接矩阵。

5.聚类分析

为分析患者和健康人的动态功能连接状态差异，对动态功能连接进行K-means聚类分析，K-means聚类分析的主要流程为：(1)选择一些数据并定义他们最初的聚类中心，中心点位于与各个数据之间向量长度相同的地方；(2)每个数据点通过计算点和每个组中心之间的距离进行分类，然后将这个点分类为最接近它的组；(3)基于这些分类点，我们通过取组中所有向量的均值来重新计算组中心；(4)对一组迭代重复这些步骤，还可以选择随机初始化组中心几次，然后选择那些看起来对它提供了最好结果的来运行。

选用L1距离函数(曼哈顿距离)作为聚类相似性度量函数，为了降低时间窗口特征重复率以及计算量，采用时间点降采样法获得被试数据点；对单时窗内的连接强度方差进行计算，并获取单个连接方差序列，进而求取连接方差序列的极大值点，极大值点所对应的时间窗口即为初始聚类样本；在所有被试中选择323个时窗(平均每个被试者10.9±1.5个时窗)作为初始聚类样本；进而对样本进行初始聚类，将该过程重复500次，以减小局部极值点对聚类结果的作用；再将由初始聚类获取的聚类中心对所有样本点进行聚类，得到功能连接状态时的聚类中心及状态划分情况。

6.结果

6.1聚类结果分析

为评估聚类数不同时的聚类结果，本发明计算了K值为2～10时的聚类结果及对应的聚类评价指标值。请参阅附图1所示，根据不同评价指标最终确定当聚类数为5时所有评价指标都能达到较优水平，因此确定聚类中心为5个并进行聚类；请参阅附图2所示的青少年肌阵挛性癫痫患者聚类各中心，图2中将青少年肌阵挛性癫痫聚类出5种状态，5个图分别描述了依据246分区模板下各个脑区与其余脑区之间的皮尔森相关系数，构成的相关关系矩阵进行K-means聚类后的5个聚类中心，并标注了各聚类中心出现的次数和占比，图2中红色到蓝色(自上到下)的色谱分别表示脑区之间功能连接强度由强到弱的参考值。

6.2对比分析

比较青少年肌阵挛性癫痫患者与健康被试者间的脑区功能连接强度的差异，使用双样本T检验比较组间差异，并设置阈值筛选出明显变化的区域。

与健康被试组相比，青少年肌阵挛性癫痫患者组功能连接强度显著减弱的脑区有：右侧岛状回的背侧岛状岛、左右两侧岛状回的背横突肌岛、丘脑部分的颞侧丘脑、左侧基底神经节的尾状尾区域，结果见表1，表1中分别列出JME患者相较于正常人功能连接减弱的脑区以及这些脑区在MNI坐标下的位置信息，以用来结合临床，对区域进行定位。

表1 JME患者较健康人功能连接减弱脑区

与健康被试组相比，青少年肌阵挛性癫痫患者组功能连接强度显著增强的区域有：右侧中央枕叶皮质的尾舌回、左侧中央旁小叶的运动皮层下肢区、左右侧上肢及头和面部运动区域，结果见表2。

表2 JME患者较健康人功能连接增强脑区

请参阅图3-7，其展示了双样本T检验后的差异脑区的位置以及与其他脑区相连情况，每一个圆球代表一个脑区中心和其在大脑中的真实位置，圆球的大小代表在该脑区的重要程度，红色线条(粗线)表示两个脑区间的连接增强，蓝色线条(细线)表示两个脑区之间的连接减弱，线条数量多少表示该脑区与其他脑区的关联程度。图3-7中较大脑区为表1、表2中所列出区域。

以上结果表明：JME患者左右左侧岛状回的背横突肌岛功能连接有不同程度的减弱，且在多个聚类中心表现明显，此区域对于人的动作抑制有较大影响，由于此区域对动作抑制显著减弱。因此青少年肌阵挛性癫痫患者会外在表现出无诱因的不自主的抖动，符合刘永宏对于患者临床表现的描述；左侧基底神经节尾状尾区域有较强的功能连接减弱而且连接数量明显增多，此区域主要影响人的认知活动和情感活动，因此患者表现出明显的认知能力减弱，同样的影响也表现在右侧颞侧丘脑，青少年肌阵挛性癫痫是一种全面型癫痫发病时紊乱的电信号蔓延全脑，而丘脑也是大脑左右半球连接的主要区域由于其特殊性考虑此区域对患者能产生大影响；对于两侧岛状回背横突肌岛两个区域在多个聚类中心中表现出明显的下降，并且与其他脑区的连接呈现错综复杂，这些区域主要影响着对于疼痛的感知，疼痛感知与癫痫疾病这两个看似没有直接关联，但是根据Williams K D和Eisenberger N I的两篇论文中提到经历社会拒绝的人们被激活的脑区，和身体疼痛时被激活的脑区是一样的，这意味着当被孤立发生时，那种痛苦是真切存在的。因此，由于癫痫发作给青少年带来的不只是身体的创伤，还有心理的创伤，面临的是周围同龄人甚至家人的排挤、孤立，所以在治疗身体疾病的同时，还要注意心理治疗。功能连接增强的区域：主要负责下肢运动的左侧中央旁小叶运动皮层下肢区，左右侧上肢、头、面部运动区域及右中央枕叶皮质尾舌回区域这些区域功能连接的明显增强表现为发病时阵挛(肌阵挛发作、强直阵挛发作)。本发明的研究结果还能够为脑网络连接异常的疾病治疗提供参考。

以上所述为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。