3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法

摘要

本申请涉及化工制药的技术领域，尤其是涉及3’,5’‑二氯‑2,2,2‑三氟苯乙酮衍生物的合成方法，具体包括如下步骤：S1、将1‑溴‑3，5‑二氯‑4‑取代化合物通过格氏化试剂制备得到格氏试剂；S2、将格氏试剂与三氟乙酰基化合物进行反应，再经酸处理，得到3’,5’‑二氯‑2,2,2‑三氟苯乙酮衍生物。本申请中所用的技术方案反应条件温和，原料易得，产率较高，有助于节约企业的生产成本，适用于大规模生产。

说明书

技术领域

本申请涉及化工制药的技术领域，尤其是涉及3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法。

背景技术

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物是一类重要的医药中间体，在4’位置上进行取代，可以使3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物具有不同的性质，对于调节药理性质和后续进一步修饰开发均具有重要的意义。

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物一般通过3,5-二氯溴苯为原料进行制备，通过强碱在-78～70℃深冷条件下，拔出溴原子，再与有机氟试剂进行反应，将溴原子替代为三氟乙酰基团。

在上述反应过程中，需要强碱参与反应，且反应整体需要在深冷条件下进行，能耗消耗大，在进行放大生产时，对设备的要求较高，经济效应差，不适用于工业化生产。

发明内容

为了降低3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的工业化生产成本，本申请提供3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法。

本申请提供的3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，采用如下的技术方案：

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，包括如下步骤：

S1、将化合物I通过格氏化试剂制备得到化合物II；

S2、将化合物II与化合物III进行反应，再经酸处理，得到3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物；

化合物I如下所示：

所述化合物I中，R1选用NH

化合物II如下所示：

化合物III如下所示：

其中R

在上述技术方案中，先通过格氏反应形成格氏试剂，再利用三氟乙酰胺、三氟乙酰氯或三氟乙酸盐与格氏试剂发生置换反应，进而高选择性地制备得到4’位上取代的3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物。在上述过程中，整体无需强碱，且反应条件较为温和，无需深冷条件即可完成该反应，后处理过程也较为容易，其中大部分多多余的杂质在水中溶解性好，在有机相中溶解性较差，因此可以较为容易地将原料和杂质分离，可以较好地降低生产成本。另外，R1选用氨基、氯或氟中的一种，具有较好的稳定性，在反应过程中基本不会参与反应，最终产物中杂质较少，且后续进一步修饰也可以顺利开展。

综上所述，采用上述技术方案对3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物，具有较高的产率、较低的成本和较为温和的反应条件，具有良好的经济效应，适用于大规模生产。

可选的，在步骤S1中，选用金属镁作为格氏化试剂，步骤S1具体如下：

S1-1、将金属镁分散于溶剂I中，得到混合体系I；

S1-2、称取化合物I溶解于溶剂II中，得到混合体系II；

S1-3、保持混合体系I的温度为0～100℃，并向混合体系中加入引发剂，随后保温在30～60min内滴加混合体系II，滴加完毕并待二者充分反应后，将反应体系冷却至15℃以下，得到混合体系III，在混合体系III中含有化合物II；

其中，溶剂I和溶剂II相互独立地为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、石油醚、苯、甲苯、戊烷、己烷和庚烷中的一种，或四氢呋喃、甲基叔丁基醚、石油醚、苯、甲苯、戊烷、己烷和庚烷中的任意数种形成的均相体系；且溶剂I和溶剂II能以任意比例形成混溶的均相体系；所述溶剂I和溶剂II的总重量为化合物II的重量的3～20倍；

所述引发剂为1,2-二溴乙烷或碘。

在上述技术方案中，先将镁和溶剂I混合形成混合体系I，再将化合物I溶解于溶剂II中形成的混合体系II滴加到混合体系I中，在这个过程中一方面可以使化合物I在高浓度镁的环境下充分反应，减少化合物I的损耗，抑制副反应的发生，同时也降低了反应发生的剧烈程度，使温度更加容易控制，进一步提高了产率。

可选的，所述溶剂I和溶剂II均为四氢呋喃，所述溶剂I和溶剂II的总重量为化合物I重量的3～10倍。

选用四氢呋喃作为溶剂，四氢呋喃来源广泛，成本较低，且对于各种物料均有较好的溶解性，减少了溶剂的用量，进一步节约了生产成本。

可选的，在步骤S1-3中，反应温度为20-60℃。

控制反应温度在20～60℃范围内，反应效率更高，不容易发生副反应，且最终产物的产率和纯度均较高，具有较好的工业生产运用前景。另外，在上述反应中，反应温度控制实际上较为容易，在室温下进行反应，反应放热后产生的温度基本上可以落在20～60℃范围内，控温较为方便。

可选的，步骤S2具体如下：

S2-1、在-20～30℃下，将化合物III在1～2h内均匀滴加到S1-3中得到的混合体系III中，滴加完毕后保温充分反应，得到混合体系IV；

S2-2、向混合体系IV中加入酸I进行酸化，随后进一步处理除去溶剂，即得到3’,5’-二氯-4’-R1-2,2,2-三氟苯乙酮；

其中，所述酸I为硫酸、盐酸、磷酸中的任意一种。

在上述技术方案中，无需对混合体系III进行分离即可直接进行下一步反应，简化了生产工艺。在步骤S2-1中，通过较低的反应温度抑制副反应的发生，但无需达到深冷的条件，有助于进一步减少工业生产成本，在大规模工业生产过程中有着姣好的运用前景。

可选的，所述酸I选用质量分数为5～10％的盐酸。

稀盐酸酸化可以实现反应的快速淬灭过程，减少副反应的发生，从而提高最终的纯度，且淬灭后产生的氯盐易溶于水，可以直接通过萃取除去，简化了后处理的工序。同时，盐酸的价格较低，且对设备的腐蚀性也较低，安全性较好，有助于进一步降低工业生产成本，提高经济效应。

可选的，化合物III为三氟乙酰二甲胺或三氟乙酰二乙胺。

在10～30℃范围内进行反应，反应速率较快，且控温较为容易，有助于进一步降低生产成本的同时，提高最终产物的产率，进而获得较好的经济效应。

可选的，加入的化合物III中所含的三氟乙酰基的物质的量为化合物I的物质的量的1.05～12.2倍。

上述技术方案中，选用三氟乙酰胺作为三氟乙酰基化的试剂。三氟乙酰二甲胺和三氟乙酰二乙胺在有机相中具有较好的溶解性，且其产物在酸化后水溶性较好，因此反应完成后主产物和副产物更加容易分离，有助于提高目标产物的纯度。同时，相较于三氟乙酰卤，三氟乙酰胺反应较为温和，不易产生飞温现象，且对设备的腐蚀性也较小。因此，采用三氟乙酰二甲胺或三氟乙酰二乙胺作为三氟乙酰化试剂，有助于降低企业生产成本，进一步提高企业的经济效应，具有较好的运用前景。

可选的，9

化合物III在添加时过量，可以使化合物II充分反应，减少化合物II的残留，一方面在酸化过程中，加入的酸不易与化合物II发生反应，造成体系不稳定，同时也有助于减少化合物II或化合物I在体系中的残留，提高最终制得的目标产物的纯度。

综上所述，本申请中的技术方案包括如下至少一种有益效果：

1.在本申请中，通过化合物I与格氏化试剂反应生成化合物II，再将化合物II与化合物III反应生成3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物，整体反应条件温和，原料简单易得，且可以较为容易地进行后处理，有助于企业节约生产成本，具有良好的经济效应，适用于大规模生产。

2.在步骤S1中，通过分别配置混合体系I和混合体系II，降低反应的剧烈程度，并使化合物I可以充分反应，提高产率且更加容易控制温度，减少副反应给的发生。

3.在步骤S2中，直接对步骤S1中得到的混合体系进行继续反应，并在较低的温度下进行，有助于进一步提高产率的同时，减少工业生产成本。

具体实施方式

以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。

实施例1

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，用于制备3’,5’-二氯-4’-氨基-2,2,2-三氟苯乙酮，具体制备过程如下：

S1、将化合物I通过格氏化试剂制备得到化合物II；

S2、将化合物II与化合物III进行反应，再经酸处理，得到3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物。

在实施例1中，化合物I～3如下所示。

其中，S1具体包括如下步骤：

S1-1、称取5.35g镁屑(0.22mol)加入反应瓶中，加入四氢呋喃120mL(溶剂I)，室温下搅拌均匀，得到混合体系I；

S1-2、称取48.2g(0.2mol)3,5-二氯-4-氨基溴苯(化合物I)，用100mL四氢呋喃(溶剂II)溶解后，得到混合体系Ⅱ，并将混合体系Ⅱ置于分液漏斗中备用；

S1-3、将反应瓶中的混合体系I升温至20℃，加入1mL1,2-二溴乙烷作为引发剂，再将混合体系Ⅱ在60min内均匀滴加于混合体系I中，滴加完成后保温于20℃，继续保温反应5h，得到混合体系Ⅲ。

步骤S2具体包括如下步骤：

S2-1、将步骤S1-3中得到的混合体系Ⅲ温控至20℃，并在20min内向上述体系中均匀滴加46.6g三氟乙酰二甲胺(0.33mol)，滴加完毕后继续搅拌1h，得到混合体系Ⅳ；

S2-2、向混合体系Ⅳ中加入100mL质量分数为5％的盐酸(酸I)，保温静置并分液，保留有机相，将有机相中四氢呋喃蒸出，对产品进一步精馏后得到澄清透明液体，即为3',5'-二氯-4’-氨基-2,2,2-三氟苯乙酮，通过在氘代氯仿中测定最终产物的核磁共振氢谱，得到具体数据如下：1H NMR(400MHz,CDC1

实施例2～14

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，化合物III的选取及加入的量如表I所示。

同时，实施例1～14中，制得目标产物的产率和纯度如表1所示，

表1：实施例1～14得到3',5'-二氯-4’-氨基-2,2,2-三氟苯乙酮的产率和纯度

通过上述实验数据可知，采用本申请中的技术方案，制备3',5'-二氯-4’-氨基-2,2,2-三氟苯乙酮，具有较高的产率，且可以达到较高的纯度，纯度均在98％以上。其中，对化合物III进行更换发现，选用三氟乙酰二甲胺和三氟乙酰二乙胺，最终产率更高，且纯度也较好。

通过实施例9～14可见，当三氟乙酰二甲胺与化合物I的物质的量之比为1.04～12.2:1时，反应产率较高的同时，最终产物的纯度也较高。当三氟乙酰二甲胺投入量过多时，影响后续对产物的分离，因此杂质含量会增加，而当三氟乙酰二甲胺与化合物I的物质的量之比为1:1时，产率会有明显的降低。

进一步地，对步骤S1及步骤S2中的部分参数进行调整，得到下述实施例。

实施例15

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-1中，加入的四氢呋喃的量为240mL，在步骤S1-2中，四氢呋喃的加入量为300mL。

实施例16

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-1中，加入的四氢呋喃的量为75mL，在步骤S1-2中，四氢呋喃的加入量为88mL。

实施例17

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-1中，加入的四氢呋喃的量为480mL，在步骤S1-2中，四氢呋喃的加入量为600mL。

实施例18

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-1和步骤S1-2中，溶剂I和溶剂II均替换为等体积的甲基叔丁基醚。

实施例19

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-1和步骤S1-2中，溶剂I和溶剂II均替换为等体积的正庚烷。

实施例20

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-1和步骤S1-2中，溶剂I换用等体积的苯，溶剂II替换为等体积的甲苯。

实施例21

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-1和步骤S1-2中，溶剂I换用等体积的石油醚，溶剂II换用等体积的己烷。

实施例22

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-3中，混合体系II的滴加时间为30min。

实施例23～26

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-3中，反应温度分别为0℃、40℃、60℃、100℃。

实施例27

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，引发剂选用0.5g碘单质。

实施例28

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，步骤S1具体如下：

S1、称取48.2g(0.2mol)3,5-二氯-4-氨基溴苯(化合物I)，用200mL四氢呋喃(溶剂II)溶解后，室温下向体系中加入5.35g镁屑并加入1mL1,2-二溴乙烷作为引发剂，随后保温反应5h，得到混合体系III。

对实施例15～28，目标产物的产率及纯度如表2所示。

表2：实施例15～28得到3',5'-二氯-4’-氨基-2,2,2-三氟苯乙酮的产率和纯度

通过上述实验数据可知，在步骤S1中，对溶剂、反应温度进行调节，对于反应的产率和纯度有一定的影响。其中，选用四氢呋喃进行反应，产率更高，可能是相较于其他疏水性溶剂，四氢呋喃仍有一定的亲水性，对于水相成分和油相成分均具有较好的相容性，进而可以获得更高的产率。控制温度在20～60℃，同样对提高产率和纯度有着较好的影响。

在实施例27中，换用碘作为引发剂，可以参与反应但是产率低于选用二氯乙烷。而在实施例28中，没有采用对化合物I和镁分别溶剂在滴加混合的形式，因此反应剧烈，温度不易控制，最终导致了纯度降低和产率下降。

进一步地，对步骤S2进行调整，如下述实施例所示。

实施例29～32

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2-1中，温度分别为-20℃、0℃、10℃、30℃。

实施例33

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2-2中，酸I选用100mL质量分数为10％的盐酸。

实施例34

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2-2中，酸I选用100mL质量分数为5％硫酸。

实施例35

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2-2中，酸I选用100mL质量分数为10％的磷酸。

实施例35

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2-2具体如下：

S2-2、向混合体系Ⅳ中加入100mL质量分数为5％的盐酸(酸I)，保温静置并分液，保留有机相，将有机相中四氢呋喃蒸出，对产品进一步精馏后得到澄清透明液体，即为3',5'-二氯-4’-氨基-2,2,2-三氟苯乙酮。

对实施例29～35，目标产物的产率及纯度如表3所示。

表3：实施例29～35得到3',5'-二氯-4’-氨基-2,2,2-三氟苯乙酮的产率和纯度

通过上述实验数据可知，在步骤S2-1中，反应的最适温度为10～30℃，且在步骤S2中，相较于采用5～10％的盐酸，选用硫酸和磷酸，对体系中杂质的处理效果都不佳，造成最终纯度不高，需要通过色谱等方式进行进一步提纯。

进一步地，以实施例1为基础，扩大该反应的适用范围，得到如下实施例。

实施例36

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，用于制备3',4',5'-三氯-2,2,2-三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，化合物I为52.1g(0.2mol)，得3',4',5'-三氯-2,2,2-三氟苯乙酮。其核磁共振氢谱具体数据：1H NMR(400MHz,CDC1

实施例37

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，用于制备3',4',5'-三氯-2,2,2-三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，化合物I为52.1g(0.2mol)，化合物Ⅱ为0.33mol三氟乙酰二乙胺(55.8g)。

实施例38

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，用于制备3',5'-二氯-4'-氟-2,2,2-三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，化合物I为48.8g(0.2mol)3,5-二氯-4-氟溴苯，得3',4',5'-三氯-2,2,2-三氟苯乙酮。其核磁共振氢谱具体数据：1H NMR(400MHz,CDC1

实施例39

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，用于制备3',5'-二氯-4'-氟-2,2,2-三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，化合物I为48.8g(0.2mol)3,5-二氯-4-氟溴苯，化合物Ⅱ为0.33mol三氟乙酰二乙胺(55.8g)。

实施例36～39中，目标产物的产率及纯度如表4所示。

表4：实施例36～39目标产物的产率和纯度

同时，对实施例1、实施例36、实施例38进行扩大反应，得到如下实施例。

实施例40

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，用于制备3’,5’-二氯-4’-氨基-2,2,2-三氟苯乙酮，具体制备过程如下：

S1、将化合物I通过格氏化试剂制备得到化合物II；

S2、将化合物II与化合物III进行反应，再经酸处理，得到3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物。

其中，S1具体包括如下步骤：

S1-1、称取107g镁屑(0.44mol)加入反应釜中，加入四氢呋喃2.4L(溶剂I)，室温下搅拌均匀，得到混合体系I；

S1-2、称取964g(4mol)3,5-二氯-4-氨基溴苯(化合物I)，用2L四氢呋喃(溶剂II)溶解后，得到混合体系Ⅱ，并将混合体系Ⅱ置于分液漏斗中备用；

S1-3、将反应瓶中的混合体系I控温至20℃，加入20mL1,2-二溴乙烷作为引发剂，再将混合体系Ⅱ在60min内均匀滴加于混合体系I中，滴加完成后保温于20℃，继续保温反应5h，得到混合体系Ⅲ。

步骤S2具体包括如下步骤：

S2-1、将步骤S1-3中得到的混合体系Ⅲ温控至20℃，并在20min内向上述体系中均匀滴加932g三氟乙酰二甲胺(6.6mol)，滴加完毕后继续搅拌1h，得到混合体系Ⅳ；

S2-2、向混合体系Ⅳ中加入2L质量分数为5％的盐酸(酸I)，保温静置并分液，保留有机相，将有机相中四氢呋喃蒸出，对产品进一步精馏后得到澄清透明液体，即为3',5'-二氯-4’-氨基-2,2,2-三氟苯乙酮，产率88.7％，纯度99.6％。

实施例41

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，用于制备3',4',5'-三氯-2,2,2-三氟苯乙酮，与实施例40的区别在于，化合物I为1040g(4mol)3,4,5-三氯溴苯；本实施例中3',4',5'-三氯-2,2,2-三氟苯乙酮的产率为87.0％，纯度为99.2％。

实施例42

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，用于制备3’,5’-二氯-4’-氨基-2,2,2-三氟苯乙酮，与实施例40的区别在于，化合物I为976g(4mol)3,5-二氯-4-氟溴苯，本实施例中3’,5’-二氯-4’-氨基-2,2,2-三氟苯乙酮产率为86.1％，纯度为99.0％。

通过实施例40～42可知，采用本申请中的方法，在放大量后依旧有着较好的产率和纯度，适用于大规模生产。

针对上述实施例，参照对比文件中的制备方法，设置对比例，具体如下：

对比例1，一种3',5'-二氯-4’-氨基-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，在氮气保护下，将正丁基锂14.5mL(23.2mmol)在-78℃滴加入5.2g3,5-二氯-4-氨基溴苯的四氢呋喃(50mL)溶液中，在30min内滴加完成。继续搅拌反应1小时，然后将2.56g三氟乙酸酐滴加到上述混合体系中，保持-78℃搅拌反应2小时。随后逐步升温至室温后并继续反应2h。反应完成后，加入100mL氯化铵终止反应，分液除去四氢呋喃，并用乙醚对水相进行萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏得到无色透明液体即为3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮。产率40.9％，纯度为99.1％。

与对比例1对比，可见本申请中采用的技术方案不仅具有较好的产率，同时采用的条件也较为温和，具有更好的工业化运用前景。

本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。