使用苯氧丙胺化合物治疗疼痛的方法

摘要

本公开涉及在需要此类治疗的个体中治疗疼痛、纤维肌痛、神经病、化疗导致的疼痛、促进抗痛觉过敏效应和降低疼痛敏感性的方法，其包括给药治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

说明书

相关申请

本申请要求享有2018年9月4日提交的美国临时申请号62/726,800的优先权及权益，其内容以其整体援引加入本文。

公开领域

本公开涉及治疗疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛、中毒性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、化疗导致的疼痛，或其组合)的方法。

公开背景

由于不良反应、耐受性、依赖性和生活质量的降低，治疗疼痛的治疗性选择往往是无效的。例如，在美国，对阿片样物质的依赖性已成为突发公共卫生事件。例如，2016年，仅在美国就有63,632例药物过量造成的死亡(Scholl，L.等人“Drug and Opioid-InvolvedOverdose Deaths-United States，2013-2017”MMWR Morb Mortal Wkly Rep.2019 67(5152)：1419-1427)。因此，需要开发用于治疗疼痛的其他非阿片样物质的治疗性选择。

公开概述

在一个方面，本申请涉及治疗或预防需要治疗的个体中疼痛的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的化合物I，

在一个方面，本申请涉及治疗需要治疗的个体中疼痛的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的化合物I，

在一个方面，本申请涉及预防需要治疗的个体中疼痛的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的化合物I，

在一个实施方案中，所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、中毒性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、化疗导致的疼痛，或其组合。

在一个实施方案中，所述疼痛是周围神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是周围神经病，其为周围单神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是周围神经病，其为周围多神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是化疗导致的周围神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是化疗导致的周围神经病，其中所述化疗是紫杉醇。

在一个方面，本申请涉及治疗或预防需要治疗的个体中纤维肌痛的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的化合物I，

在一个方面，本申请涉及治疗或预防需要治疗的个体中神经病的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的化合物I，

在一个实施方案中，所述神经病是周围神经病。

在一个实施方案中，所述神经病是周围单神经病。

在一个实施方案中，所述神经病是周围多神经病。

在一个实施方案中，所述神经病是由化疗导致的。

在一个方面，本申请涉及治疗或预防需要治疗的个体中化疗导致的疼痛的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的化合物I，

在一个实施方案中，所述化疗导致的疼痛是周围神经性疼痛。

在一个实施方案中，所述化疗是紫杉醇。

在一个方面，本申请涉及促进痛觉过敏个体中抗痛觉过敏效应的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的化合物I，

在一个方面，本申请涉及降低个体中疼痛敏感性的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的化合物I，

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何方法，化合物I的治疗有效量是0.1mg/kg至100mg/kg。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何方法，化合物I的治疗有效量是约10mg/kg。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何方法，化合物I的治疗有效量是1mg至1,000mg。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何方法，向所述个体给药所述治疗有效量的化合物I每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何方法，化合物I被配制为包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，所述药物组合物还包含用于治疗疼痛的其他治疗剂。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何方法，将化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或者所述包含化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的药物组合物，通过口服、胃肠外、静脉内、肌内、鞘内、皮下、局部、全身、皮肤、舌下、含服、直肠内、阴道内、眼内(ocularly)、耳内(otically)、鼻内、吸入、雾化或透皮给药。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何方法，将化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或者所述包含化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的药物组合物，向所述个体口服给药并配制成片剂、胶囊剂、咀嚼物、凝胶剂、糊剂、多颗粒、纳米颗粒、糖锭(lozenge)、锭剂(pastille)、颗粒剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、乳剂、混悬剂、糖浆、漱口剂或滴剂。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何方法，将化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或者所述包含化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的药物组合物，向所述个体局部给药并配制成霜剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、贴剂或喷雾剂。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何方法，所述方法还包括给药用于治疗疼痛的其他治疗剂。在一个实施方案中，所述其他治疗剂和化合物I，或者包含化合物I的药物组合物，在时间上接近地给药。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何方法，所述个体是人。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何方法，在改善所述个体疼痛、纤维肌痛、神经病或化疗导致的疼痛后，在促进所述个体中抗痛觉过敏效应后，或降低所述个体疼痛敏感性后，然后向所述个体给药维持剂量的化合物I和/或用于治疗疼痛的其他治疗剂。在一个实施方案中，化合物I和/或所述其他治疗剂的维持剂量低于诱导剂量，以比诱导剂量更低的频率给药，或者低于诱导剂量且以比诱导剂量更低的频率给药。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何方法，化合物I是盐酸盐。

在一个方面，本申请涉及药物组合物，其包含化合物I，

在一个方面，本申请涉及药物组合物，其包含化合物I，

在一个方面，本申请涉及药物组合物，其包含化合物I，

在一个实施方案中，所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、中毒性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、化疗导致的疼痛，或其组合。

在一个实施方案中，所述疼痛是周围神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是周围神经病，其为周围单神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是周围神经病，其为周围多神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是化疗导致的周围神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是化疗导致的周围神经病，其中所述化疗是紫杉醇。

在一个方面，本申请涉及药物组合物，其包含化合物I，

在一个方面，本申请涉及药物组合物，其包含化合物I，

在一个实施方案中，所述神经病是周围神经病。

在一个实施方案中，所述神经病是周围单神经病。

在一个实施方案中，所述神经病是周围多神经病。

在一个实施方案中，所述神经病是由化疗导致的。

在一个方面，本申请涉及药物组合物，其包含化合物I，

在一个实施方案中，所述化疗导致的疼痛是周围神经性疼痛。

在一个实施方案中，所述化疗是紫杉醇。

在一个方面，本申请涉及药物组合物，其包含化合物I，

在一个方面，本申请涉及药物组合物，其包含化合物I，

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，包含的化合物I的药物组合物的治疗有效量是0.1mg/kg至100mg/kg。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，包含的化合物I的药物组合物的治疗有效量是约10mg/kg。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，包含的化合物I的药物组合物的治疗有效量是1mg至1,000mg。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，向所述个体给药治疗有效量的包含化合物I的药物组合物每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，将包含化合物I的药物组合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制。在一个实施方案中，所述药物组合物还包含用于治疗疼痛的其他治疗剂。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，将包含化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的药物组合物配制以用于口服、胃肠外、静脉内、肌内、鞘内、皮下、局部、全身、皮肤、舌下、含服、直肠内、阴道内、眼内、耳内、鼻内或透皮给药，或用于吸入或雾化。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，将包含化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的药物组合物配制成用于口服给药的片剂、胶囊剂、咀嚼物、凝胶剂、糊剂、多颗粒、纳米颗粒、糖锭、锭剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、乳剂、混悬剂、糖浆、漱口剂或滴剂形式。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，将包含化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的药物组合物配制成用于局部给药的霜剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、贴剂或喷雾剂。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，所述用途还包括用于治疗疼痛的其他治疗剂。在一个实施方案中，所述其他治疗剂和包含化合物I的药物组合物在时间上接近地给药。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，所述个体是人。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，在改善所述个体疼痛、纤维肌痛、神经病或化疗导致的疼痛后，在促进所述个体中抗痛觉过敏效应后，或降低所述个体疼痛敏感性后，然后向所述个体给药维持剂量的包含化合物I的药物组合物和/或用于治疗疼痛的其他治疗剂。在一个实施方案中，包含化合物I的药物组合物和/或其他治疗剂的维持剂量低于诱导剂量，以比诱导剂量更低的频率给药，或者低于诱导剂量且以比诱导剂量更低的频率给药。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，化合物I是盐酸盐。

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个实施方案中，所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、中毒性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、化疗导致的疼痛，或其组合。

在一个实施方案中，所述疼痛是周围神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是周围神经病，其为周围单神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是周围神经病，其为周围多神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是化疗导致的周围神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是化疗导致的周围神经病，其中所述化疗是紫杉醇。

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个实施方案中，所述神经病是周围神经病。

在一个实施方案中，所述神经病是周围单神经病。

在一个实施方案中，所述神经病是周围多神经病。

在一个实施方案中，所述神经病是由化疗导致的。

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个实施方案中，所述化疗导致的疼痛是周围神经性疼痛。

在一个实施方案中，所述化疗是紫杉醇。

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，化合物I的治疗有效量是0.1mg/kg至100mg/kg。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，化合物I的治疗有效量是约10mg/kg。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，化合物I的治疗有效量是1mg至1,000mg。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，向所述个体给药治疗有效量的化合物I每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，将化合物I与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制。在一个实施方案中，将化合物I与一种或多种药学上可接受的赋形剂和用于治疗疼痛的其他治疗剂一起配制。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，将化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药配制以用于口服、胃肠外、静脉内、肌内、鞘内、皮下、局部、全身、皮肤、舌下、含服、直肠内、阴道内、眼内、耳内、鼻内或透皮给药，或用于吸入或雾化。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，将化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药配制成用于口服给药的片剂、胶囊剂、咀嚼物、凝胶剂、糊剂、多颗粒、纳米颗粒、糖锭、锭剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、乳剂、混悬剂、糖浆、漱口剂或滴剂。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，将化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药配制成用于局部给药的霜剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、贴剂或喷雾剂。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，所述用途还包括用于治疗疼痛的其他治疗剂。在一个实施方案中，所述其他治疗剂和化合物I在时间上接近地给药。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，所述个体是人。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，在改善所述个体疼痛、纤维肌痛、神经病或化疗导致的疼痛后，在促进所述个体中抗痛觉过敏效应后，或降低所述个体疼痛敏感性后，然后向所述个体给药维持剂量的化合物I和/或用于治疗疼痛的其他治疗剂。在一个实施方案中，化合物I和/或所述其他治疗剂的维持剂量低于诱导剂量，以比诱导剂量更低的频率给药，或者低于诱导剂量且以比诱导剂量更低的频率给药。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，化合物I是盐酸盐。

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个实施方案中，所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、中毒性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、化疗导致的疼痛，或其组合。

在一个实施方案中，所述疼痛是周围神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是周围神经病，其为周围单神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是周围神经病，其为周围多神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是化疗导致的周围神经病。

在一个实施方案中，所述疼痛是化疗导致的周围神经病，其中所述化疗是紫杉醇。

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个实施方案中，所述神经病是周围神经病。

在一个实施方案中，所述神经病是周围单神经病。

在一个实施方案中，所述神经病是周围多神经病。

在一个实施方案中，所述神经病是由化疗导致的。

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个实施方案中，所述化疗导致的疼痛是周围神经性疼痛。

在一个实施方案中，所述化疗是紫杉醇。

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个方面，本申请涉及化合物I，

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，包含化合物I的药物的治疗有效量是0.1mg/kg至100mg/kg。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，包含化合物I的药物的治疗有效量是约10mg/kg。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，包含化合物I的药物的治疗有效量是1mg至1,000mg。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，向所述个体给药包含化合物I的药物每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，将所述药物与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制。在一个实施方案中，所述药物还包含用于治疗疼痛的其他治疗剂。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，将包含化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的药物配制以用于口服、胃肠外、静脉内、肌内、鞘内、皮下、局部、全身、皮肤、舌下、含服、直肠内、阴道内、眼内、耳内、鼻内或透皮给药，或用于吸入或雾化。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，将包含化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的药物配制成用于口服给药的片剂、胶囊剂、咀嚼物、凝胶剂、糊剂、多颗粒、纳米颗粒、糖锭、锭剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、乳剂、混悬剂、糖浆、漱口剂或滴剂。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，将包含化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的药物配制成用于局部给药的霜剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、贴剂或喷雾剂。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，所述用途还包含用于治疗疼痛的其他治疗剂。在一个实施方案中，所述其他治疗剂和所述包含化合物I的药物在时间上接近地给药。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，所述个体是人。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，在改善所述个体疼痛、纤维肌痛、神经病或化疗导致的疼痛后，在促进所述个体中抗痛觉过敏效应后，或降低所述个体疼痛敏感性后，然后向所述个体给药维持剂量的包含化合物I的药物和/或用于治疗疼痛的其他治疗剂。在一个实施方案中，所述包含化合物I的药物和/或其他治疗剂的药品的维持剂量低于诱导剂量，以比诱导剂量更低的频率给药，或者低于诱导剂量且以比诱导剂量更低的频率给药。

在一个实施方案中，对于本文所公开的本申请的任何用途，化合物I是盐酸盐。

应当理解的是，前述概念和下文更详细讨论的其他概念的所有组合(条件是这些概念并不相互矛盾)被视为本文所公开的发明主题的一部分。特别地，在本公开结束时出现的要求保护主题的所有组合都被视为是本文公开的发明主题的一部分。还应当理解的是，在本文中明确使用的术语(也可能出现在援引加入的任何公开中)应赋予其与本文公开的特定概念最一致的含义。

其他方法和特征在对以下附图和详细描述的审查后对本领域技术人员会是显而易见的。预期所有此类方法和特征都包括在本说明书中，在本发明的范围内，并受到所附权利要求的保护。

附图简要说明

图1总结了ALGOGram

图2是显示角叉菜胶诱导的大鼠机械性痛觉过敏(受伤爪)模型中单次腹腔内给药MIN-117(0.01、0.1和1mg/kg i.p.)、吗啡(3mg/kg i.p.，阳性对照)和溶媒(阴性对照)的效果的图。结果表示为平均值±s.e.m(###：p＜0.05，与相应组的对照(未受伤)爪相比，Mann-Whitney秩和检验)(*：p＜0.05，与溶媒处理组相比，显著Kruskal-Wallis单因素ANOVA秩后的Tuckey检验)($$$：p＜0.001，与溶媒处理组相比，Mann-Whimey秩和检验)

图3是一系列条形图，其显示了在大鼠周围神经病模型中不同剂量的MIN-117、吗啡和溶媒单次腹腔内给药的效果。在溶媒或MIN-117给药120分钟后或吗啡注射30分钟后，测量疼痛阈值。结果表示为平均值±s.e.m。百分比表示为活性百分比。(###：p＜0.001，与相应组的对照爪相比，Mann-Whitney秩和检验)(*：p＜0.05，与溶媒处理组相比，显著Kruskal-Wallis单因素ANOVA秩后的Tuckey检验)($$：p＜0.01，与相应组的基线相比，Wilcoxon秩和检验)

图4是一系列条形图，其显示了在大鼠中角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏模型中不同剂量的MIN-117、吗啡和溶媒单次腹腔内给药的效果。在溶媒或MIN-117给药120分钟后或吗啡注射30分钟后，测量疼痛阈值。结果表示为平均值±s.e.m。百分比表示为活性百分比。###：p＜0.00l，与相应组的对照爪相比，Mann-Whitney秩和检验。*：p＜0.05，与溶媒处理组相比，Kruskal-Wallis单因素ANOVA秩。$$：p＜0.01，与相应组的基线相比，Wilcoxon秩和检验。结果表示为平均值±s.e.m。变化百分比表示为相对于给药前阈值、溶媒处理组、对照爪的增加(+)或减少(-)，或表示为活性百分比。###：p＜0.001，与相应组的对照爪相比，Mann-Whitney秩和检验，*：p＜0.05，与溶媒处理组相比，Kruskal-Wallis单因素ANOVA秩，$$：p＜0.01，与相应组的基线相比，Wilcoxon秩和检验。NS：不显著。

图5是一系列条形图，其表示化疗导致的神经性疼痛研究中紫杉醇注射前大鼠的基线体重(数据表示为平均值±s.em)。重复测量ANOVA发现组间无显著差异。

图6是一系列线形图，其表示实施例5所述的化疗导致的神经性疼痛研究期间大鼠的体重。第1、3、5和7天的箭头表示紫杉醇注射的日期，并且第14天的箭头表示MIN-117或加巴喷丁(阳性对照)给药的日期(数据表示为平均值±s.em)。重复测量ANOVA发现组间无显著差异。

图7是一系列条形图，其显示了不同处理组(溶媒、加巴喷丁和不同剂量的MIN-117)之间紫杉醇注射前后基线缩爪阈值的效果(数据表示为平均值±s.em)。ANOVA发现处理之前处理组间无显著差异。

图8是一系列条形图，其显示了首次紫杉醇处理后第14天加巴喷丁、不同剂量的MIN-117和溶媒对缩爪阈值的效果(数据表示为平均值±s.em)。*：p＜0.05，与溶媒相比。

图9是总结确定MIN-117在预防紫杉醇诱导的神经性疼痛中的疗效实验的示意图。

图10是总结确定MIN-117在逆转紫杉醇诱导的周围神经性疼痛效果中的疗效实验的示意图。

图11是一系列线形图，其表示实施例6所述的紫杉醇诱导的周围神经性疼痛研究期间紫杉醇和测试化合物对大鼠体重的效果(数据表示为平均值±s.em)。

图12是一系列条形图，其显示了第1、3、5和7天紫杉醇处理后在第8、10、14和21天加巴喷丁、不同剂量的MIN-117和溶媒对缩爪阈值的效果。(数据表示为平均值±s.em)。*：p＜0.05，与溶媒相比。

图13是一系列线形图，其表示实施例6所述的逆转紫杉醇诱导的周围神经性疼痛研究期间紫杉醇和测试化合物对大鼠体重的效果(数据表示为平均值±s.em)。

图14是一系列条形图，其显示了紫杉醇处理对基线缩爪阈值的效果(数据表示为平均值±s.em)。

图15是一系列条形图，其显示了第1、3、5和7天紫杉醇处理后在第14、21、28和35天加巴喷丁、不同剂量的MIN-117和溶媒对缩爪阈值的效果(数据表示为平均值±s.em)。*：p＜0.05，与溶媒相比。

图16是一系列条形图，其显示溶媒和不同剂量的度洛西汀对缩爪阈值的效果(处理前和处理后60分钟)(数据表示为平均值±s.e.m)。*：p＜0.05，与溶媒/溶媒相比。

图17是一系列条形图，其显示溶媒和不同剂量的阿米替林对缩爪阈值的效果(处理前和处理后60分钟)(数据表示为平均值±s.e.m)。*：p＜0.05，与溶媒/溶媒相比。#p＜0.05，与紫杉醇/溶媒相比。

详细描述

本文定义和使用的所有定义应理解为在字典定义、文件中援引加入的定义和/或所定义术语的一般含义之上。

除非另有明确说明，否则本文中使用的术语“约”是指所述值的+/-10％、+/-5％、+/-2.5％、+/-1％、+/-0.5％或+/-0％。例如，“约”可以是指所述值的+/-5％。或者，在另一个实施方案中，“约”可以是指所述值的+/-0％。

在本说明书和权利要求中使用的不定冠词“a”和“an”，除非另有明确相反说明，否则应理解为“至少一个/种”。

在本说明书和权利要求中使用的术语“和/或”，应理解是指这样连接的元素的“任一种或两种”，即元素在某些情况下是联合存在的，并且在其他情况下是不联合存在的。用“和/或”列出的多个元素应以相同的方式进行解释，即这样连接的元素的“一个或多个”。除“和/或”从句明确标识的元素外，也可任选存在其他元素，无论是否与明确标识的元素相关。因此，作为非限制性的实例，当“A和/或B”与开放式语言(如“包括/包含”)结合使用时，在一个实施方案中，“A和/或B”可指仅A(任选包括除B之外的元素)；在另一个实施方案中，可指仅B(任选包括除A之外的元素)；在又一个实施方案中，可指A和B二者(任选包括其他元素)；等等。

如本文使用的，含有术语“和/或”的短语(如“A、B和/或C”)是指以下任何一种：仅A；仅B；仅C；A和B；A和C；B和C；A、B和C。

如在本说明书和权利要求中使用的，“或”应理解为与上文定义的“和/或”具有相同的含义。例如，在列表中分开条目时，“或”或者“和/或”应解释为包括性地，即，包括多个元素或元素列表中的至少一个但也包括多于一个，以及任选的其他未列出的条目。只有明确表明相反情况的术语，例如“只有其中一个”或“恰好是其中一个”，或者，在权利要求中使用时，“由...组成”，会是指恰好包括多个元素或元素列表中的恰好一个元素。一般而言，本文中使用的术语“或”仅应在排他性术语(如“任一”、“其中之一(one of)”、“仅其中之一”或“恰好其中之一”)之前解释为表示排除其它选项(即“其中一个或另一个，但不能是所述二者”)。当在权利要求中使用“基本上包括/包含”时，应具有专利法领域中使用的普通含义。

如本文使用的，在本说明书和权利要求中，关于一个或多个元素的列表的短语“至少一个”应理解为意指选自元素列表中的任何一个或多个元素中的至少一个元素，但不一定包括元素列表中具体列出的每个元素中的至少一个，并且不排除元素列表中的元素的任意组合。该定义还允许可以任选地存在短语“至少一个”所指的元素列表中具体指明的元素之外的元素，无论其与具体指明的元素相关或无关。因此，作为非限制性实例，“A和B中至少一个”(或等同地，“A或B中至少一个”，或等同地，“A和/或B中至少一个”)在一个实施方案中可指至少一个，任选包括多于一个A而不存在B(以及任选包括除B以外的元素)；在另一个实施方案中，可指至少一个，任选包括多于一个B而不存在A(以及任选包括除A以外的元素)；在又一个实施方案中，可指至少一个，任选包括多于一个A，和至少一个，任选包括多于一个B(以及任选包括其他元素)；等等。

在权利要求和上述说明书中，所有连接短语，如“包括/包含(comprising)”、“包括/包含(including)”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“由...构成”等，应理解为开放式的，即包括但不限于。根据美国专利局专利审查程序手册第2111.03条的规定，只有连接短语“由...组成”和“基本上由...组成”应分别为封闭式或半封闭式连接短语。

本文中使用的“前药”是指可通过代谢方式(例如，通过水解)在体内转换以获得本申请的式中所述的任何化合物的化合物。不同形式的前药在本领域是已知的，例如，如以下所讨论的：Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人，(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人，(ed).Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver Reviews，8：1-38(1992)；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285et seq.(1988)；Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)；以及Bernard Testa&Joachim Mayer，″Hydrolysis In Drug And ProdrugMetabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology，″John Wiley and Sons，Ltd.(2002)。

如本文使用的术语“药学上可接受的前药”是指化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物的前药，其在成熟的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触，而不具有不适当的毒性、辐射、过敏反应等等，符合合理的收益/风险比，并对其预期用途有效。

在一个实施方案中，“药学上可接受的前药”包括“药学上可接受的酯”。

如本文使用的，术语“药学上可接受的酯”是指化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物的酯，其在体内水解并包括在人体内易于分解以留下母体化合物或其盐的那些。合适的酯基包括，例如，源于药学上可接受的脂肪族羧酸的那些，特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸，其中每个烷基或烯基有利地具有不超过6个碳原子。特定酯类的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。

短语“药学上可接受的赋形剂”是指以下任何一类成分：填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助流剂(例如二氧化硅)、矫味剂和着色剂。合适的粘合剂包括，例如微晶纤维素(例如，Avicel PH200 LM、PH112、PH101、PH102、PH103、PH113、PH105、PH200、DG)、甘露醇、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、聚维酮、乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。润滑剂包括，例如，甘油二山嵛酸酯、氢化植物油、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、二氧化硅、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。其他赋形剂包括，例如，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等等。胶囊剂的其他赋形剂包括聚乙二醇或脂质和/或本领域已知的任何其他赋形剂。

如本文中使用的，术语“药学上可接受的盐”是指化合物I的那些盐，其在成熟的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触，而不具有不适当的毒性、刺激、过敏反应等等，并且符合合理的收益/风险比。药学上可接受的盐在本领域是公知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述的药学上可接受的盐。在化合物I最终分离和纯化期间，可以原位制备所述盐，或通过与适当酸反应来单独制备所述盐。

“时间上接近”是指在化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药给药之前或之后的一段时间内给药其他治疗剂，使得其他治疗剂或疗法的治疗效果与化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗效果重叠。在一些实施方案中，所述其他治疗剂的治疗效果与化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗效果完全重叠。在一些实施方案中，“时间上接近”是指在给药化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药之前或之后的一段时间内给药其他治疗剂，使得其他治疗剂与化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药之间存在协同效应。

“时间上接近”可以根据各种因素发生变化，包括但不限于待给药治疗剂所针对的个体的年龄、性别、体重、遗传背景、医疗状况、疾病史和治疗史；待治疗或改善的疾病或病症；待达到的治疗结果；治疗剂的剂量、给药频率和给药持续时间；治疗剂的药物代谢动力学和药效学；以及治疗剂的给药途径。在一些实施方案中，“时间上接近”是指15分钟内、30分钟内、1小时内、2小时内、4小时内、6小时内、8小时内、12小时内、18小时内、24小时内、36小时内、2天内、3天内、4天内、5天内、6天内、1周内、2周内、3周内、4周内、6周内或8周内。在一些实施方案中，一种治疗剂的多次给药可以在另一种治疗剂的单次给药时的时间上接近地进行。在一些实施方案中，治疗周期期间或给药方案内的时间上接近可以发生改变。

如本文可互换使用的，术语“控释”或“缓释”是指设计以预定速率释放一种或多种活性化合物而制备的药物组合物。可将所述活性化合物与药学上可接受的载体(所述载体将保护化合物不被快速吸收或从体内快速消除)制备为例如控释制剂，包括植入物和微囊递送系统。可以使用生物可降解、生物相容的聚合物，如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。对于本领域技术人员，此类制剂的制备方法会是显而易见的。脂质体混悬剂(包括靶向含病毒抗原的单克隆抗体的感染细胞的脂质体)也可以作为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法进行制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述，将其以其整体援引加入本文。

本文使用的短语“治疗有效量”或“有效量”是指向个体，或个体的细胞、组织或器官给药以达到治疗效应(如改善或替代地治愈效果)所需的量。

在一个方面，化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗有效量是治疗个体中疼痛所需的量。

在一个方面，化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗有效量是预防个体疼痛中所需的量。

在一个方面，化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗有效量是改善个体中疼痛所需的量。

在一个方面，化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗有效量是消除个体中疼痛所需的量。

在一个方面，化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗有效量是减轻个体中疼痛症状所需的量。

在一个方面，化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗有效量是治疗、预防、消除或减轻个体中纤维肌痛或纤维肌痛症状所需的量。

在一个方面，化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗有效量是治疗、预防、消除或减轻个体中神经病或神经病症状所需的量。

在一个方面，化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗有效量是治疗、预防、消除或减轻个体中化疗导致的疼痛所需的量。

在一个方面，化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗有效量是促进痛觉过敏个体中抗痛觉过敏效应所需的量。

在一个方面，化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗有效量是降低个体中疼痛敏感性所需的量。

本文中使用的术语“个体”是指任何温血动物，如但不限于小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猫、马或人。在一个实施方案中，所述个体是人。

在一个实施方案中，所述个体处于“禁食条件”或“禁食状态”。用于描述个体的“禁食条件”或“禁食状态”是指个体在关注的时间点(如化合物I给药时间)前至少4小时未进食。在实施方案中，禁食状态下的个体在化合物I给药前至少6、8、10或12小时未进食。

在一个实施方案中，所述个体处于“餐后条件”或“餐后状态”。用于描述个体的“餐后条件”或“餐后状态”是指个体在关注的时间点(如化合物I给药时间)前小于4小时内进食。在实施方案中，餐后状态下的个体在化合物I给药前至少3、2、1或0.5小时之一未进食。

本文使用的短语“治疗疼痛的治疗剂”是指用于治疗和/或预防本文公开任何类型疼痛的任何除化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药以外的药剂。

在一个实施方案中，化合物I和用于治疗疼痛的其他治疗剂被配制成单一药物组合物，其还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本文公开的任何方法还包括向需要治疗的个体给药用于治疗疼痛的其他治疗剂。在一个实施方案中，化合物I和用于治疗疼痛的其他治疗剂同时给药。在一个实施方案中，化合物I在用于治疗疼痛的其他治疗剂之前给药。在一个实施方案中，化合物I在用于治疗疼痛的其他治疗剂之后给药。在一个实施方案中，化合物I和用于治疗疼痛的其他治疗剂在时间上接近地给药。

在一个实施方案中，用于治疗疼痛的其他治疗剂是阿片样物质，如吗啡、可待因、罂粟碱、蒂巴因等；半合成阿片样物质，如羟考酮、二醋吗啡、双氢可待因等；合成阿片样物质，如苯基吡啶衍生物，例如6-氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺等；苯基哌啶衍生物，例如芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼等；吗啡喃衍生物，例如左啡诺、布托啡诺等；二苯基庚烷衍生物，例如美沙酮、丙氧芬等；苯并吗啡烷衍生物，例如喷他佐辛、非那佐辛等；作用于阿片受体和/或单胺再摄取转运蛋白的药物，即曲马多等；NSAID，如阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、托美丁、酮咯酸、萘丁美酮、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸和前述药学上可接受的盐。

化合物I

化合物I，即(2S)-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌啶-1-基)-3-((2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)丙烷-2-醇，具有以下结构：

化合物I的单盐酸盐，即(2S)-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌啶-1-基)-3-((2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)丙烷-2-醇盐酸盐，也称为MIN-117或MIN1 17。

可以根据美国专利号6,720,320和7,196,199(两者均以其整体援引加入本文)中所述的方法来制备化合物I及其盐(包括MIN-17)。其他公开化合物I及其盐用途的出版物包括美国专利申请公布号：2014/0206722和2019/0183874，两者均以其整体援引加入本文。

在一个实施方案中，化合物I可以以药学上可接受的盐的形式存在。例如，单盐酸盐(MIN-117)。

药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒的酸加成盐，其是由氨基基团与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或使用本领域中使用的其他方法(如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当合适时，其他药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵和使用反离子(如卤化物、氢氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、含1-6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺阳离子。

此外，化合物I或化合物I的盐可以以溶剂合物的形式存在，这意味着溶剂加成形式含有化学计量或非化学计量量的溶剂。一些化合物倾向于将固定摩尔比的溶剂分子捕获在结晶固态中，由此形成溶剂合物。如果溶剂为水，则形成的溶剂合物为水合物；而如果溶剂为醇，则形成的溶剂合物为醇化物。水合物由一分子或多分子的水与一分子物质结合而形成，其中水以水合或未水合(无水)形式保持其分子状态为H

治疗方法

在一个方面，本申请涉及治疗和预防疼痛的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在-个方面，本申请涉及治疗和预防疼痛的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I的药学上可接受的盐。

在一个方面，本申请涉及治疗和预防疼痛的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I的盐酸盐，即MIN-117。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是急性疼痛。

急性疼痛包括但不限于感觉神经纤维的对接近或超过由损伤和/或内脏疼痛引起的有害强度的刺激作出反应的热、机械或化学刺激引起的伤害性或炎性疼痛，其包括但不限于伴有或不伴有慢性疲劳综合征(CFs)的肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、食物中毒、食物过敏、与气体相关的疼痛、疝气、与胆结石和/或肾结石相关的疼痛、子宫内膜异位症、胃食管反流病(GERD)、阑尾炎、间质性膀胱炎、深部躯体疼痛(例如，扭伤、骨折)、由影响躯体感觉神经系统的损伤或疾病引起的神经性疼痛，和浅表躯体疼痛(例如，烧伤)。

在-个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是伤害性疼痛。

伤害性疼痛包括但不限于热、冷、压力、捏、扭、擦、化学物质等对身体的物理损伤引起的疼痛。伤害性疼痛的具体实例包括扭伤、骨折、烧伤、瘀伤、挫伤、炎症、梗阻和肌筋膜疼痛。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是炎性疼痛。

炎性疼痛包括但不限于炎症引起的疼痛，包括关节炎。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是内脏疼痛。

内脏疼痛包括但不限于胸部、盆腔或腹部器官的伤害性感受器膨胀、缺血和炎症引起的疼痛。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是慢性的，即持续性疼痛。

慢性疼痛包括但不限于术后疼痛、癌症疼痛(例如，化疗导致的疼痛)、退行性严重关节病疼痛(例如，骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、Reiter综合征、银屑病关节炎、痛风、假性痛风、感染性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、骨病变和关节软组织炎症)、头痛(例如，丛集性头痛、偏头痛、紧张型头痛)、血管疼痛(例如，闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓性脉管炎、急性动脉闭塞、栓塞、先天性动静脉瘤、血管痉挛性疾病、雷诺氏病、肢端发绀、急性静脉闭塞、血栓性静脉炎、静脉曲张和淋巴水肿)、肌筋膜或肌肉疼痛(例如，颞下颌关节(TMJ)疾病/综合征、慢性肌肉骨骼疼痛、伴有或不伴有慢性疲劳综合征的纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征或牵涉痛)、神经痛(三叉神经、疱疹后、舌咽)、带状疱疹、神经病、中枢疼痛综合征、复杂区域疼痛综合征、痛觉过敏、异常性疼痛、中枢敏化、外周敏化、去抑制和增强易化。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是化疗导致的疼痛。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是术后疼痛。

术后疼痛包括但不限于术后组织损伤和任选的肌肉痉挛。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是纤维肌痛和/或纤维肌痛的症状。纤维肌痛是一种以广泛的肌肉骨骼疼痛为特征的疾病，并常伴有疲劳和/或睡眠障碍。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是伴有慢性疲劳综合征的纤维肌痛和/或伴有慢性疲劳综合征的纤维肌痛的症状。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是神经性疼痛，即神经病。在一个实施方案中，神经性疼痛可以由神经系统或躯体感觉系统的任何部分的损伤或疾病而引起。神经性疼痛的类型包括但不限于糖尿病神经病、周围神经病和糖尿病周围神经病，即糖尿病周围神经性疼痛。

躯体感觉系统的任何部分的损伤或疾病引起的神经性疼痛包括但不限于幻肢疼痛、多化学品过敏、不良建筑物综合征、重复应力损伤、慢性鞭打、慢性莱姆病、硅胶乳房植入物的副作用、念珠菌病过敏、海湾战争综合征、食物过敏、二尖瓣脱垂和低血糖。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是糖尿病神经病，即糖尿病引起的神经损伤。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是周围神经病，即周围神经性疼痛，其是影响周围神经系统感觉、运动和/或自主神经的损伤或疾病。

当周围神经不能携带信息进出大脑和脊髓时，就会出现周围神经性疼痛，从而导致疼痛、感觉丧失或无法控制肌肉。在一些情况下，控制血管、肠道和其他器官的神经失效会导致血压异常、消化问题和其他基本身体过程的丧失。症状还取决于病症是否影响全身或仅影响一根神经。神经病的风险因素包括糖尿病、大量饮酒、暴露于某些化学物质和药物、长期压迫神经。一些人有周围神经病的遗传倾向。

在一个实施方案中，个体的周围神经病是由于暴露于毒素、酒精滥用、营养不良、糖尿病、格林-巴利综合征或肾衰竭的并发症、癌症的并发症、感染(例如，AIDS、带状疱疹、莱姆病)、肾脏疾病、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病和/或腕管综合征所致。

周围神经性疼痛的诱因包括但不限于与全身性疾病相关的神经病，如糖尿病神经病；与代谢病症相关的神经病，如酒精性神经病和灼热足综合征；与病毒感染相关的神经病，如带状疱疹和HIV；与营养缺乏相关的神经病；与毒素相关的神经病；与肿瘤压迫相关的神经病；与恶性肿瘤远端表现相关的神经病；与如化疗的药物相关的神经病；与放疗相关的神经病；与免疫介导性疾病相关的神经病，以及与神经干的物理创伤相关的神经病。

周围神经性疼痛的四种主要模式是单神经病、单神经病多发性、多神经病和自主神经病。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是周围神经病，其为周围单神经病。单神经病是涉及影响单一神经或神经群的功能丧失或病理改变的周围神经病。单神经病最常由损伤或创伤导致的局部区域损伤引起，尽管偶尔全身性疾病可以引起孤立的神经损伤。通常的诱因是直接创伤、神经长时间受压和附近身体结构肿胀或损伤压迫神经。

在一个实施方案中，单神经病的损伤包括神经或神经细胞部分(轴突)的髓鞘(覆盖)破坏。该损伤减慢或阻止冲动通过神经的传导。单神经病可以累及身体的任何部位。例如，单神经病疼痛与坐骨神经功能障碍、腓总神经功能障碍、桡神经功能障碍、尺神经功能障碍、单脑神经病VI、单脑神经病VII、单脑神经病III(压迫型)、单脑神经病III(糖尿病型)、腋神经功能障碍、腕管综合征、股神经功能障碍、胫神经功能障碍、贝尔麻痹、胸廓出口综合征、腕管综合征或其他局灶性受压性神经病和第六(外展)神经麻痹相关。例如，所述单神经病是尺神经麻痹、桡神经麻痹或腓神经麻痹。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是周围神经病，即单神经病多发性。单神经病多发性是涉及功能丧失或病理改变的周围神经病，其以不对称的方式依次或同时影响数个非连接的神经。基于单神经病多发性的神经性疼痛可以在数天至数年内发生，并且通常表现为单个神经的感觉和运动功能的急性或亚急性丧失。累及模式是不对称的；然而，随着疾病进展，缺陷变得更加融合和对称，使得很难与多神经病相区分。单神经病多发性也可以引起疼痛，其特征为深部的酸痛，其会在夜间加重，常出现于腰部、髋部或腿部。单神经病多发性也可以引起疼痛，其特征为急性单侧严重的肢体疼痛，随后出现前肌肉无力和膝反射丧失。例如，单神经病多发性疼痛与糖尿病、感染(例如麻风病、莱姆病、HIV)和毒性相关。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是周围神经病，即周围多神经病，其为涉及以对称方式影响全身多个神经的功能丧失或病理变化的周围神经病。多神经病可以是急性的，且在没有预兆的情况下出现，或者是慢性的而在较长的时间内逐渐发展。许多多神经病同时有运动和感觉累及，并且有些还涉及自主神经系统的功能障碍。这些疾病通常是对称性的，且通常是因为各种系统性疾病和疾病过程，其影响整体周围神经系统。多神经病经常影响足部和手部，引起无力、感觉丧失、针刺感或灼痛。多神经病可以按不同的方式分类，如按病因、按进展速度或按累及身体部位。多神经病的分类还可以通过主要影响的神经细胞部分(轴突、髓鞘或胞体)来进行区分。

多神经病疼痛的诱因包括但不限于脊髓灰质炎后综合征、乳房切除术后综合征、糖尿病神经病、酒精神经病、淀粉样蛋白、毒素、AIDS、甲状腺功能减退症、尿毒症、维生素缺乏、化疗导致的疼痛、2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)治疗、格林-巴利综合征和法布里病。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是周围神经病，即自主神经病。自主神经病是一种周围神经病，其涉及影响非随意、非感觉神经系统(即自主神经系统)的功能丧失或病理改变。自主神经病是一种多神经病的形式，其主要影响内脏器官，如膀胱、肌肉、心血管系统、消化道和生殖器官。

在一个实施方案中，治疗和/或预防患有外周和/或糖尿病神经病个体的疼痛包括减轻一种或多种选自刺痛、麻木、感觉丧失(例如，手臂和/或腿部)和烧灼感(例如，足部和/或手部)的个体中的症状。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗的疼痛是化疗导致的神经病。

在一个实施方案中，通过本申请方法预防的疼痛是化疗导致的神经病。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是使用紫杉烷化疗导致的神经病。所述紫杉烷例如紫杉醇、多西他赛、abraxane或泰索帝。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是使用烷化剂化疗导致的神经病。所述烷化剂例如环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、达卡巴嗪、亚硝基脲或替莫唑胺。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是使用蒽环类化疗导致的神经病。所述蒽环类例如柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是使用抗代谢物或核苷类似物化疗导致的神经病。例如，氟尿嘧啶(Adrucil)；卡培他滨(希罗达)；羟基脲(Hydrea)；巯基嘌呤(Purinethol)；培美曲塞(力比泰)；氟达拉滨(福达华)；奈拉滨(阿仑恩)；克拉屈滨(Cladribine Novaplus)；氯法拉滨(Clolar)；阿糖胞苷(赛德萨-U)；地西他滨(达克金)；阿糖胞苷脂质体(DepoCyt)；羟基脲(Droxia)；普拉曲沙(Folotyn)；氟脲苷(FUDR)；吉西他滨(健择)；克拉屈滨(Leustatin)；氟达拉滨(Oforta)；甲氨蝶呤(MTX；Rheumatrex)；甲氨蝶呤(Trexall)；硫鸟嘌呤(Tabloid)；TS-1或阿糖胞苷(Tarabine PFS)。

在-个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是使用CDK抑制剂化疗导致的神经病。例如，帕博西尼、地纳西尼(dinaciclib)、P276-00、罗尼昔布(roniciclib)、瑞博西尼(ribociclib)、P1446A-05、AT7519M、SNS-032、SCH 727965、AG-024322、潮霉素、fascaplysin、阿贝马西比(abemaciclib)、阿奇里亚黄素A(arcyriaflavin A)、CINK4、AM-5992、CDK4抑制剂(CAS#546102-60-7)、CDK4抑制剂III(CAS#265312-55-8)、Cdk4/6抑制剂IV(CAS#359886-84-3)、MM-D37K、NSC 625987或ON-123300(参见Law，M.E.等人“Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors as Anticancer Therapeutics”Mol.Pharmacol.88：846-852(2015)，其以其整体援引加入本文)。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是使用长春花生物碱或其衍生物化疗导致的神经病。例如，长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是使用铂基药剂化疗导致的神经病。例如，顺铂、卡铂或奥沙利铂。

在-个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是使用核苷酸类似物或核苷酸前体类似物化疗导致的神经病。例如，阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤或硫鸟嘌呤。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是使用拓扑异构酶抑制剂(例如拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂)化疗导致的神经病。例如，伊立替康、托泊替康、依托泊苷、替尼泊苷或他氟泊苷。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是使用更生霉素、博来霉素、索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼、舒尼替尼、帕博西尼、阿法替尼、阿来替尼、阿昔替尼、硼替佐米、波舒替尼、卡博替尼、卡非佐米、赛立替尼、考比替尼(cobimetinib)、克唑替尼、达拉非尼、厄洛替尼、吉非替尼、依鲁替尼、依达拉西布、伊马替尼、伊沙佐米、拉帕替尼、尼洛替尼、尼达尼布、尼拉帕尼、奥希替尼、帕唑帕尼、培加尼布、帕纳替尼、卢卡帕尼、鲁索替尼、索尼德吉、托法替尼、曲美替尼、凡他尼布、维罗非尼、维莫德吉(vismodegibor)、奈昔木单抗、西妥昔单抗、奈拉替尼、帕木单抗或达科替尼化疗导致的神经病。

在一个实施方案中，通过本申请方法治疗和/或预防的疼痛是中毒性疼痛。

中毒性疼痛包括但不限于与接触毒素、毒物和化学物质相关的疼痛。在一个实施方案中，这可以通过药物或化学品滥用或通过在工作场所或环境中暴露于工业化学品(在有限或长期暴露后)发生。例如，杀虫剂、溶剂、胶或草药中可以含有毒素、毒物和/或化学品。

在一个实施方案中，中毒性疼痛由接触以下一种或多种物质引起：丙烯酰胺、酒精、砷、双鞭甲藻毒素(源自贝类)、泻鼠李果毒素、橙剂、二硫化碳、肉毒鱼类毒素(源自贝类)、二噁英、乙醇、乙二醇(防冻剂)、六碳化合物、河豚毒素(源自河豚鱼)、铅、汞、-氧化二氮、有机磷酸盐、石蛤毒素(源自贝类)、铊或锌。

在一个方面，本申请涉及治疗疼痛的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中在给药后小于8小时来治疗、改善或消除个体的疼痛，或者减轻个体的疼痛症状。例如，在治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药给药后小于7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、1小时、45分钟、30分钟、20分钟、15分钟、10分钟或5分钟。

在一个方面，待治疗的疼痛可以是本文公开的任何类型的疼痛，包括例如急性疼痛、慢性疼痛、中毒性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、化疗导致的疼痛，或其组合。

在一个方面，本申请涉及预防疼痛的方法，即预防性治疗疼痛。例如，可向即将接受化疗的个体给药化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以在疼痛开始前预防化疗导致的神经病的发生。

在一个实施方案中，对于本文公开的预防疼痛的任何方法，所述方法包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中将化合物I在化疗开始前向个体给药。例如，化疗给药前8小时、化疗给药前7小时、化疗给药前6小时、化疗给药前5小时、化疗给药前4小时、化疗给药前3小时、化疗给药前2小时、化疗给药前1小时、化疗给药前45分钟、化疗给药前30分钟、化疗给药前20分钟、化疗给药前15分钟、化疗给药前10分钟或化疗给药前5分钟。

在一个方面，待预防的疼痛可以是本文公开的任何类型的疼痛，例如包括急性疼痛、慢性疼痛、中毒性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、化疗导致的疼痛，或其组合。

在-个方面，本申请涉及治疗个体的当前疼痛，并同时预防个体未来疼痛的发生。

例如，可向接受化疗的个体给药治疗有效量的化合物I，以治疗化疗导致的神经病。可向同一个体给药化合物I，以预防未来化疗引起的神经病或本文公开的任何其他类型疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛、中毒性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛和化疗导致的疼痛)。

在存在周围组织损伤的情况下，伤害性感受器可通过多种机制变得过度兴奋(致敏)。已致敏的单个伤害性感受器可以通过以前强度不足以引起激活的刺激(异常性疼痛)和以前产生更大痛觉的伤害性刺激(痛觉过敏)激活。该改变的诱发疼痛反应的电生理相关性包括伤害性感受器激活的阈值降低和对阈上刺激反应的触发频率增加。此外，自发性疼痛的临床症状可以与伤害性感受器的自发性尖峰触发直接相关。外周敏化常导致中枢敏化，或脊髓背角神经元突触效能和自发活动的增加。

正如本文使用的，术语“痛觉过敏”是指个体疼痛敏感性的极值或对疼痛敏感性增加。

正如本文使用的，术语“抗痛觉过敏效应”是指个体对疼痛的敏感性降低。

在-个方面，治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药诱导或促进抗痛觉过敏效应，即降低个体对疼痛的敏感性。因此，在另一个方面，本申请涉及降低个体疼痛敏感性的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在一个方面，治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在给药后小于8小时诱导或促进个体中的抗痛觉过敏效应。例如，在治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药给药后小于7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、1小时、45分钟、30分钟、20分钟、15分钟、10分钟或5分钟。

在一个实施方案中，治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药诱导或促进抗痛觉过敏效应，即降低个体由使用阿片样物质治疗疼痛引起的疼痛敏感性。

在一个实施方案中，治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的抗痛觉过敏效应使个体疼痛敏感性降低或促进了约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。

在本文公开的任何方法中，通过医疗从业者使用本领域中已知多种方法中的任何一种对个体进行评估前后，可以确定个体疼痛、纤维肌痛、神经病或化疗导致的疼痛的治疗或改善、个体抗痛觉过敏效应的促进，或个体疼痛敏感性的降低(Haefeli，M.“PainAssessment”Eur.Spine J.2006Jan；15(Suppl 1)：S17-S24；Stewart，J.“The Challengesof Cancer Pain Assessment”Ulster Med.J.2014Jan；83(1)：44-46)。

在本文公开的实施例中，疼痛阈值测试小心地对个体施加伤害性刺激，以研究疼痛、镇痛药物的功效，并建立给药水平和效应时间。确定基线水平后，给药供试药物，并在指定时间点记录阈值的升高。一旦试验的一种或多种药物逐渐消失，阈值应恢复至基线(处理前)值。

例如，将角叉菜胶溶液足底注射至动物(例如大鼠)后爪，以诱导机械性痛觉过敏，其表现为疼痛阈值的显著降低。吗啡(作为阳性对照)完全逆转机械性痛觉过敏，且在给药后30分钟达到最大效应。

在其他实施例中，坐骨神经结扎诱导了机械性痛觉过敏，其表现为疼痛阈值的显著降低，而其通过可用作阳性对照的吗啡显著降低。

在其他实施例中，评估了化合物I长期给药对紫杉醇诱导的神经性疼痛的疗效(逆转紫杉醇诱导的疼痛反应或者预防紫杉醇诱导的疼痛反应)。在一个实施方案中，化合物I(1、3和10mg/kg)显示对疼痛的阈值显著增加，由此表明化合物I有效治疗和预防化疗导致的周围神经性疼痛。

根据本申请的治疗和/或预防方法，通过向所述个体以达到预期结果所需的量和时间来给药治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，治疗、改善、治愈或预防个体中的疼痛。

根据本申请的治疗方法，通过向所述个体以达到预期结果所需的量和时间来给药治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，治疗了个体中的疼痛。

根据本申请的治疗方法，通过向所述个体以达到预期结果所需的量和时间来给药治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，减轻了个体中的一种或多种疼痛症状。

根据本申请的治疗方法，通过向所述个体以达到预期结果所需的量和时间来给药治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，缓解了个体中的疼痛。

根据本申请的治疗方法，通过向所述个体以达到预期结果所需的量和时间来给药治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，治愈了个体中的疼痛。

根据本申请的治疗方法，通过向所述个体以达到预期结果所需的量和时间来给药治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，预防了个体中的疼痛。

正如医学领域所理解的是，治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药会具有适用于任何药物治疗的合理收益/风险比。

在一个方面，本申请涉及化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在各种疼痛领域(包括但不限于急性和中毒性疼痛；神经性疼痛；炎性疼痛；术后疼痛；内脏疼痛；以及行为和急性毒性)的疗效，其可通过使用大鼠中的高通量筛选(即ALGOGram

在一个方面，本申请涉及化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在大鼠中角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏模型中的抗痛觉过敏效应。在该模型中，将角叉菜胶足底注射至大鼠爪内以诱导炎症。角叉菜胶是从多种海藻中获得的多糖。当注射到足底爪或膝关节时，角叉菜胶导致局部炎症，从而减少承重，改变被处理肢体的防御，并诱导热和机械性痛觉过敏/异常性疼痛。这类模型广泛且可靠地用于揭示新镇痛药的疗效。在一个实施方案中，与对照组相比，腹腔内给药不同剂量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药诱导了疼痛阈值的增加。

在一个方面，本申请涉及化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在大鼠周围单神经病模型中的抗痛觉过敏效应。在该模型中，通过手术松散结扎麻醉大鼠右后爪的坐骨神经，以诱导单侧周围单神经病。在一个实施方案中，与对照组相比，腹腔内给药不同剂量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药诱导了疼痛阈值的增加。

在一个方面，本申请涉及化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在化疗导致的大鼠周围神经性疼痛模型中的止痛疗效。在一个实施方案中，与对照组相比，用化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗显著降低了大鼠的神经性疼痛。

一般而言，化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药会通过本领域已知的任何常用和可接受的模式以治疗有效量单独给药或与一种或多种治疗剂联合给药。根据疼痛的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、接受个体的临床状况以及给药治疗的临床医生或执业医师的经验和判断等影响所选剂量的因素，治疗有效剂量可以存在很大差异。

在一个实施方案中，治疗有效量的化合物I可以每日(例如，每日1、2或3次)、每周(例如，每周1、2、3、4或5次)或每月(例如，每月1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次)向所述个体给药。合适的给药方案的确定在本领域的常规技能水平范围内。

可将化合物I的治疗有效量一天内给药一次或多次，持续高达30天或更长时间，随后随后停止给药化合物I1天或更长时间。这类治疗方案，即连续数天给药化合物I，然后连续数天不给药化合物I，可以称为一个治疗周期。必要时可以多次重复治疗周期，以达到预期效应。

在一个实施方案中，化合物I的治疗有效量是0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1075、1100、1125、1150、1175、1200、1225、1250、1275、1300、1325、1350、1375、1400、1425、1450、1475、1500、1525、1550、1575、1600、1625、1650、1675、1700、1725、1750、1775、1800、1825、1850、1875、1900、1925、1950、1975或2000mg，将其每日1次、2次、3次、4次或更多次给药，持续连续给药1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、30天，或每天1次、2次、3次、4次或更多次，持续2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间。

在一个实施方案中，化合物I的治疗有效量是约10至约40mg、约20至约50mg、约30至约60mg、约40至约70mg、约50至约80mg、约60至约90mg、约70至约100mg、约80至约110mg、约90至约120mg、约100至约130mg、约110至约140mg、约120至约150mg、约130至约160mg、约140至约170mg、约150至约180mg、约160至约190mg、约170至约200mg、约180至约210mg、约190至约220mg、约200至约230mg、约210至约240mg、约220至约250mg、约230至约260mg、约240至约270mg、约250至约280mg、约260至约290mg、约270至约300mg、约280至约310mg、约290至约320mg、约300至约330mg、约310至约340mg、约320至约350mg、约330至约360mg、约340至约370mg、约350至约380mg、约360至约390mg、约370至约400mg，将其以单次剂量或分开剂量(可以根据患者体重(kg)、体表面积(m

化合物I的治疗有效量还可以是约0.001mg/kg/天至约1,000mg/kg/天。在一个方面，化合物I的治疗有效量可以是约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天。在一个方面，化合物I的治疗有效量可以是约0.05mg/kg/天至约50mg/kg/天。在一个方面，化合物I的治疗有效量可以是约0.1mg/kg/天至约25mg/kg/天。在一个方面，化合物I的治疗有效量可以是约0.25mg/kg/天至约20mg/kg/天。在一个方面，化合物I的治疗有效量可以是约0.5mg/kg/天至约10mg/kg/天。在一个方面，化合物I的治疗有效量可以是约0.75mg/kg/天至约5mg/kg/天。在一个方面，化合物I的治疗有效量可以是约0.10mg/kg/天至约1mg/kg/天。例如，化合物I的治疗有效量可以以控释或缓释形式分为较小剂量方便地给药，且每日给药2次、3次或4次。

在一个实施方案中，化合物I的治疗有效量是约0.05mg/kg/天、约0.10mg/kg/天、约0.15mg/kg/天、约0.20mg/kg/天、约0.25mg/kg/天、约0.30mg/kg/天、约0.35mg/kg/天、约0.40mg/kg/天、约0.45mg/kg/天、约0.50mg/kg/天、约0.55mg/kg/天、约0.60mg/kg/天、约0.65mg/kg/天、约0.70mg/kg/天、约0.75mg/kg/天、约0.80mg/kg/天、约0.85mg/kg/天、约0.90mg/kg/天、约0.95mg/kg/天，或约1.00mg/kg/天。例如，化合物I的治疗有效量可以以控释或缓释形式分为较小剂量方便地给药，且每日给药2次、3次或4次。

在一个实施方案中，化合物I的治疗有效量是约1.05mg/kg/天、约1.10mg/kg/天、1.15mg/kg/天、约1.20mg/kg/天、约1.25mg/kg/天、约1.30mg/kg/天、约1.35mg/kg/天、约1.40mg/kg/天、约1.45mg/kg/天、约1.50mg/kg/天、约1.55mg/kg/天、约1.60mg/kg/天、约1.65mg/kg/天、约1.70mg/kg/天、约1.75mg/kg/天、约1.80mg/kg/天、约1.85mg/kg/天、约1.90mg/kg/天、约1.95mg/kg/天，或约2.00mg/kg/天。例如，化合物I的治疗有效量可以以控释或缓释形式分为较小剂量方便地给药，且每日给药2次、3次或4次。

在一个实施方案中，化合物I的治疗有效量是约2.05mg/kg/天、约2.10mg/kg/天、约2.15mg/kg/天、约2.20mg/kg/天、约2.25mg/kg/天、约2.30mg/kg/天、约2.35mg/kg/天、约2.40mg/kg/天、约2.45mg/kg/天、约2.50mg/kg/天、约2.55mg/kg/天、约2.60mg/kg/天、约2.65mg/kg/天、约2.70mg/kg/天、约2.75mg/kg/天、约2.80mg/kg/天、约2.85mg/kg/天、约2.90mg/kg/天，约2.95mg/kg/天，或约3.00mg/kg/天。例如，化合物I的治疗有效量可以以控释或缓释形式分为较小剂量方便地给药，且每日给药2次、3次或4次。

在一个实施方案中，化合物I的治疗有效量是约3.05mg/kg/天、约3.10mg/kg/天、约3.15mg/kg/天、约3.20mg/kg/天、约3.25mg/kg/天、约3.30mg/kg/天、约3.35mg/kg/天、约3.40mg/kg/天、约3.45mg/kg/天、约3.50mg/kg/天、约3.55mg/kg/天、约3.60mg/kg/天、约3.65mg/kg/天、约3.70mg/kg/天、约3.75mg/kg/天、约3.80mg/kg/天、约3.85mg/kg/天、约3.90mg/kg/天，约3.95mg/kg/天，或约4.00mg/kg/天。例如，化合物I的治疗有效量可以以控释或缓释形式分为较小剂量方便地给药，且每日给药2次、3次或4次。

在一个实施方案中，化合物I的治疗有效量是约4.05mg/kg/天、约4.10mg/kg/天、约4.15mg/kg/天、约4.20mg/kg/天、约4.25mg/kg/天、约4.30mg/kg/天、约4.35mg/kg/天、约4.40mg/kg/天、约4.45mg/kg/天、约4.50mg/kg/天、约4.55mg/kg/天、约4.60mg/kg/天、约4.65mg/kg/天、约4.70mg/kg/天、约4.75mg/kg/天、约4.80mg/kg/天、约4.85mg/kg/天、约4.90mg/kg/天，约4.95mg/kg/天，或约5.00mg/kg/天。例如，化合物I的治疗有效量可以以控释或缓释形式分为较小剂量方便地给药，且每日给药2次、3次或4次。

在一个实施方案中，化合物I的治疗有效量是约5.05mg/kg/天、约5.10mg/kg/天、约5.15mg/kg/天、约5.20mg/kg/天、约5.25mg/kg/天、约5.30mg/kg/天、约5.35mg/kg/天、约5.40mg/kg/天、约5.45mg/kg/天、约5.50mg/kg/天、约5.55mg/kg/天、约5.60mg/kg/天、约5.65mg/kg/天、约5.70mg/kg/天、约5.75mg/kg/天、约5.80mg/kg/天、约5.85mg/kg/天、约5.90mg/kg/天，约5.95mg/kg/天，或约6.00mg/kg/天。例如，化合物I的治疗有效量可以以控释或缓释形式分为较小剂量方便地给药，且每日给药2次、3次或4次。

在一个实施方案中，化合物I的治疗有效量是约6.05mg/kg/天、约6.10mg/kg/天、约6.15mg/kg/天、约6.20mg/kg/天、约6.25mg/kg/天、约6.30mg/kg/天、约6.35mg/kg/天、约6.40mg/kg/天、约6.45mg/kg/天、约6.50mg/kg/天、约6.55mg/kg/天、约6.60mg/kg/天、约6.65mg/kg/天、约6.70mg/kg/天、约6.75mg/kg/天、约6.80mg/kg/天、约6.85mg/kg/天、约6.90mg/kg/天，约6.95mg/kg/天，或约7.00mg/kg/天。例如，化合物I的治疗有效量可以以控释或缓释形式分为较小剂量方便地给药，且每日给药2次、3次或4次。

在一个实施方案中，化合物I的治疗有效量是约7.05mg/kg/天、约7.10mg/kg/天、约7.15mg/kg/天、约7.20mg/kg/天、约7.25mg/kg/天、约7.30mg/kg/天、约7.35mg/kg/天、约7.40mg/kg/天、约7.45mg/kg/天、约7.50mg/kg/天、约7.55mg/kg/天、约7.60mg/kg/天、约7.65mg/kg/天、约7.70mg/kg/天、约7.75mg/kg/天、约7.80mg/kg/天、约7.85mg/kg/天、约7.90mg/kg/天，约7.95mg/kg/天，或约8.00mg/kg/天。例如，化合物I的治疗有效量可以以控释或缓释形式分为较小剂量方便地给药，且每日给药2次、3次或4次。

在一个实施方案中，化合物I的治疗有效量是约8.05mg/kg/天、约8.10mg/kg/天、约8.15mg/kg/天、约8.20mg/kg/天、约8.25mg/kg/天、约8.30mg/kg/天、约8.35mg/kg/天、约8.40mg/kg/天、约8.45mg/kg/天、约8.50mg/kg/天、约8.55mg/kg/天、约8.60mg/kg/天、约8.65mg/kg/天、约8.70mg/kg/天、约8.75mg/kg/天、约8.80mg/kg/天、约8.85mg/kg/天、约8.90mg/kg/天，约8.95mg/kg/天，或约9.00mg/kg/天。例如，化合物I的治疗有效量可以以控释或缓释形式分为较小剂量方便地给药，且每日给药2次、3次或4次。

在一个实施方案中，化合物I的治疗有效量是约9.05rmg/kg/天、约9.10mg/kg/天、约9.15mg/kg/天、约9.20mg/kg/天、约9.25mg/kg/天、约9.30mg/kg/天、约9.35mg/kg/天、约9.40mg/kg/天、约9.45mg/kg/天、约9.50mg/kg/天、约9.55mg/kg/天、约9.60mg/kg/天、约9.65mg/kg/天、约9.70mg/kg/天、约9.75mg/kg/天、约9.80mg/kg/天、约9.85mg/kg/天、约9.90mg/kg/天，约9.95mg/kg/天，或约10.00mg/kg/天。例如，化合物I的治疗有效量可以以控释或缓释形式分为较小剂量方便地给药，且每日给药2次、3次或4次。

最初可以在动物模型(通常为大鼠、小鼠、兔、犬或猪)中估计化合物I的治疗有效量。动物模型也可以用于确定合适的浓度范围和给药途径。然后，此类信息可以用于确定人体给药的有用剂量和途径。通过实验动物的标准药物程序，可以确定治疗/预防的疗效和毒性。取决于所用剂型、患者敏感性和给药途径，剂量可以在该范围内有所不同。

在使用诱导剂量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的初始治疗改善个体疼痛后，必要时可以给药维持剂量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。随后，根据症状，化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的给药剂量或频率或二者可以降低至保持改善病症的水平，即维持剂量。此外，如果且当症状减轻至所需水平，应停止使用化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗。然而，基于疾病症状的复发或预防其复发，个体可能需要长期使用化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药进行间歇性治疗。

在使用诱导剂量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的初始治疗改善个体疼痛、纤维肌痛、神经病或化疗诱导起的疼痛后，促进个体中抗痛觉过敏效应后，或降低个体疼痛敏感性后，必要时可以给药维持剂量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。随后，根据症状，化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的维持剂量可以降低至保持改善病症的水平。此外，如果且当症状减轻至所需水平，应停止使用化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗。然而，基于疾病症状的复发或预防其复发，个体可能需要长期使用化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药进行间歇性治疗。

在使用诱导剂量的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的初始治疗改善个体疼痛、纤维肌痛、神经病或化疗诱导起的疼痛后，促进个体中抗痛觉过敏效应后，或降低个体疼痛敏感性后，必要时可以给药维持剂量的化合物I、用于治疗疼痛的其他治疗剂或其组合。化合物I和/或所述其他治疗剂的维持剂量可以低于诱导剂量，以比诱导剂量更低的频率给药，或者可低于诱导剂量且以比诱导剂量更低的频率给药。

随后，根据个体的症状，可以将化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其他的治疗剂或其组合的维持剂量降低至保持改善病症的水平。此外，如果且当症状减轻至所需水平，应停止使用化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其他治疗剂或其组合的治疗。然而，为了预防疾病症状复发或在其复发后治疗疾病症状，个体可能需要长期使用化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其他治疗剂或其组合进行间歇性治疗。

然而，应该理解的是，本申请的化合物和组合物的总每日使用量会由主治医生在成熟的医学判断范围内做出决定。任何特定患者的特定抑制剂量将取决于多种因素，所述因素包括正在治疗的疾病和疾病的严重性；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物联合使用或同时使用的药物；以及其他医学领域熟知的因素。

本申请治疗疼痛的方法还可以包括给药一种或多种其他治疗剂，其包括但不限于抗惊厥药、抗抑郁药、非甾体类抗炎药物、糖皮质激素、加巴喷丁、普瑞巴林、大麻素、肉毒杆菌毒素、膳食补充剂(例如α硫辛酸、苯磷硫胺)、神经调质和局部药剂(例如利多卡因)。

本申请治疗疼痛的方法还可以包括其他疗法，所述疗法包括但不限于针灸、电神经刺激、微创脊柱手术和心理治疗。

本申请还提供药物组合，例如药盒，其包含：(a)第一药剂，其为本文公开的本申请的化合物I，以游离形式或药学上可接受的盐形式存在，以及任选存在地(b)至少一种联合药剂。所述药盒可以包含给药说明。

药物组合物

本文所述的任何组合物或药物组合物均可以使用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的助剂和赋形剂，按照常规技术配制，如Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第21版，2000，Lippincott Williams&Wilkins所公开的，将其以其整体援引加入本文。在一个方面，本公开涉及包含化合物I的药物组合物，其形式是片剂、胶囊剂、口服制剂、散剂、颗粒剂、丸剂、可注射液或输注液、溶液剂、混悬液、乳剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、糖锭、咀嚼物、凝胶剂、糊剂、多颗粒和纳米颗粒、凝胶剂、固体溶液剂、脂质体、纳米颗粒、薄膜、胚珠、喷雾剂、注射剂和液体制剂或透皮给药装置。

口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除活性化合物外，所述液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨醇脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包含助剂，如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和香料剂。

注射制剂，例如，无菌注射水性或油性混悬剂，可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来配制。无菌注射制剂也可以是无毒的胃肠外可接受稀释剂或溶剂(例如，作为1，3-丁二醇溶液)中的无菌注射溶液剂、混悬液或乳剂。可以使用的可接受的溶媒和溶剂是水、林格氏液(美国药典)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或混悬介质。为了该目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成单或双甘油酯。此外，脂肪酸(如油酸)用于制备注射剂。

为了延长药物的效果，经常需要减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬剂来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶出速率，而溶出速率进而可取决于晶体大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮于油性溶媒中，实现了胃肠外给药剂型的延迟吸收。

用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，其可以通过将本申请中的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合制备，这些赋形剂或载体在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。

类似类型的固体组合物也可以用作软硬填充明胶胶囊的填充剂，其使用了诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。

活性化合物也可以是含有一种或多种上述赋形剂的微囊形式。采用包衣和囊壳(诸如肠溶包衣、控释包衣和其他在药物制剂领域熟知的包衣)，可以制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。与常规做法一样，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶囊剂、片剂和丸剂，所述剂型还可以包含缓冲剂。

本申请化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性成分与药学上可接受的载体和任何必要的防腐剂或缓冲液(根据需要)混合。眼用制剂、滴耳剂、眼膏剂、散剂和溶液剂也包括在本申请范围内。

除了本申请的活性化合物外，所述软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或其混合物。

除了本申请的活性化合物外，散剂和喷雾剂还可以含有赋形剂，诸如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可以含有常用的抛射剂，如氯氟烃。

透皮贴剂具有使化合物控制递送至体内的附加优点。通过将化合物溶解或分散至合适介质中，可以制成此类剂型。吸收促进剂也可以用于增加化合物通过皮肤的通量。通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中，可以控制该速率。

按惯例，在所述治疗中，组合物通常附有书面或印刷的使用说明。

本申请的组合物还可以包含一种或多种治疗剂。在一个实施方案中，所述治疗剂也可以用于治疗个体的疼痛。所述治疗剂包括但不限于抗惊厥药、抗抑郁药、非甾体类抗炎药物、糖皮质激素、加巴喷丁、普瑞巴林、大麻素、肉毒杆菌毒素、膳食补充剂(例如α硫辛酸、苯磷硫胺)、神经调节剂和局部药剂(例如利多卡因)。

实施例概述

在ALGOGram

在大鼠中角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏模型中，评估了MIN-117单次腹腔内给药的抗痛觉过敏效应。角叉菜胶是从多种海藻中获得的多糖。当注射到足底爪或膝关节时，角叉菜胶导致局部炎症，从而减少承重、改变治疗肢体的防御，并诱导热和机械性痛觉过敏/异常性疼痛。

在该模型中，将角叉菜胶(2％)注射至大鼠右后爪以诱导炎症。3小时后，使用爪压力试验，测量反应阈值。逐渐对大鼠的两只后爪(发炎和对照)施加压力，并将反应阈值确定为引起缩爪或发声所需的压力(g)。吗啡(3mg/kg，s.c)用作阳性对照。

该测定广泛且可靠地用于揭示新镇痛药在清醒大鼠炎性疼痛模型中的疗效。

使用爪压力试验或Randall&Selitto试验评估静态机械痛觉过敏。该试验要求在平坦表面和钝指针之间对后爪施加增加的压力。该试验通常用于一只因注射发炎或结扎损伤的后爪和一只正常后爪的动物，以评估药物的镇痛效应。该装置施加稳定增加的力，而反应阈值确定为引起缩爪和/或发声所需的压力(g)。在一个实验中，评估了静态机械性痛觉过敏。对两只后爪，测量各自的反应阈值。

使用5个实验组，每组10只大鼠。各组先在右后爪足底侧注射100μL的2％角叉菜胶悬浮液。角叉菜胶注射后3小时，使用爪压力试验，测定缩爪阈值(基线)。然后对5组进行以下给药：溶媒(0.5％HPMC，i.p.)；MIN-117(0.01mg/kg，i.p.)；MIN-117(0.1mg/kg，i.p.)；MIN-117(1mg/kg，i.p.)；和吗啡(3mg/kg，s.c.)。

给药溶媒、MIN-117或吗啡后，使用爪压力试验，在0min(T

将溶媒和MIN-117以10mL/kg腹腔内给药。将吗啡以5mL/kg皮下给药。除吗啡处理组外，由盲法实验者以随机顺序进行给药和测试。剂量以游离活性物质表示。实验结束时，通过吸入CO

与对照爪相比，所有处理组均显示了受伤爪疼痛阈值的显著降低。在整个研究观察期间，与对照爪相比，溶媒处理组大鼠显示了受伤爪降低且稳定的疼痛阈值。与溶媒处理组相比，3mg/kg皮下给药的吗啡在给药后30分至120分诱导了受伤爪的缩爪阈值的显著增加(处理后30min达到最大效应)。在整个研究期间，0.01或0.1mg/kg腹腔内给药的MIN-117未诱导缩爪阈值的任何显著增加。然而，与溶媒处理组相比，1mg/kg腹腔内给药的MIN-117诱导疼痛阈值的略微增加，在注射后120分时变得显著。

在大鼠周围单神经病模型(Bennett模型)中，评估了MIN-117单次腹腔内给药的抗痛觉过敏效应。

慢性压迫性损伤(CCI)模型基于离散的周围神经损伤，并可以与患者经历的创伤后/术后神经性疼痛有关。通过松散结扎麻醉大鼠(甲苯噻嗪10mg/kg i.p.，氯胺酮60mg/kgi.p.)右后爪的坐骨神经，诱导单侧周围单神经病。经股二头肌的钝剥离，将通常的坐骨神经暴露在大腿中部水平。在坐骨神经三分叉近端，四个结扎线松散地系在它周围，间距约1mm。非常小心地系紧结扎线，从而看到神经直径几乎没有被压迫。

14天后，使用爪压力试验，评估静态机械痛觉过敏。该试验要求在平坦表面和钝指针之间对后爪施加增加的压力。该试验通常用于一只因注射发炎或结扎损伤的后爪和一只正常后爪的动物，以评估药物的镇痛效应。该装置施加稳定增加的力，而反应阈值确定为引起缩爪和/或发声所需的压力(g)。

术后14天，测量疼痛反应阈值，以便选择符合入选标准的动物：20g<缩爪阈值<240g(基线)。

在该实验中，评估了静态机械性痛觉过敏。对两只后爪，测量各自的反应阈值。

使用了5个实验组，每组10只大鼠：CCI(慢性压迫性损伤)/溶媒(0.5％HPMC，i.p.)；CCI/MIN-117(1mg/kg，i.p.)；CCI/MIN-117(3mg/kg，i.p.)；CCI/MIN-117(10mg/kg，i.p.)；和CCI/吗啡(3mg/kg，s.c.)。

将溶媒和MIN－117以10mL/kg腹腔内给药。将吗啡以5mL/kg皮下给药。除吗啡处理组外，由盲法实验者以随机顺序进行给药和测试。

吗啡注射后30分钟，使用爪压力试验，评估吗啡的抗痛觉过敏效应。对于溶媒和MIN-117给药，使用爪压力试验，评估120分钟后其抗痛觉过敏效应。

实验结束后，使用CO

14天后，坐骨神经结扎诱导了5个实验组中疼痛阈值显著和均匀的降低。

对于受伤爪，0.5％HPMC处理组在处理后120分钟表现出稳定的疼痛阈值。

皮下给药3mg/kg的吗啡在给药后30分诱导了疼痛阈值的显著增加。

腹腔内给药1mg/kg的MIN-117在处理后120分未诱导疼痛阈值的任何显著增加。然而，当给药3和10mg/kg的MIN-117，120分后，它诱导疼痛阈值的显著增加。

在大鼠中角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏模型中，还评估了MIN－117单次腹腔内给药的抗痛觉过敏效应。

在该模型中，将角叉菜胶(2％)足底注射至大鼠右后爪以诱导炎症。3小时后，使用爪压力试验，测量反应阈值。逐渐对大鼠的两只后爪(发炎和对照)施加压力，并将反应阈值确定为引起缩爪或发声所需的压力(g)。吗啡(3mg/kg，s.c)用作阳性对照。

该试验广泛且可靠地用于表明新镇痛药在清醒大鼠炎性疼痛模型中的疗效。

使用5个实验组，每组10只大鼠。各组先在右后爪足底侧注射100μL的2％角叉菜胶悬浮液。角叉菜胶注射后3小时，测量疼痛反应阈值(发声或缩爪)，以便选择符合入选标准的动物：20g＜缩爪阈值＜240g(基线)。然后对5组进行以下给药：溶媒(0.5％HPMC，i.p.)；MIN-117(1mg/kg，i.p.)；MIN-117(3mg/kg，i.p.)；MIN-117(10mg/kg，i.p.)；和CCI/吗啡(3mg/kg，s.c)。

吗啡注射后30分钟，使用爪压力试验，评估吗啡的抗痛觉过敏效应。对于溶媒和MIN-117给药，使用爪压力试验，评估120分钟后其抗痛觉过敏效应。

将溶媒和MIN-117以10mL/kg腹腔内给药。将吗啡以5mL/kg皮下给药。除吗啡处理组外，由盲法实验者以随机顺序进行给药和测试。剂量以游离活性物质表示。

给药前，在注射2％角叉菜胶悬浮液后3h，与对照爪相比，所有组均显示受伤爪的疼痛阈值的显著降低。对于受伤爪，溶媒处理组的大鼠在处理后120分表现出稳定的疼痛阈值。皮下给药3mg/kg的吗啡在注射后30分诱导疼痛阈值的显著增加。

腹腔内给药1mg/kg的MIN-117未诱导疼痛阈值的任何显著增加。然而，当以3和10mg/kg给药时，MIN-117在120分后诱导了疼痛阈值的显著增加。

还使用von Frey纤维丝评估了神经性疼痛。向大鼠隔日给药紫杉醇(2mg/kg)，共4次(第1、3、5和7天)。使用von Frey纤维丝，评估了基线和处理后的缩爪阈值(PWT)。

将动物置于多孔金属平台上，并在每次试验前使其适应环境至少15分钟。使每根纤维丝垂直于足底表面，施加足够的力使其相对于爪轻微压曲，然后保持，直至观察到阳性反应(爪急剧缩回)。如Chaplan，S.R.等人所述，一旦超过阈值，跨越阈值的2个反应回顾性地指定为前2个反应。基于动物的反应，还测量了对于依次向上或向下变化的刺激的四个额外的反应。

在4个隔日(第1、3、5和7天)腹腔内注射紫杉醇(2mg/kg)，共4针，其剂量体积为1mL/kg。

在第14天，测量基线von Frey反应，以确保所有大鼠均显示稳定的神经性疼痛反应。随后基于紫杉醇给药后PWT值，平衡大鼠并分配至处理组。在试验日，在溶媒或MIN-117注射后2小时和加巴喷丁给药后1小时，评估PWT。

评估了第14天加巴喷丁或MIN－117对PWT的效应。试验前60分钟口服给药加巴喷丁，其剂量体积为1mL/kg。腹腔内给药MIN－117(1、3和10mg/kg)，其剂量体积为1mL/kg。试验前2小时给药MIN－117。

单因素ANOVA显示组间存在显著差异。与溶媒相比，加巴喷丁显示PWT的显著增加。与溶媒组相比，MIN-117(3和10mg/kg)处理的动物的PWT也表现出显著增加。

评估了MIN-117在长期注射后化疗导致的周围神经性疼痛大鼠模型中的镇痛疗效。参比制剂：在4个隔日(第1、3、5和7天)腹腔内注射紫杉醇(2mg/kg)，共4针，其剂量体积为1mL/kg。将加巴喷丁(100mg/kg)溶于盐水中并口服，其剂量体积为1mL/kg。在预防研究中，每日腹腔内给药MIN－117(10mg/kg)一次，持续7或14天，其剂量体积为1mL/kg。在试验日，试验前2小时给药MIN-117。

在逆转研究中，每日腹腔内给药MIN-117(1、3和10mg/kg)一次，持续2周，其剂量体积为1mL/kg。在试验日，试验前2小时给药MIN-117。

对于预防研究，测试了单一剂量(10mg/kg)并且注射7天或14天(其开始于紫杉醇给药前的一天)。在该处理方案下，与溶媒相比，给药后10天和14天观察到PWT的显著增加。

对于逆转研究，给药2周后，测试了1、3和10mg/kg的MIN-117。当在MIN-117处理第1、7和14天(对应于开始研究的第14、21和28天)进行测试时，所有剂量均显示PWT的显著增加。

当在停止治疗后一周对大鼠进行检测时，在两项研究的任何MIN－117剂量下均未观察到镇痛效应，表明该效应并不持久。

加巴喷丁长期或急性给药时显示PWT的显著增加。加巴喷丁的镇痛效应也不持久，并且停止处理后，与溶媒相比，未观察到对PWT的显著效应。

在缩爪阈值(PWT)实验中，还评估了两类抗抑郁药：度洛西汀(一种血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂)和阿米替林(一种三环类抗抑郁药)。其表明，度洛西汀对紫杉醇治疗大鼠的PWT无效应，即未发现度洛西汀逆转大鼠中紫杉醇诱导的神经病。其表明，阿米替林仅部分逆转该神经病，即仅在最高试验剂量(30mg/kg)下逆转。

本申请的其他方面包括：

A.治疗疼痛的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

B.治疗疼痛的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I的药学上可接受的盐。

C.治疗疼痛的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I的盐酸盐。

D.治疗疼痛的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述疼痛是急性、慢性、中毒性、神经性、伤害性、炎性、术后、内脏、化疗导致的疼痛或其组合。例如，所述疼痛是化疗导致的周围神经性疼痛。

E.治疗纤维肌痛的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

F.治疗纤维肌痛的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I的药学上可接受的盐。

G.治疗纤维肌痛的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I的盐酸盐。

H.治疗神经病的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

I.治疗神经病的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I的药学上可接受的盐。

J.治疗神经病的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I的盐酸盐。例如，所述神经病是周围神经病。例如，所述神经病是由化疗导致的。

K.治疗化疗导致的周围神经性疼痛的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

L.治疗化疗导致的周围神经性疼痛的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I的药学上可接受的盐。

M.治疗化疗导致的周围神经性疼痛的方法，其包括向需要治疗的个体给药治疗有效量的化合物I的盐酸盐。

N.本文公开的任何方法，使用治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物的治疗促进个体的抗痛觉过敏效应。

O.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物的治疗有效量是0.1mg/kg至100mg/kg。例如，10mg/kg。

P.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物的治疗有效量是0.5mg/kg至50mg/kg。

Q.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物的治疗有效量是1mg/kg至20mg/kg。

R.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其中向所述个体给药的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量是0.1mg至6,000mg。

s.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其中向所述个体给药的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量是1mg至1,000mg。

T.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其中向所述个体给药化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg。

U.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其中向所述个体给药化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg。

V.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其中向所述个体给药化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次。

W.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物被配制为包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

x.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其中所述药物组合物还包含用于治疗疼痛的其他治疗剂。

Y.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或者所述包含化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物，通过口服、胃肠外、静脉内、肌内、鞘内、皮下、局部、全身、皮肤、舌下、含服、直肠内、阴道内、眼内、耳内、鼻内、吸入、雾化或透皮给药。

Z.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其中将化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或者所述包含化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物向所述个体口服给药并配制成片剂、胶囊剂、咀嚼物、凝胶剂、糊剂、多颗粒、纳米颗粒、糖锭、锭剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、乳剂、混悬剂、糖浆、漱口剂或滴剂。

AA.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其中将化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或者所述包含化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物向所述个体局部给药并配制成乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、贴剂或喷雾剂。

BB.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其还包括用于治疗疼痛的其他治疗剂。

CC.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其还包括给药用于治疗疼痛的其他治疗剂，其中所述用于治疗疼痛的其他治疗剂和化合物I，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或包含化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物，在时间上接近地给药。

DD.本文公开的任何方法，其包括A-N方面中的方法，其中所述个体是人。

EE.药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗需要治疗的个体的疼痛。例如，包含化合物I的盐酸盐的药物组合物，其用于治疗需要治疗的个体的疼痛。

FF.化合物I，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗需要治疗的个体的疼痛。例如，化合物I的盐酸盐，其用于治疗需要治疗的个体的疼痛。

GG.化合物I，或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制备治疗需要治疗的个体中疼痛的药物。例如，化合物I的盐酸盐，其用于制备治疗需要治疗的个体中疼痛的药物。

等同方案

本领域技术人员会认识到，或能够使用不超过常规实验识别，许多方案等同于本文所述的具体实施方案和方法。此类等同方案预期包括在本申请范围内。本文引用的所有专利、专利申请和参考文献均在此明确地以其整体援引加入本文。

对文献与专利文件的引用不意图认可与现有技术有关，也不构成对内容或其时间的认可。

本发明已经由书面说明的方式加以描述，本领域技术人员会认识到，本发明能够以各种实施方案加以实施，并且前述说明书与下文实施例的目的在于说明，并非对后续的权利要求加以限制。

实施例

实施例1.ALGOGram

图1总结了ALGOGram

实施例2.在大鼠中角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏模型中MIN-117单次腹腔内给药的抗痛觉过敏效应的评估

在大鼠中角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏模型中，评估了MIN-117单次腹腔内给药的抗痛觉过敏效应。

角叉菜胶是从多种海藻中获得的多糖。当注射到足底爪或膝关节时，角叉菜胶导致局部炎症，从而减少承重，改变治疗肢体的防御，并诱导热和机械性痛觉过敏/异常性疼痛。

在该模型中，将角叉菜胶(2％)足底注射至大鼠右后爪以诱导炎症。3小时后，使用爪压力试验，测量反应阈值。逐渐对大鼠的两只后爪(发炎和对照)施加压力，并将反应阈值确定为引起缩爪或发声所需的压力(g)。吗啡(3mg/kg，s.c)用作阳性对照。

该测定广泛且可靠地用于表明新镇痛药在清醒大鼠炎性疼痛模型中的疗效。

本研究中的实验使用了50只雄性Sprague-Dawley大鼠(sPF状态，Janvier，法国)，每只大鼠重204-260g。将大鼠饲养在温度(20-24℃)和相对湿度(45％-65％)受控室内，并适应12小时光照(6.30a.m.-6.30p.m.)/12小时黑暗的人造昼夜循环。大鼠可自由饮用灭菌自来水，并随意喂食颗粒状的完全饲料(参考A04，S.A.F.E.)。每笼饲养4只大鼠(E型笼)，并在任何试验前适应至少5天。通过尾部标记标识每只大鼠。基于动物设施的SPF状态，没有理由认为饲料、水或垫料中的污染物水平会干扰试验结果。

MIN-117由Minerva Neuroscience Inc.提供，其为白色至淡黄色粉末或结晶性粉末，并在使用前在室温下储存。

吗啡由Francopia提供(目录参考号3695，批号HR00002)，并在使用前在室温下储存。

溶媒(HPMC、水、盐水)储存在4℃下。将0.5％(w/v)羟丙基甲基纤维素(HPMC)80-120厘泊的注射用水溶液用作MIN-117的溶媒。0.9％NaCl用作吗啡的溶媒。

角叉菜胶由Sigma-Aldrich提供(目录参考号C1013，批号SLBD1934V)，并储存在4℃悬浮液中。0.9NaCl(w/v)用作2％角叉菜胶悬浮液的溶媒。

使用UgoBasile痛觉测量计(Ugo Basile，意大利)进行爪压力试验。

使用SigmaStat软件版本3.5(SPSS Science Software，Erkrath，德国)和LabXdirect软件版本2.4(Mettler Toledo，法国)进行数据处理。

疼痛试验：使用爪压力试验或Randall&Selitto试验评估静态机械痛觉过敏(Randall，L.O.和Selitto，J.J.，A method for measurement of analgesic activity oninflamed tissue，ArchInt Pharmacodyn，1957(111)：409-419)。该试验要求在平坦表面和钝指针之间对后爪施加增加的压力。该试验通常用于一只因注射发炎或结扎损伤的后爪和一只正常后爪的动物，以评估药物的镇痛效应。该装置施加稳定增加的力，而反应阈值确定为引起缩爪和/或发声所需的压力(g)。在该实验中，由实验者温柔地处理动物，并评估静态机械痛觉过敏。对两只后爪，测量各自的反应阈值。

使用5个实验组，每组10只大鼠。各组先在右后爪足底侧注射100μL的2％角叉菜胶悬浮液。角叉菜胶注射后3小时，使用爪压力试验测定缩爪阈值(基线)。然后对5组进行以下给药：

第1组：溶媒(0.5％HPMC，i.p.)的溶液(阴性对照)；

第2组：MIN-117(0.01mg/kg，i.p.)的0.5％HPMC悬浮液；

第3组：M1N-117(0.1mg/kg，i.p.)的0.5％HPMC悬浮液；

第4组：MIN-117(1mg/kg，i.p.)的0.5％HPMC悬浮液；和

第5组：吗啡(3mg/kg，s.c)的0.9％NaCl溶液(阳性对照)。

给药溶媒、MIN-117或吗啡后，使用爪压力试验，在0min(T

将溶媒和MIN-117以10mL/kg腹腔内给药。将吗啡以5mL/kg皮下给药。除吗啡处理组外，由盲法实验者以随机顺序进行给药和测试。剂量以游离活性物质表示。实验结束时，通过吸入CO

结果评估为：由个体缩爪阈值计算的每组接触压力的缩爪阈值(平均值±s.e.m，以克计)；由溶媒处理组的平均值计算的缩爪阈值的变化百分比；和/或活性百分比。为了确定供试物质和参照物质的统计效应，通过非参数检验分析数据。显著性水平为p＜0.05。

如表1和图2所总结，表2中的原始数据显示，给药前，与对照爪相比，所有处理组的受伤爪疼痛阈值均显著降低，其范围为50％至53％(p＜0.001)。在整个研究观察期间，与对照爪相比，溶媒处理组的大鼠显示了降低且稳定的受伤爪疼痛阈值(T

实施例3.在大鼠周围单神经病模型(Bennett模型)中MIN-117单次腹腔内给药的抗痛觉过敏效应的评估

在大鼠周围单神经病模型(Bennett模型)中，评估了MIN-117单次腹腔内给药的抗痛觉过敏效应。

慢性压迫性损伤(CCI)模型基于离散的周围神经损伤，并可以与患者经历的创伤后/术后神经性疼痛有关(Bennett，G.J.和Xie，Y.K.，A peripheral mononeuropahy inrat that produces disorders of pain sensation like those seen in man，Pain，1988(33)：87-107)。通过松散结扎麻醉大鼠(甲苯噻嗪10mg/kg i.p.，氯胺酮60mg/kgi.p.)右后爪的坐骨神经诱导单侧周围单神经病。经股二头肌的钝剥离，将通常的坐骨神经暴露在大腿中部水平。在坐骨神经三分叉近端，四个结扎线松散地系在它周围，间距约1mm。非常小心地系紧结扎线，从而看到神经直径几乎没有被压迫。

14天后，使用爪压力试验(Randall，L.O.和Selitto，J.J.，A method formeasurement of analgesic activity on inflamed tissue，ArchInt Pharmacodyn，1957(111)：409-419)评估静态机械痛觉过敏。该试验要求在平坦表面和钝指针之间对后爪施加增加的压力。该试验通常用于一只因注射发炎或结扎损伤的后爪和一只正常后爪的动物，以评估药物的镇痛效应。该装置施加稳定增加的力，而反应阈值确定为引起缩爪和/或发声所需的压力(g)。使用Ugo Basile痛觉测量计(Ugo Basile，意大利)进行爪压力试验。

术后14天(D

使用了手术当天体重为133-181g的50只雄性Sprague-Dawley大鼠(SPF状态，Janvier，法国)。将大鼠饲养在温度(20-24℃)和相对湿度(45％-65％)受控室内，并适应12小时光照(6.30a.m.-6.30p.m.)/12小时黑暗的人造昼夜循环。大鼠可自由饮用灭菌自来水，并随意喂食颗粒状的完全饲料(参考A04，S.A.F.E.)。每笼饲养4只动物(E型笼)，并在任何试验前适应至少5天。通过尾部标记标示每只大鼠。基于动物设施的SPF状态，没有理由认为饲料、水或垫料中的污染物水平会干扰试验结果。

在该实验中，由实验者温柔地处理动物，并评估静态机械痛觉过敏。对两只后爪，测量各自的反应阈值。

使用五(5)个实验组，每组10只大鼠：

第1组：CCI(慢性压迫性损伤)/溶媒(0.5％HPMC)，i.p.，溶液(阴性对照)；

第2组：CCI/MIN-117(1mg/kg，i.p.)的0.5％HPMC悬浮液；

第3组：CCI/MIN-117(3mg/kg，i.p.)的0.5％HPMC悬浮液；

第4组：CCI/MIN-117(10mg/kg，i.p.)的0.5％HPMC悬浮液；和

第5组：CCI/吗啡(3mg/kg，s.c)的0.9％NaCl溶液(阳性对照)。

MIN-117由Minerva Neuroscience Inc.提供，其为白色至淡黄色粉末或结晶性粉末，并在使用前在室温下储存。吗啡用作阳性对照的参照物质，其由Francopia提供(目录号3695，批号HR00002)并在使用前在室温下储存。溶媒(HPMC、水、生理盐水)储存在4℃下。将0.5％(w/v)羟丙基甲基纤维素(HPMC)80-120厘泊的注射用水溶液用作MIN-117的溶媒。0.9％NaCl用作吗啡的溶媒。

将溶媒和MIN-117以10mL/kg腹腔内给药。将吗啡以5mL/kg皮下给药。除吗啡处理组外，由盲法实验者以随机顺序进行给药和测试。

吗啡注射后30分钟，使用爪压力试验，评估吗啡的抗痛觉过敏效应。对于溶媒和MIN-117给药，使用爪压力试验，评估120分钟后其抗痛觉过敏效应。

实验结束时，通过吸入CO

结果表示为：

由个体缩爪阈值计算的每组接触压力的缩爪阈值(平均值±s.em，以克计)；

由溶媒处理组的平均值计算的缩爪阈值的变化百分比

化合物对坐骨神经结扎诱导的机械性痛觉过敏的活性百分比如下计算：

为确定供试物质和参照物质的统计效应，通过非参数检验分析数据。使用SigmaStat软件版本3.5(SPSS Science Software，Erkrath，德国)和Lab X direct软件版本2.4(Mettler Toledo，法国)进行数据处理。显著性水平为p＜0.05。

如表3和图3所总结，表4中的原始数据显示，14天后，与对照爪相比，5个实验组的坐骨神经结扎诱导的疼痛阈值均显著且均匀地降低，其范围为49％至55％(p＜0.001)。

对于受伤爪，0.5％HPMC处理组(图3中最左列)在处理后120分表现出稳定的疼痛阈值(T

皮下给药3mg/kg的吗啡(图3最右列)给药后30分诱导了疼痛阈值的显著增加，而其活性百分比+165％(486±42.8g相对于188±10.4g，p＜0.01，与处理前基线相比)。

与溶媒处理组相比，腹腔内给药1 mg/kg的MIN-117(图3左侧第二列)处理后120分未诱导疼痛阈值的任何显著增加(活性百分比：+9％)。然而，当给药3和10mg/kg的MIN-117时(分别为图3中间列和右侧的第二列)，120分后，与溶媒处理组相比，其诱导疼痛阈值的显著增加(分别为222±9.2g和280±20.9相对于166±6.7g)，而其活性百分比分别为+29％和+59％。

实施例4.在大鼠中角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏模型中MIN-117单次腹腔内给药的抗痛觉过敏效应的评估

在大鼠中角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏模型中，评估了MIN-117单次腹腔内给药的抗痛觉过敏效应。

在该模型中，将角叉菜胶(2％)足底注射至大鼠右后爪以诱导炎症。3小时后，使用爪压力试验，测量反应阈值。逐渐对大鼠的两只后爪(发炎和对照)施加压力，并将反应阈值确定为引起缩爪或发声所需的压力(g)。吗啡(3mg/kg，s.c)用作阳性对照。

该试验广泛且可靠地用于表明新镇痛药在清醒大鼠炎性疼痛模型中的疗效。

本研究中的实验使用了五十(50)只雄性Sprague-Dawley大鼠(SPF状态，Janvier，法国)，实验阶段每只大鼠的体重为183-244g。将大鼠饲养在温度(20-24℃)和相对湿度(45％-65％)受控室内，并适应12小时光照(6.30a.m.-6.30p.m.)/12小时黑暗的人造昼夜循环。大鼠可自由饮用灭菌自来水，并随意喂食颗粒状的完全饲料(参考A04，S.A.F.E.)。每笼饲养4只动物(E型笼)，并在任何试验前适应至少5天。通过尾部标记标示每只大鼠。根据动物设施的SPF状态，没有理由认为饲料、水或垫料中的污染物水平会干扰试验结果。

MIN－117由Minerva Neuroscience Inc.提供，其为白色至淡黄色粉末或结晶性粉末，并在使用前在室温下储存。

吗啡由Francopia提供(目录参考号3695，批号HR00002)并在使用前在室温下储存。

溶媒(HPMC、水、生理盐水)储存在4℃下。将0.5％(W/v)羟丙基甲基纤维素(HPMC)80-120厘泊的注射用水溶液用作MIN-117的溶媒。0.9％NaCl用作吗啡的溶媒。

角叉菜胶由Sigma-Aldrich提供(目录参考号C1013，批号SLBD1934V)，并储存在4℃混悬液中。0.9NaCl(w/v)用作2％角叉菜胶悬浮液的溶媒。

使用UgoBasile痛觉测量计(Ugo Basile，意大利)进行爪压力试验。

使用Sigma Stat软件版本3.5(sPSS Science Software，Erkrath，德国)和Lab Xdirect软件版本2.4(Mettler Toledo，法国)进行数据处理。

使用爪压力试验或Randall&Selitto试验(Randall，L.O.和Selitto，J.J.，Amethod for measurement of analgesic activity on inflamed tissue，Arch IntPharmacodyn，1957(111)：409-419)评估静态机械痛觉过敏。该试验要求在平坦表面和钝指针之间对后爪施加增加的压力。该试验通常用于一只因注射发炎或结扎损伤的后爪和一只正常后爪的动物，以评估药物的镇痛效应。该装置施加稳定增加的力，而反应阈值确定为引起缩爪和/或发声所需的压力(g)。在该实验中，由实验者温柔地处理动物，并评估静态机械痛觉过敏。对两只后爪，测量各自的反应阈值。

使用5个实验组，每组10只大鼠。各组先在右后爪足底侧注射100μL的2％角叉菜胶悬浮液。角叉菜胶注射后3小时，测量疼痛反应阈值(发声或缩爪)，以便选择符合入选标准的动物：20g＜缩爪阈值＜240g(基线)。然后对5组进行以下给药：

第1组：溶媒(0.5％HPMC)，i.p.，溶液(阴性对照)；

第2组：MIN-117(1mg/kg，i.p.)的0.5％HPMC悬浮液；

第3组：MIN-117(3mg/kg，i.p.)的0.5％HPMC悬浮液；

第4组：MIN-117(10mg/kg，i.p.)的0.5％HPMC悬浮液；和

第5组：吗啡(3mg/kg，s.c)的0.9％NaCl溶液(阳性对照)。

吗啡注射后30分钟，使用爪压力试验评估吗啡的抗痛觉过敏效应。对于溶媒和MIN-117给药，使用爪压力试验评估120分钟后其抗痛觉过敏效应。

将溶媒和MIN－117以10mL/kg腹腔内给药。将吗啡以5mL/kg皮下给药。除吗啡处理组外，由盲法实验者以随机顺序进行给药和测试。剂量以游离活性物质表示。

实验结束时，通过吸入CO

结果表示为：

·由个体缩爪阈值计算的每组接触压力的缩爪阈值(平均值±s.em，以克计)；

·由溶媒处理组的平均值计算的缩爪阈值的变化百分比

·化合物对角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏的活性百分比如下计算：

为了确定供试物质和参照物质的统计效应，通过非参数检验分析数据。显著性水平为p＜0.05。

如表5和图4所总结，表6中的原始数据显示，给药前，与对照爪相比，在2％角叉菜胶悬浮液注射后3h，所有处理组的受伤爪疼痛阈值均显著降低，其范围为46％至50％(p＜0.001)。对于受伤爪，溶媒处理组大鼠(0.5％HPMC，图4最左侧列)显示了处理后120分钟稳定的疼痛阈值(T

与溶媒处理组相比，腹腔内给药1 mg/kg的MIN-117(图4左侧第二列)处理后120分未诱导疼痛阈值的任何显著增加(活性百分比：+15％)。然而，当3和10mg/kg给药时(分别为图4中间列和右侧的第二列)，与溶媒处理组相比，MIN-117在120分后诱导疼痛阈值的显著增加(分别为296±20.8g和312±22.7g相对于204±6.5g)，活性百分比分别为+55％和+64％(p＜0.05)。结果表示为平均值±s.e.m。百分比表示为活性百分比。###：p＜0.001，与相应组的对照爪相比，Mann-Whitney秩和检验，*：p＜0.05，与溶媒处理组相比，Kruskal-Wallis单因素ANOVA秩，$$：p＜0.01，与相应组的基线相比，Wilcoxon秩和检验。

实施例5.在化疗导致的周围神经性疼痛的Sprague Dawley大鼠模型中MIN-117腹腔内给药后MIN-117对神经性疼痛的镇痛疗效的评估

使用von Frey纤维丝评估神经性疼痛。在4个间在4个间隔日(第1、3、5和7天)向大鼠给药紫杉醇(2mg/kg)。使用不同硬度(0.4、0.7、1.2、2.0、3.6、5.5、8.5、10、15、26g)的vonFrey纤维丝(Semmes-Weinstein纤维丝，Stoelting，Wood Dale，IL，USA)，评估基线和处理后的缩爪阈值(PWT)。将动物置于多孔金属平台上，并在每次试验前使其适应环境至少15分钟。将每根纤维丝垂直于足底表面，施加足够的力使其相对于爪轻微压曲，然后保持，直至观察到阳性反应(爪急剧缩回)。如Chaplan，s.R.等人“Qualitative Assessment ofTactile Allodynia in the Rat Paw”Journal of Neuroscience Methods，53(1994)，55-63(“Chaplan”)所述，一旦超过阈值，将跨越阈值的2个反应回顾性指定为前2个反应。基于动物的反应，还测量了对于依次向上或向下变化的刺激的四个额外的反应。使用阈值附近的6个反应计算50％g阈值：

Xf是最终使用的纤维丝(对数单位)。参数k来自Chaplan中的附录1，并且通过vonFrey反应模式来进行确定(例如OXOXOX，其中“O”表示无反应，“X”表示缩回)。参数d是Chaplan使用常数d＝0.224时的刺激之间的差异。为了适应10g和26g纤维丝的使用，使用了刺激之间的精确差异。

在该研究中使用了雄性Sprague Dawley大鼠(来自Envigo，Indiana，USA)。接收的动物为约250g，送达后每笼饲养3只。研究开始前，对所有大鼠进行检查、处理和称重，以确保足够的健康状况和适用性。在研究过程中，保持12h/12h的光照/黑暗的周期。室温保持在20-23℃之间，且相对湿度保持在50％左右。研究期间提供饲料和水，供自由采食。所有试验均在动物光照周期阶段进行。尽一切努力减少动物的痛苦。基线PWT小于12g的大鼠未纳入研究。按体重和紫杉醇给药前PWT值平衡大鼠。紫杉醇注射前所有大鼠的基线体重(BW)如图5所示。ANOVA发现处理组之间无显著差异。

紫杉醇购自Biolyse Pharma(Ontario，加拿大)，并在4个间隔日(第1、3、5和7天)腹腔内注射(2mg/kg)，共4次注射，剂量体积为1mL/kg。

在第14天，测量基线VF反应，以确保所有大鼠均显示稳定的神经性疼痛反应。随后平衡大鼠，并基于紫杉醇给药后PWT值分配至处理组。在试验日，在溶媒或MIN-117注射后2小时和加巴喷丁给药后1小时评估PWT。

紫杉醇处理和MIN-117给药期间所有大鼠的体重如图6所示。重复测量ANOVA发现组间无显著差异。

紫杉醇注射前后的基线缩爪阈值(PWT)如图7所示。ANOVA发现处理之前处理组间无显著差异。

加巴喷丁或MIN-117在第14天对PWT的效应如图8所示。加巴喷丁购自TorontoResearch Chemicals，并溶于盐水中，试验前60分钟经口给药，剂量体积为1mL/kg。MIN-117(1、3和10mg/kg)在0.5％(w/v)羟丙基甲基纤维素(HPMC，Sigma-Aldrich)中配制，并腹腔内给药，剂量体积为1mL/kg。试验前2小时给药MIN-117。

单因素ANOVA显示组间存在显著差异。加巴喷丁(图8左侧的第二列)显示与溶媒(图8最左侧列)相比，PWT显著增加。与溶媒组相比，3mg/kg剂量的MIN-117(图8右侧第二列)和10mg/kg剂量的MIN-117(图8最右侧列)处理的动物也显示PWT的显著增加。与溶媒相比，1mg/kg剂量的MIN－117处理的动物(图8中间列)未显示PWT的显著增加。这些实验的原始数据包含在下表7中。

表7第14天平均值的ANOVA表

第14天平均值的平均值表

效应：处理

第14天平均值的Fisher PLSD

效应：处理

显著性水平：5％

与紫杉醇－溶媒组相比，用MIN-117(3和10mg/kg)处理显著降低了神经性疼痛，并表现为PWT的显著增加。

实施例6.在化疗导致的周围神经性疼痛大鼠模型中MIN-117长期给药后的镇痛疗效的评估

本研究的目的是评估MIN－117长期注射后在化疗导致的周围神经性疼痛大鼠模型中的镇痛疗效。

研究中使用了来自Envigo的雄性Sprague Dawley大鼠。接收的动物约为250g，送达后每笼饲养3只。研究开始前，对所有大鼠进行检查、处理和称重，以确保足够的健康状况和适用性。研究期间，保持12/12的光照/黑暗周期。室温保持在20-23℃之间，相对湿度保持在50％左右。研究期间提供饲料和水，供自由采食。所有试验均在动物光照周期阶段进行。

参照制剂：

紫杉醇(2mg/kg)购自Biolyse Pharma，在4个间隔日(第1、3、5和7天)腹腔内注射，共4次注射，剂量体积为1mL/kg。

将加巴喷丁(100mg/kg)溶于盐水中，口服给药，剂量体积为1mL/kg。对于预防研究，在第14天试验前60分钟给药加巴喷丁。对于逆转研究，每日给药加巴喷丁一次，持续2周。在试验日，在试验前60分钟给药。

主办方供试品

预防研究：在0.5％(w/v)羟丙基甲基纤维素(HPMC)8°-120厘泊水溶液中配制MIN-117(10mg/kg)，并每日一次腹腔内给药，持续7或14天，剂量体积为1mL/kg。在试验日，在试验前2小时给药MIN-117。

逆转研究：在0.5％(w/v)羟丙基甲基纤维素(HPMC)8°－120厘泊水溶液中配制MIN－117(1、3和10mg/kg)，并每日一次腹腔内给药，持续2周，剂量体积为1mL/kg。在试验日，在试验前2小时给药MIN－117。

行为测试

处理期间每天测量体重(Bw)，并且停药后每周测量两次。

使用von Frey纤维丝的缩爪阈值

在4个间隔日(第1、3、5和7天)向大鼠给药紫杉醇(2mg/kg)。使用不同硬度(0.4、0.7、1.2、2.0、3.6、5.5、8.5、10、15、26g)的vonFrey纤维丝(Semmes-Weinstein纤维丝，Stoelting，Wood Dale，IL，USA)，评估基线和治疗后缩爪阈值(PWT)。将动物置于多孔金属平台上，并在每次试验前使其适应环境至少15分钟。将每根纤维丝垂直于足底表面，施加足够的力使其相对于爪轻微压曲，然后保持，直至观察到阳性反应(爪急剧缩回)。如Chaplan等人1994年所述，一旦超过阈值，跨越阈值的2个反应回顾性地指定为前2个反应。基于动物的反应，还测量了对于依次向上或向下变化的刺激的四个额外的反应。使用阈值附近的6个反应，计算50％g阈值：

Xf是最终使用的纤维丝(对数单位)。参数k来自Chaplan中的附录1，通过von Frey反应模式进行确定(例如OXOXOX，其中“O”表示无反应，“X”表示缩回)。参数d是Chaplan使用常数d＝0.224的刺激之间的差异。为了适应10g和26g纤维丝的使用，使用了刺激之间的精确差异。

紫杉醇给药前von Frey评分小于12g的大鼠未纳入本研究。根据图9(预防)和图10(逆转研究)中的示意图，测量PWT。

统计性分析

通过方差分析(ANOVA)来分析数据，随后进行事后比较(如适用)。如果p＜.05，则认为效应显著。数据表示为平均值和平均值的标准误(s.em)。识别出高于或低于平均值2个标准差的统计离群值，但未从最终分析中排除。

结果

体重

基线体重：单因素ANOVA发现处理前各组间的BW无差异。

处理期间的体重：整个研究期间紫杉醇和测试化合物对BW的效应如图11所示。重复测量ANOVA发现显著的处理效应和处理x天的相互作用。与溶媒相比(在图11具有●的线)，MIN－11710mg/kg处理的大鼠(在图11中具有▲和■的线)显示体重的下降。从第2天至第11天观察到该效应。

缩爪阈值(PWT)

ANOVA发现治疗组之间的基线PWT没有差异。另一方面，MIN－117在第8、10、14和21天对PWT的效应如图12所示。ANOVA发现第10天和第14天显著的处理效应。与溶媒组(图12最左侧列)相比，10mg/kg剂量给药MIN-1171周(图12右侧第二列)或2周(图12最右侧列)的大鼠，在给药后2小时检测时显示PWT显著增加。与溶媒(图12左侧第二列)相比，第14天检测的加巴喷丁显示显著更高的PWT。

在第21天，即停止处理后1周或2周，MIN-117-10mg/kg处理组的PWT反应恢复至溶媒水平，并且在各处理组之间未观察到显著差异。

逆转研究结果

体重

基线体重：单因素ANOVA发现处理前各组间的BW无差异。

紫杉醇给药后基线体重：单因素ANOVA发现处理前各组间的BW无差异。

处理期间的体重：整个研究期间紫杉醇和MIN-117对BW的效应如图13所示。重复测量ANOVA未发现显著的处理效应。尽管存在显著的处理x天相互作用，但与溶媒相比，所有处理均未显示对BW的显著影响。

缩爪阈值(PWT)

ANOVA发现治疗组之间的基线PWT没有差异(图14)。

第14、21、28和35天MIN－117对PWT的效应如图15所示。ANOVA发现第14、21和28天显著的处理效应。给药后2小时检测时(在给药后1小时检测加巴喷丁)，与溶媒组(图15最左侧列)相比，1mg/kg(图15中间列)、3mg/kg(图15右侧第二列)和10mg/kg(图15最右侧列)剂量的MIN-117或100mg/kg剂量的加巴喷丁(图15左侧第二列)处理的大鼠的PWT得到显著的提高。第35天(停止给药后1周)，MIN-117或加巴喷丁处理组的PWT反应恢复至溶媒水平，并且各处理组之间未观察到显著差异。

总结

本研究评估了MIN-117长期给药对紫杉醇诱导的神经性疼痛的疗效，以逆转紫杉醇诱导的疼痛反应或对其进行预防。

对于预防研究，检测了单一剂量(10mg/kg)，并注射了7天或14天(开始于紫杉醇给药前的一天)。在该给药方案下，与溶媒相比，给药后10天和14天观察到PWT显著增加。

对于逆转研究，检测以1、3和10mg/kg给药2周后的MIN-117。当在MIN－117处理第1、7和14天(对应于开始研究的第14、21和28天)进行检测时，所有剂量均显示PWT显著增加。

当在停止治疗后一周对大鼠进行检测时，在两项研究的任何MIN-117剂量下均未观察到镇痛效应，这表明该效应并不持久。

加巴喷丁长期或急性给药时显示PWT显著增加。加巴喷丁的镇痛效应也不持久，并且在停止处理后，与溶媒相比，未观察到对PWT的显著影响。

实施例7.其他抗抑郁药治疗化疗导致的神经病的评估

在缩爪阈值(PWT)实验中还评估了两类抗抑郁药：度洛西汀(一种5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂)和阿米替林(一种三环类抗抑郁药)。这些实验以与实施例6中描述的实验相似的方式进行。

在第22天，紫杉醇给药后(图16中最左侧列对应未给药紫杉醇的大鼠)，向大鼠给药溶媒(图16左侧第二列)或度洛西汀(口服)，并在注射后60分钟时评估PWT。数据表示为平均值±s.em.(*p＜0.05，与溶媒/溶媒相比)。

其表明，在紫杉醇处理的大鼠中，3mg/kg(图16中间列)、10mg/kg(图16右侧第二列)和30mg/kg(图16中最右列)剂量的度洛西汀对紫杉醇处理的大鼠的PWT无效应，即未发现度洛西汀逆转大鼠中紫杉醇诱导的神经病。

在第27天，紫杉醇给药后(图17中最左侧列对应未给药紫杉醇的大鼠)，向大鼠给药溶媒(图17左侧第二列)或阿米替林(口服)，并在注射后60分钟评估PWT。数据表示为平均值±s.em.(与溶媒/溶媒相比，*p＜0.05；与紫杉醇/溶媒相比，#p＜0.05)。

其表明，阿米替林仅部分逆转该神经病(但仅在所检测的最高剂量下，即30mg/kg(图17中最右列)下实现)。3mg/kg(图17中间列)和10mg/kg(图17右侧第二列)的剂量下，未发现阿米替林逆转大鼠中紫杉醇诱导的神经病。