基于四甲基螺二氢茚骨架的手性季铵盐相转移催化剂及制备方法

摘要

本发明公开了一种基于四甲基螺二氢茚骨架的手性季铵盐相转移催化剂及制备方法。所述的季铵盐化合物是具有通式(I)所示结构的化合物或所述化合物的对映体、消旋体或非对映体。本发明开发的新型螺环骨架的手性季铵盐化合物，可用于催化有机反应，特别是作为手性相转移催化剂在甘氨酸Schiff碱不对称烷基化反应中有优异的催化效果。

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及一种基于四甲基螺二氢茚骨架的手性季铵盐相转移催化剂及制备方法和其在甘氨酸Schiff碱的不对称烷基化反应中的应用。

背景技术

不对称催化反应使用催化量的手性原始物质来立体选择性的生产大量手性产物，是获得光学活性分子最高效的方法，是当今化学科学中最为活跃的研究领域之一。其中，手性相转移催化作为不对称催化领域的重要分支之一，具有操作简单、条件温和、成本低、环境友好和可工业化等优点，在科研和工业界有着广泛的应用。手性相转移催化剂主要包括手性季铵盐、季鏻盐和冠醚。其中，手性季鏻盐稳定性差，容易失活；手性冠醚结构不易修饰，立体选择性差。因此，手性季铵盐是使用最广泛的一类不对称相转移催化剂。目前，有很多的优秀的手性季铵盐相转移催化剂被合成出来，有一些已经应用于工业化生产。例如，1984 年，Merck公司的研究员报道了第一篇高效的手性相转移催化剂，其是由金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐，并应用于催化2-芳基茚酮的不对称烷基化，得到了 95％的产率和92％ee值[J.Am.Chem.Soc.1984,106,446-447]。随后O’Donnell、 Lygo和Corey等人对金鸡纳生物碱手性季铵盐进行修饰，开发出第二代和第三代金鸡纳生物碱手性季铵盐，在甘氨酸酯席夫碱的不对称烷基化中表现出良好的立体选择性[J.Am.Chem.Soc.1989,111,2353-2355；Tetrahedron Lett.1997,38, 8595-8598；J.Am.Chem.Soc.1997,119,12414-12415]。1999年Maruoka等人开发了轴手性的联萘季铵盐类相转移催化剂，随后又发展了轴手性的联苯季铵盐类相转移催化剂。这类轴手性的催化剂在接下来的十几年里得到了广泛的应用[J.Am. Chem.Soc.1999,121,6519-6520；Chem.Rev.,2007,107,5656-5682；Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,2-39]。2002年，Shibasaki课题组开发的由酒石酸酯衍生的双阳离子季铵盐在催化甘氨酸酯席夫碱的不对称烷基化、共轭加成中表现出高效的催化效率和对映选择性[Tetrahedron Lett.2002,43,9539-9543]。2002年，Nagasawa 等人制备出了具有C

尽管上述催化剂在许多反应中取得了巨大的成功，但是目前报道的这些不对称相转移催化剂对一些重要反应的立体选择性并不理想。例如分子内的共轭加成反应[Synlett2010,3011-3014]、[3+2]环加成反应[J.Org.Chem.2011,76, 4194-4199]、面手性化合物的合成[J.Am.Chem.Soc.2010,132,9232-9233]、氮杂环丙烷去对称化反应[Tetrahedron:Asymmetry2007,18,443-446；Tetrahedron2015, 71,1785-1791]、Neber重排反应[J.Am.Chem.Soc.2002,124,7640-7641]等。不对称催化反应中，不同的反应类型，甚至不同类型的底物往往需要不同结构的手性催化剂去控制反应的立体选择性。因此，开发新型骨架的不对称相转移催化剂具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型骨架手性季铵盐相转移催化剂的制备方法，以及其在甘氨酸Schiff碱的不对称烷基化反应中的应用。

本发明采用的技术方案如下：

一种四甲基螺二氢茚骨架的手性季铵盐相转移催化剂，是具有如下通式(I) 的化合物或所述化合物的对映体、消旋体或非对映异构体：

式(I)中：R

R

X

所述取代芳基、取代杂芳基或取代硅基具有一个或多个取代基，取代基选自卤素、C

所述带官能团的烷基为带双键、三键、酯基、酰胺、羰基、羟基、巯基、胺基、氰基、芳基、醚键或卤原子的碳链。

本发明上述新型骨架手性季铵盐相转移催化剂的合成路线如下所示：

本发明中制备催化剂所用原料(R)-II参照文献[中国专利CN 108794420 A；中国专利CN 108659046 A；Synthesis2019,51,557-563]的方法制备。

本发明所制备的催化剂(R)-3中：Ar选自芳基或取代芳基、杂芳基或取代的杂芳基(所述芳基为苯基、萘基、蒽基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等，取代芳基或取代杂芳基是具有一个或多个取代基，取代基选自卤素、C

本发明所述催化剂(R)-3的合成步骤具体如下：

S1.将(R)-II与芳基硼酸、钯催化剂、配体、碱、有机溶剂按照摩尔当量比为1:2:0.05:0.2:4:10～1:4:0.2:0.5:10:20的比例加入到反应釜中，在0～100℃下搅拌5～48小时。待上述反应完毕后加入和有机溶剂等体积的水和有机溶剂等体积的有机溶剂进行萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用体积比乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:100的洗涤液进行柱层析纯化，既得偶联产物(R)-1；

S2.将步骤S1中所得产品(R)-1与硼氢化钠、有机溶剂按照摩尔当量比为 1:2:10～1:10:40的比例加入到反应釜中,在0℃～50℃下搅拌0.5～12小时，待上述反应完毕后加入和有机溶剂等体积的水和有机溶剂等体积的有机溶剂进行萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂。将所得粗产物、33％HBr的醋酸溶液按照1:20-1:50的比例加入到反应釜中，在80～120℃下搅拌1-5小时，待上述反应完毕后加入和有机溶剂等体积的水和有机溶剂等体积的有机溶剂进行萃取，有机相分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用体积比乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:200的洗涤液进行柱层析纯化，既得溴化产物(R)-2；

S3.将步骤S2中所得产品(R)-2与胺、碱、有机溶剂按照摩尔当量比为 1:1:1:10～1:4:4:20的比例加入到反应釜中，在40℃～100℃下搅拌5-120小时；反应完毕后，反应液过滤，滤液真空浓缩，所得粗品用体积比二氯甲烷:石油醚＝1:4-1:20重结晶，过滤，滤饼真空干燥，既得成催化剂(R)-3。

S1中，所述芳基硼酸包括芳基上带卤素、酰胺、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、硅基、取代硅基、C

S1中，所述钯催化剂包括四(三苯基膦)钯、醋酸钯、二(三苯基膦)氯化钯、双(二亚芐基丙酮)钯、双(三环己基膦基)二氯化钯(II)、烯丙基氯化钯(II) 二聚体、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物、[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、双(三乙基膦)氯化钯(II)、双(甲基二苯膦)二氯化钯(II)、乙酰丙酮钯(II)中的任意一种。

S1中，所述的配体包括三苯基膦、三环己基膦、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、三正丁基膦、双(2-二苯基膦乙基)苯基膦、(R)-(+)-2,2'-双(二-4-甲基苯基膦)-1,1'- 联萘、2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯、(R)-(+)-1,1-联萘-2-甲氧基-2-二膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯的任意一种。

S3中，所述胺包括C

本发明的有益效果在于：

本发明开发了一类全新螺环骨架的手性季铵盐相转移催化剂，可用于催化不对称烷基化反应、不对称共轭加成反应、不对称Mannich反应和不对称羟醛缩合反应等不对称相转移催化反应中，采用本发明的螺环骨架的手性季铵盐相转移催化剂具有操作简单、结构易于修饰的特点，在工业化反应中有应用前景。

附图说明

图1.本发明(R)-1a的核磁氢谱图；

图2.本发明(R)-1a的核磁碳谱图；

图3.本发明(R)-2a的核磁氢谱图；

图4.本发明(R)-2a的核磁碳谱图；

图5.本发明(R)-3a的核磁氢谱图；

图6.本发明(R)-3a的核磁碳谱图；

图7.本发明(R)-1b的核磁氢谱图；

图8.本发明(R)-1b的核磁碳谱图；

图9.本发明(R)-2b的核磁氢谱图；

图10.本发明(R)-2b的核磁碳谱图；

图11.本发明(R)-3b的核磁氢谱图；

图12.本发明(R)-3b的核磁碳谱图；

图13.本发明(R)-3c的核磁氢谱图；

图14.本发明(R)-3c的核磁碳谱图；

图15.本发明(R)-3d的核磁氢谱图；

图16.本发明(R)-3d的核磁碳谱图；

图17.本发明(R)-3e的核磁氢谱图；

图18.本发明(R)-3e的核磁碳谱图；

图19.本发明(R)-6a的核磁氢谱图；

图20.本发明(R)-6b的核磁碳谱图；

图21.本发明(R)-6a的HPLC图；

图22.本发明(R)-6b的HPLC图。

具体实施方式

以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。

通用反应条件说明：当使用了对空气敏感的试剂的所有反应均控制在充满氮气的手套箱中进行或使用标准的Schlenk技术进行。反应溶剂用通用的标准过程干燥处理。

实施例1

在氮气保护下，向干燥的Schlenk管中依次加入(R)-II(1.5g,2.39mmol)、四 (三苯基膦)钯(277.3mg,0.24mmol)、3,5-二苯基苯硼酸(1.64g,5.98mmol)，无水碳酸钾(1.32g,9.56mmol)，DMF(55mL)，反应液加热至70℃，并搅拌8小时。待反应完全后，将反应液冷却至室温，反应液用10mL蒸馏水淬灭，并用EtOAc (150mL)萃取，有机相用去离子水(5×100mL)洗涤，然后用饱和食盐水(100mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去有机溶剂，所得粗品使用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:100-1:50，得到(R)-1a为1.72g，为白色固体，产率92％；

在反应瓶中加入(R)-1a(1.72g,2.18mmo)和四氢呋喃(50mL)，反应液搅拌冷却至0℃，硼氢化钠(330mg,8.72mmol)加入到反应液中，反应液继续0℃搅拌 1小时。反应结束后加入去离子水(10mL)淬灭反应，反应液真空浓缩，所得粗品用EtOAc(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去溶剂，所得粗品直接用于下一步。

向干燥的反应瓶中加入上述粗品(1.73g,2.18mmol)和33％HBr的醋酸溶液(20mL)，反应液回流搅拌2小时。待反应完毕后，反应液冷却至室温，并用EtOAc (3×100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去有机溶剂，所得粗品使用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:200-1:50，得到(R)-2a为1.98g，为白色固体，产率99％。

将(R)-2a(500mg,0.54mmol)、二正丁胺(140.6mg,1.08mmol)、碳酸钠(115.3 mg,1.08mmol)、乙腈(10mL)和氯仿(10mL)加入到干燥的反应瓶中，反应液70℃搅拌120小时。待反应完毕后，将反应液过滤，滤液真空浓缩，所得粗品用二氯甲烷：石油醚＝1:4重结晶，过滤，滤饼真空干燥，得到(R)-3a为484mg，为白色固体，产率92％。

实施例2

在氮气保护下，向干燥的Schlenk管中依次加入(R)-II(1g,1.6mmol)、四(三苯基膦)钯(277mg,0.24mmol)、3,5-双(叔丁基)苯硼酸(1.5g,6.4mmol)，然后加入四氢呋喃(50mL)、甲醇(2mL)和2M碳酸钾溶液(5mL)；反应液加热回流搅拌 5小时。待反应完全后，将反应液冷却至室温，将反应液真空浓缩，所得粗品用 EtOAc(3×100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去有机溶剂，所得粗品使用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:100-1:50，得到(R)-1b为1.13g，为白色固体，产率99％。

在反应瓶中加入(R)-1b(1.12g,1.58mmo)、甲醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)，反应液搅拌冷却至0℃，硼氢化钠(239mg,6.32mmol)加入到反应液中，反应液继续0℃搅拌30分钟。反应结束后加入去离子水(10mL)淬灭反应，反应液真空浓缩，所得粗品用EtOAc(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去溶剂，所得粗品直接用于下一步。

向干燥的反应瓶中加入上述粗品(1.13g,1.5mmol)和33％HBr的醋酸溶液(20mL)，反应液回流搅拌1小时。待反应完毕后，反应液冷却至室温，并用EtOAc (3×100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去有机溶剂，所得粗品使用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:200-1:50，得到(R)-2b为1.27g，为白色固体，产率95％。

将(R)-2b(500mg,0.6mmol)、二正丁胺(116.3mg,0.9mmol)、碳酸氢钠(75.6 mg,0.9mmol)和乙腈(15mL)加入到干燥的反应瓶中，反应液70℃搅拌65小时。待反应完毕后，将反应液过滤，滤液真空浓缩，所得粗品用二氯甲烷：石油醚＝1:11 重结晶，过滤，滤饼真空干燥，得到(R)-3b为497mg，为白色固体，产率94％，

实施例3

按照类似实例2的反应过程，可以制备得到以下手性化合物，结构与产率和表征数据如下：

按照类似实例2的反应过程，反应时间为15小时，粗品用二氯甲烷：石油醚＝1:8重结晶，产率99％，为白色固体；

实施例4

按照类似实例2的反应过程，可以制备得到以下手性化合物，结构与产率和表征数据如下：

按照类似实例2的反应过程，反应时间为3小时，粗品用二氯甲烷：石油醚＝1:8重结晶，产率100％，为白色固体；

实施例5

按照类似实例1的反应过程，可以制备得到以下手性化合物，结构与产率和表征数据如下：

按照类似实例1的反应过程，反应时间为30小时，粗品用二氯甲烷：石油醚＝1:2重结晶，产率98％，为白色固体；

实施例6

新型螺环骨架手性季铵盐相转移催化剂在甘氨酸酯席夫碱不对称烷基化反应的应用：

向反应管中加入甘氨酸酯衍生物4(50.0mg，0.17mmol)，催化剂(R)-3e(3.1 mg,0.0034mmol，0.02equiv),甲苯(2.0mL)和一水合氢氧化铯(142.8mg,0.85 mmol)，冷却至-60℃，将溴化苄5a(34.2mg,0.20mmol)加入到反应液中；反应液在-60℃下剧烈搅拌30小时。反应完毕后，向反应管中加入5mL蒸馏水，反应液用乙酸乙酯10mL萃取三次，所得有机相用饱和食盐水10mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸出有机溶剂，所得粗品通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯: 石油醚＝1:20)，得到手性的烷基化产物6a。

化合物6a产率84％,98％ee。HPLC analysis:Daicel chiralpak OD-H(hexane:2-propanol＝97.5:2.5,flow rate 1.0mL/min,254nm,25℃)4.8min(major),7.4 min(minor)。6a的绝对构型根据文献确定为R[J.Am.Chem.Soc,2003,125, 5139-5151]。

实施例7

按照实施实例6，得到产物6b，反应结果为反应时间19h,产率77％,97％ee。 HPLCanalysis:Chiralpak Daicel AD-H(hexane:2-propanol＝99.9:0.1,0.5mL/min, 254nm,25℃),26.7min(major),30.3min(minor)。6b的绝对构型根据文献确定为 R[RSC Adv,2018,8,2157-2160]。