一种避免过量反应的应用于固相化学合成设备

摘要

本发明公开了一种避免过量反应的应用于固相化学合成设备，包括引物合成仪本体，所述引物合成仪本体包括引物合成仪壳体、合成组件和控制组件，所述合成组件由反应柱组件、试剂缓冲瓶和废液收集瓶组成，且反应柱组件、试剂缓冲瓶的顶端之间通过管道相连接，所述反应柱组件、试剂缓冲瓶的底端之间对夹设有一个进样泵和两个试剂加热器接口。本发明的反应全过程均在保护性气体环境下进行，易达到无氧环境有利于反应纯度；液相试剂无需使用额外驱动单元或泵；反应试剂以微粒的形式流过固相载体，不易产生“涡流”现象导致反应浓度不均匀；易于反应规模放大，可实现从微流体反应至生产级合成反应。

说明书

技术领域

本发明涉及液相合成技术领域，尤其涉及一种避免过量反应的应用于固相化学合成设备。

背景技术

传统固相合成反应的实验室方法主要在两种类型的反应容器中进行。这些容器可按玻璃柱的类型分类即烧结的玻璃滤液漏斗和玻璃摇动器漏斗。这两种容器都使用耐久的玻璃烧结块或烧结件来支承固态载体。在固相合成中，固态载体有许多用途，并已用作催化剂、净化剂和载体反应剂。但是，在绝大多数情况下，亚结构分子被固定在中间阶段中容易分离出来的载体上，副产物和消耗的反应剂通常可在每次反应后通过洗涤而除去。最终产物从固体中分解或者说释放出来并集中在溶液中。因此，重要的是溶液与固态载体要进行有效的混合以促进完全的反应和快速通过，而且载体应能在任一反应阶段末了容易从溶液中分离出来。

用于固相合成中由溶剂润湿的载体通常难以搅拌，混合物的性质介于溶剂中难动的固体(有些像水中的砂子)与稠密的胶凝浆料之间。在前一种情况下，要求简单的桨叶式搅拌器应具有大的转矩以搅动混合物。另外，当使用桨叶型搅拌器叶片搅拌稠密浆料时，固态载体常常会向上移动到容器壁上，沉积在弯月面上的载体总是不能与反应组分均匀地混合，这种情况可能导致反应不完全，从而使分解产物不均匀。

本发明中固相合成反应柱解决固相合成反应中载体混合不均匀、合成规模难以采用相同工艺比例放大、反应环境易氧化产生副反应等现象。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种避免过量反应的应用于固相化学合成设备。

本发明提出的一种避免过量反应的应用于固相化学合成设备，包括引物合成仪本体，所述引物合成仪本体包括引物合成仪壳体、合成组件和控制组件，所述合成组件由反应柱组件、试剂缓冲瓶和废液收集瓶组成，且反应柱组件、试剂缓冲瓶的顶端之间通过管道相连接，所述反应柱组件、试剂缓冲瓶的底端之间对夹设有一个进样泵和两个试剂加热器接口，且两个试剂加热器接口之间连接有试剂加热器，所述废液收集瓶的底端连接有排液管，所述控制组件包括试剂导向开关组和温控器控制件，所述试剂导向开关组由试剂正向循环开关和试剂逆向循环开关组成，且试剂正向循环开关和试剂逆向循环开关的信号端通过导线和进样泵之间电性连接，所述温控器控制件由温控器和温控器启闭开关组成，且温控器和温控器启闭开关之间通过导线相连接，所述温控器的信号端和试剂加热器之间通过电性连接。

一种避免过量反应的应用于固相化学合成设备中的反应柱组件包括反应柱，所述反应柱的一端通过螺纹固定连接有反应柱端盖，且反应柱的顶端通过螺纹固定连接有纳米气泡发生器，所述纳米气泡发生器的一侧外壁垂直连接有液相输入组件，所述纳米气泡发生器的顶部内壁垂直连接有气相输入组件，所述液相输入组件和气相输入组件的连接处为微流喷头，且微流喷头的底端连通至反应柱的内侧，所述反应柱端盖的内壁固定连接有混合输出组件，所述反应柱的两端内壁均设有过滤筛板，且两侧过滤筛板之间设有固相反应载体。

作为本发明进一步的方案，所述液相输入组件包括液相管线连接件和液相输入管，所述液相管线连接件的端部垂直插接在纳米气泡发生器的一侧外壁，且液相输入管的端部插接在液相管线连接件的内壁上。

作为本发明进一步的方案，所述气相输入组件包括气相管线连接件和气相输入管，所述气相管线连接件的端部垂直连接在纳米气泡发生器的顶部内壁，且气相输入管的端部插接在气相管线连接件的内壁。

作为本发明进一步的方案，所述混合输出组件由混合管线连接件和气液混合输出管组成，且混合管线连接件的内壁连接在气液混合输出管的端部外壁上。

本发明中的有益效果有以下几点：

1、本固相化学合成设备采用纳米气泡发生器，将试剂以纳米气泡的方式通入到反应器中，同时采用反应柱的方式来取代传统的釜式反应器，并用连续流的方式将反应试剂循环不断的通过反应柱和反应的固相载体进行反应，很好的解决了原来试剂和反应固相载体的不能充分接触，反应时间长且反应不均一的问题，同时由于采用纳米气泡方式，大大节约了试剂的使用量和减少废液的生成量；

2、本固相化学合成设备由于试剂采用纳米气泡的方式进入到反应柱中，使液相能够充分和固相载体结合，使反应更充分，每个合成步骤更高效，提高了合成产物的纯度，突变率更低；

3、本固相化学合成设备中反应柱引入“文丘里效应”及“拉法尔喷嘴”原理为设计依据，通过改变出入口角度及喉管长度，在气相入口处施压0.2Mpa气压，即可实现液相入口以80kpa的负压度均匀吸入反应试剂，在喉管出口处被反应用“保护气体”在出口高速吹散形成雾化效果，产生微米级试剂颗粒，透过入口处筛板后定向均匀渗透固相载体，在气体压力作用下，试剂微颗粒与载体达到充分的接触并反应，其余试剂经出口筛板至反应柱出口排出；

综上所述可得：

1．反应全过程均在保护性气体环境下进行，易达到无氧环境有利于反应纯度；

2．液相试剂无需使用额外驱动单元或泵；

3．反应试剂以微粒的形式流过固相载体，不易产生“涡流”现象导致反应浓度不均匀；

4．易于反应规模放大，可实现从微流体反应至生产级合成反应。

附图说明

图1为本发明提出的一种避免过量反应的应用于固相化学合成设备的设备结构示意图

图2为本发明提出的一种避免过量反应的应用于固相化学合成设备的反应柱组件主视结构示意图；

图3为本发明提出的一种避免过量反应的应用于固相化学合成设备的A-A剖面结构示意图；

图4为本发明提出的一种避免过量反应的应用于固相化学合成设备的设备使用示意图。

图中：1、引物合成仪壳体；2、反应柱组件；21、反应柱；22、反应柱端盖；23、纳米气泡发生器；24、混合管线连接件；25、气液混合输出管；26、气相管线连接件；27、气相输入管；28、液相输入管；29、液相管线连接件；210、过滤筛板；211、固相反应载体；3、试剂正向循环开关；4、试剂逆向循环开关；5、进样泵；6、试剂加热器接口；7、试剂缓冲瓶；8、废液收集瓶；9、温控器；10、温控器启闭开关。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。

参照图1-4，一种避免过量反应的应用于固相化学合成设备，包括引物合成仪本体，引物合成仪本体包括引物合成仪壳体1、合成组件和控制组件，合成组件由反应柱组件2、试剂缓冲瓶7和废液收集瓶8组成，且反应柱组件2、试剂缓冲瓶7的顶端之间通过管道相连接，反应柱组件2、试剂缓冲瓶7的底端之间对夹设有一个进样泵5和两个试剂加热器接口6，且两个试剂加热器接口6之间连接有试剂加热器，废液收集瓶8的底端连接有排液管，控制组件包括试剂导向开关组和温控器控制件，试剂导向开关组由试剂正向循环开关3和试剂逆向循环开关4组成，且试剂正向循环开关3和试剂逆向循环开关4的信号端通过导线和进样泵5之间电性连接，温控器控制件由温控器9和温控器启闭开关10组成，且温控器9和温控器启闭开关10之间通过导线相连接，温控器9的信号端和试剂加热器之间通过电性连接。

其中反应柱组件2包括反应柱21，反应柱21的一端通过螺纹固定连接有反应柱端盖22，且反应柱21的顶端通过螺纹固定连接有纳米气泡发生器23，纳米气泡发生器23的一侧外壁垂直连接有液相输入组件，纳米气泡发生器23为Micro Star 超细气泡发生器，其气泡粒径范围数10nm-1um之间，在水中可长期滞留，不上浮，便于混合相在固相进行反应，纳米气泡发生器23的一侧外壁垂直连接有液相输入组件，纳米气泡发生器23的顶部内壁垂直连接有气相输入组件，液相输入组件和气相输入组件的连接处为微流喷头，且微流喷头的底端连通至反应柱21的内侧，反应柱端盖22的内壁固定连接有混合输出组件，反应柱21的两端内壁均设有过滤筛板210，且两侧过滤筛板210之间设有固相反应载体211，液相输入组件包括液相管线连接件29和液相输入管28，液相管线连接件29的端部垂直插接在纳米气泡发生器23的一侧外壁，且液相输入管28的端部插接在液相管线连接件29的内壁上，气相输入组件包括气相管线连接件26和气相输入管27，气相管线连接件26的端部垂直连接在纳米气泡发生器23的顶部内壁，且气相输入管27的端部插接在气相管线连接件26的内壁，混合输出组件由混合管线连接件24和气液混合输出管25组成，且混合管线连接件24的内壁连接在气液混合输出管25的端部外壁上。

本避免过量反应的应用于固相化学合成设备的操作具体步骤如下：

1．合成准备

开启仪器电源，人工将固相反应载体211装入反应柱21中，并连接上下接头，通过温控器9设置反应循环温度。

2．进样

将反应所需试剂用加液枪注入试剂缓冲瓶7内，通过外接控制软件设置反应模式及反应时间。

3．合成

启动进样泵5的按钮开关，反应试剂由缓冲瓶-底部管线-进样泵-加热器-进入反应柱底部，试剂在泵的压力推送下，均匀快速浸透并穿过固相反应载体211，由反应柱21顶部出液接口输送至出液针头，循环回到缓冲瓶中。根据反应单体试剂的不同，可采取以下不同的合成策略：a.可随时延长循环反应时间；b.按下逆向开关，试剂以程序设定的定量正反向往复穿透固相载体；c.出液针头移至废液收集器处，采取慢速连续流反应。

4．排废

每完成1次反应，将出液针头移入废液收集器8，泵开启正向循环完成试剂排废。而后进入下一步清洗工艺，再进行脱保护基团、带帽、氧化、单体合成等工艺，原理也合成反应相同，直至引物合成反应完成。

5．取样

引物完成所有反应后，人工取下反应柱21，并打开一侧反应柱端盖22及过滤筛板210，取出固相载体，再用ACN试剂清洗反应柱及所有管线即可。

同时在其中反应柱21中的操作步骤和现象如下：

1.本固相化学合成设备使用时，气相常用的为稳定的CO

2.在固相反应载体11中实现反应合成，通过过滤筛板10后输出，此时输出为混合相，通过气液混合输出管5输出至设备中循环反应。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。