一种盐酸兰地洛尔中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种高纯度盐酸兰地洛尔中间体N‑(2‑氨基乙基)‑4‑吗啉甲酰胺草酸盐的制备方法。它是将N‑苯氧基羰基吗啉与乙二胺反应，反应液经浓缩后加入溶剂溶解，再用碱调pH为9~14，过滤除去固体副产物，滤液经浓缩后得N‑(2‑氨基乙基)‑4‑吗啉甲酰胺，再加入水溶解后用草酸调pH为1~6，过滤除去少量乙二胺草酸盐固体，浓缩滤液，再加入溶剂重结晶得高纯度N‑(2‑氨基乙基)‑4‑吗啉甲酰胺草酸盐。该方法可得高纯度盐酸兰地洛尔中间体，并克服了副产物苯酚钠难过滤、乙二胺易残留等缺陷，工艺稳定可控，溶剂可回收利用，更适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于医药及医药中间体技术领域，涉及盐酸兰地洛尔中间体N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐的制备方法。

背景技术

盐酸兰地洛尔，CAS号：144481-98-1，中文化学名：[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基 3-[4-[(2S)-2-羟基-3-[2-(吗啉-4-甲酰氨基)乙基氨基]丙氧基]苯基]丙酸酯盐酸盐。结构式为

盐酸兰地洛尔为选择性β1受体阻断药，具有超广谱作用。其可抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加，是围手术期中紧急治疗心律失常、手术后动态监测心律失常等不可或缺的急症药物。然而，盐酸兰地洛尔的化学结构复杂，制备工艺步骤繁琐，杂质不易控制，大量制备较为困难，因此目前国内没有厂家形成规模化生产。N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐，为制备盐酸兰地洛尔关键中间体，因此需要研究其先进的高纯度的适合工业化的制备方法。

N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐，CAS号：154467-16-0，化学名：N-(2-aminoethyl)-4-morpholinecarboxamide oxalate，结构式：

目前，现有的制备方法如下：

日本专利JPH05306281公开了一种N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐制备方法。该方法将N-苯氧基羰基吗啉加入乙二胺，搅拌一天，反应结束后减压浓缩，残余物加入正戊烷共沸浓缩后加入甲醇溶解，滴加草酸的甲醇溶液至pH2，析出固体，过滤得滤液。滤液浓缩蒸干，加入乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐固体。该方法在浓缩乙二胺环节，虽然用正戊烷多次抽带，但是乙二胺还是大量残留，且操作过程繁琐；调碱后，过滤苯酚钠过程存在固体黏、难过滤情况，不适合工业化生产；粗品用乙酸乙酯打浆，精制效果差，所得产品纯度低。

美国年专利CN106456649公开了一种N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺硫酸氢盐制备方法，该方法将N-苯氧基羰基吗啉和乙二胺在室温下搅拌3天，减压蒸发除去过量的乙二胺。将残余物溶于甲醇中，加入浓硫酸至pH2，加入硅藻土，过滤。滤液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯打浆，过滤，得N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺硫酸氢盐。该方法为硫酸氢盐制备，同样存在乙二胺难除去问题，且在过滤时需加入硅藻土助滤，操作繁琐；另外，第二步反应需室温反应3天，反应周期较长，工业化难度大。

中国专利CN106608863公开了一种N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐制备方法，路线如下：

该方法将N,N′-羰基二咪唑(CDI)与吗啉在二氯甲烷中反应制备N-咪唑-4-吗啉甲酰胺。搅拌下，向乙二胺中滴加N-咪唑-4-吗啉甲酰胺的二氯甲烷溶液，升温至回流反应35h，减压浓缩，剩余物用甲醇溶解，缓慢滴加草酸的甲醇溶液，调节pH4~5。过滤，浓缩，残余物加入乙酸乙酯结晶，得N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐。该路线用到N,N′-羰基二咪唑，原料不易得；该方法也同样存在乙二胺大量残留、反应时间长问题，且操作过程繁琐；粗品用乙酸乙酯打浆，精制效果差，所得产品纯度低。

因此，本领域仍需要提供一种高纯度N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐的适合工业化的新型合成方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中，制备盐酸兰地洛尔中间体过程中苯酚钠难过滤，乙二胺易残留，制备产品纯度差，不适合工业化生产等缺陷，提供了一种高纯度盐酸兰地洛尔中间体制备方法。本发明制备方法制备产品纯度高，工艺稳定可控，溶剂可回收利用，更适合工业化生产，满足盐酸兰地洛尔原料药需要。

为实现上述目的，本发明采用技术方案如下：

一种高纯度盐酸兰地洛尔中间体N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：将N-苯氧基羰基吗啉与乙二胺反应，反应液经浓缩后加入溶剂溶解，再用碱调pH为9~14，过滤除去固体副产物，滤液经浓缩后得N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺，再加入水溶解后，用草酸调pH为1~6，过滤除去固体，浓缩滤液得N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐粗品，再加入溶剂重结晶得高纯度N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐。

进一步，N-苯氧基羰基吗啉与乙二胺的反应可加溶剂，也可不加溶剂，溶剂可为：甲苯、丙酮、乙腈，优选甲苯。

进一步，N-苯氧基羰基吗啉与乙二胺反应，反应液经浓缩后加入的溶解溶剂为：丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃，溶解溶剂优选丙酮。

进一步，调pH用碱为氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液；调pH为9~14，优选pH11~12。

进一步，草酸可以固体形式加入，也可溶于水后加入；用草酸调pH为1~6，优选pH2~3。

进一步，N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐粗品的重结晶溶剂为：乙醇、甲醇、丙酮，优选乙醇。

本发明公开的盐酸兰地洛尔中间体的制备方法与现有技术相比所具有的积极效果在于：

（1）现有技术乙二胺去除效果差，易残留。本发明将成盐反应在水中进行，乙二胺草酸盐难溶于水，经过滤后，产品中乙二胺残留量很少，大大提高产品质量。

（2）现有技术在反应结束后，在醇中调碱生成苯酚钠副产物，固体发黏，过滤时存在难过滤问题，加硅藻土、硅胶等助滤剂后效果不佳。本发明选择在非质子性溶剂中调碱，析出固体为晶体，非常好滤。彻底解决现有技术中难过滤问题，无需助滤剂。

（3）现有技术基本处在实验室水平，有许多环节不适合工业化生产。本发明已经通过放大生产验证，且所用溶剂均可回收再用，生产过程符合环保要求。生产出的盐酸兰地洛尔中间体N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐中乙二胺含量仅0.02%，质量满足原料药需求。

具体实施方式

下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。下述实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂等，如无特殊说明，均为市售购买产品，例如N-苯氧基羰基吗啉有市售。

实验所用实验仪器方法

含量和纯度色谱条件：色谱柱：YMC Hydrospher C18，150×4.6mm,5μm或类似色谱柱；柱温：30℃；检测波长：200nm；流动相：水-甲醇（75:25）+1.5g/L戊烷磺酸钠+0.5%（v/v）85%磷酸；等度洗脱：运行20分钟；进样体积：5μl；流速：1.0ml/min。

乙二胺检测条件：色谱柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18，50mm×2.1mm,1.7μm或类似色谱柱；检测器：LC-MS Quadrupole；流动相：0.1%甲酸水溶液-0.1%甲酸乙腈溶液（98:2，v/v）；等度洗脱：运行时间3分钟；流速：0.6ml/min；进样体积：5μl；柱温：40℃；进样器温度：10℃。

残留溶剂检测条件：色谱柱：DB-624，30m×0.53mm,3.0μm，氦气作为载气（恒流1.85ml/min）；检测器：FID；检测器温度：250℃；空气流速：400ml/min；H

实施例1

N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐制备

在反应釜中，加入230.0kg乙二胺，搅拌下，加入93.0kgN-苯氧基羰基吗啉，升温至64~70℃，反应6小时。减压蒸馏回收乙二胺，待无液体下滴，控温70±2℃，继续减压蒸馏1小时。降至室温，加入370.0kg丙酮，搅拌下，滴加30%氢氧化钠溶液，调pH11~12，析出大量固体，过滤，滤液浓缩回收丙酮。向残余物中加入350.0kg水，搅拌溶清，控制温度20℃~40℃，分批加入草酸固体调至pH2~3，析出少量固体。甩滤，滤液浓缩至浆状，加入乙醇600kg，升温回流0.5小时，压滤至结晶罐。降温析晶，0~10℃保温4小时，过滤，滤饼经热风循环烘箱50-60℃干燥8小时，得类白色N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐固体106.1kg，收率89.8%。HPLC纯度：99.97%，水分：0.7%，乙二胺：0.02%，乙醇：7ppm。

实施例2

N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐制备

在反应瓶中，加入200ml甲苯、81.0g乙二胺（3当量），搅拌下，加入93gN-苯氧基羰基吗啉，升温至64~70℃，反应6小时。减压蒸馏回收乙二胺，待无液体下滴，控温70±2℃，继续减压蒸馏1小时。降至室温，加入460ml丙酮，搅拌下，滴加30%氢氧化钠溶液，调pH11~12，析出大量固体，过滤，滤液浓缩回收丙酮。向残余物中加入350g水，搅拌溶清，控制温度20℃~40℃，分批加入草酸固体调pH2~3，析出少量固体。甩滤，滤液浓缩至浆状，加入乙醇770ml，升温回流0.5小时。降温析晶，0~10℃保温4小时，过滤，滤饼经热风循环烘箱50-60℃干燥8小时，得类白色N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐固体87.8g，收率74.3%。HPLC纯度：99.12%，水分：0.7%，乙二胺：0.03%，乙醇：8ppm。

实施例3

N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐制备

在反应瓶中，加入230g乙二胺，搅拌下，加入93gN-苯氧基羰基吗啉，升温至64~70℃，反应6小时。减压蒸馏回收乙二胺，待无液体下滴，控温70±2℃，继续减压蒸馏1小时。降至室温，加入460ml四氢呋喃，搅拌下，滴加30%氢氧化钠溶液，调pH11~12，析出大量固体，过滤，滤液浓缩回收四氢呋喃。向残余物中加入350g水，搅拌溶清，控制温度20℃~40℃，分批加入草酸固体调pH2~3，析出少量固体。甩滤，滤液浓缩至浆状，加入乙醇770ml，升温回流0.5小时。降温析晶，0~10℃保温4小时，过滤，滤饼经热风循环烘箱50-60℃干燥8小时，得类白色N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐102.3g，收率86.6%。HPLC纯度：99.88%，水分：0.6%，乙二胺：0.03%，乙醇：8ppm。

实施例4、N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐制备

在反应瓶中，加入230g乙二胺，搅拌下，加入93gN-苯氧基羰基吗啉，升温至64~70℃，反应6小时。减压蒸馏回收乙二胺，待无液体下滴，控温70±2℃，继续减压蒸馏1小时。降至室温，加入460ml丙酮，搅拌下，滴加30%氢氧化钠溶液，调pH11~12，析出大量固体，过滤，滤液浓缩回收丙酮。向残余物中加入350g水，搅拌溶清，控制温度20℃~40℃，分批加入草酸固体调pH2~3，析出少量固体。甩滤，滤液浓缩至浆状，加入甲醇580ml，升温回流0.5小时。降温析晶，0~10℃保温4小时，过滤，滤饼经热风循环烘箱50-60℃干燥8小时，得类白色N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐96.3g，收率81.5%。HPLC纯度：99.92%，水分：0.7%，乙二胺：0.01%，甲醇：6ppm。

实施例5、N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐制备

在反应瓶中，加入230g乙二胺，搅拌下，加入93gN-苯氧基羰基吗啉，升温至64~70℃，反应6小时。减压蒸馏回收乙二胺，待无液体下滴，控温70±2℃，继续减压蒸馏1小时。降至室温，加入460ml丙酮，搅拌下，滴加30%氢氧化钠溶液，调pH11~12，析出大量固体，过滤，滤液浓缩回收丙酮。向残余物中加入100ml水，搅拌溶清，控制温度20℃~40℃，滴加10%草酸水溶液调pH2~3，析出少量固体。甩滤，滤液浓缩至浆状，加入乙醇770ml，升温回流0.5小时。降温析晶，0~10℃保温4小时，过滤，滤饼经热风循环烘箱50-60℃干燥8小时，得类白色N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐102.3g，收率86.6%。HPLC纯度：99.88%，水分：0.8%，乙二胺：0.02%，乙醇：5ppm。

实施例6

将上述实施例1所得80gN-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐溶解在350ml水中，在40℃下用40%的氢氧化钠调pH=9，过滤除去草酸钠，在冰浴中加入56g 4-[(2S)-3-环丙氧基]苯丙酸[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲酯的异丙醇溶液600ml。在30℃下搅拌反应8 小时，过滤，减压浓缩除去异丙醇。然后加入氯化钠至饱和，用1L乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后过滤得兰地洛尔粗品的乙酸乙酯溶液。

向上述有机相中加入600ml饱和氯化铵水溶液，搅拌2小时，萃取，重复2次操作。将有机相减压浓缩至干，得淡黄色固体。然后将其加入反应瓶中，加入乙酸乙酯溶清，滴加14%盐酸乙酸乙酯溶液，调pH4~4.5，析出絮状物。加热溶清后，自然降温析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，35~40℃真空干燥箱干燥得盐酸兰地洛尔71.3g，收率为78.4%，纯度99.7%。所得成品收率高，质量好，满足原料药需要。

实施例7

对比试验：重复日本专利JPH05306281方法，将52.89gN-苯氧基羰基吗啉，122.6g乙二胺加入反应瓶中，室温搅拌24小时。反应混合物减压浓缩，残余物与正戊烷共沸浓缩。残余物加入200ml甲醇溶解，降温至0℃以下，滴加草酸的甲醇溶液至pH2，析出结晶粘稠，不易过滤，将滤饼用甲醇洗涤，得滤液。滤液浓缩蒸干，加入乙酸乙酯400ml，搅拌后，静置一晚，析出固体18.3g，收率27%。

常规方法与本发明比较

结论：本发明较常规方法反应时间短，收率高，未出现难过滤问题。另外，产品中乙二胺残留量很少，大大提高了产品纯度。