技术领域
本公开通常涉及式(1)的肽(Allereron)的用途。
式1
X
在式(1)中，其中基团X
背景技术
式(1)的化合物已经显示免疫调节动物中的抗癌活性。特别地，Allereron显示刺激人外周血淋巴细胞的天然细胞毒性，在小鼠和人模型中诱导干扰素合成，并增强小鼠的抗病毒和抗肿瘤抵抗力。(Chernysh,Proceedings of the National Academy of Scienceof the United States 99,12628(2002))。已经提出，Allereron具有与干扰素类似的治疗作用，但是Allereron的化学结构与干扰素、其他已知的细胞因子和干扰素诱导剂以及任何其他具有医学重要性的材料没有具有任何类似性。(美国专利号6,692,747)。
Allereron显示增强自然杀伤(NK)细胞的细胞毒性。(Bae,Immunobiology 218(8),1026(2013))。NK细胞是淋巴细胞的一种，是先天免疫系统的组成部分。已知NK细胞在抗肿瘤和抗病毒免疫中起关键作用。Bae认为Allereron通过上调NK激活受体2B4和增强来自NK细胞的颗粒胞吐作用而具有抗肿瘤作用。
式(1)的肽，X
每种癌症治疗剂都具有严重副作用的风险。例如，紫杉醇已经与许多临床毒性相关。(Rowinsky,Seminars in Oncology 20(4),1(1993))。此外，吉西他滨(用于治疗胰腺AC(一种最具侵略性的实体癌)的治疗剂)与血液学毒性相关。(Xie,Diagnostic Pathology9,214(2014))。因此，需要在减少或最小化抗肿瘤治疗剂的副作用风险的同时有效治疗诸如上述癌症的癌症的抗肿瘤治疗。
相关技术参考文献
专利文献
(专利文献1)US6692747B2
(专利文献2)US7462360B2
(专利文献3)WO2005037824A2
[非专利文献]
(非专利文献1)Chernysh,Proceedings of the National Academy of Scienceof the United States 99,12628(2002)
(非专利文献2)Bae,Immunobiology 218(8),1026(2013)
(非专利文献3)Rowinsky,Seminars in Oncology 20(4),1(1993)
(非专利文献4)Xie,Diagnostic Pathology 9,214(2014)
公开内容
技术问题
因此，本发明的第一方面是一种治疗癌症，优选地下文中所述的特定癌症亚指征的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(1)的化合物，任选地与代谢过程的抑制剂(例如吉西他滨，5-FU)、拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷)、细胞因子(例如干扰素)、有丝分裂抑制剂(例如长春碱，紫杉醇)、与核酸相互作用的化合物(例如，顺铂，环磷酰胺，阿霉素)、激素拮抗剂(例如他莫昔芬)或抗体(例如纳武单抗，伊匹单抗)和/或通过手术切除肿瘤组合。
本发明的第二方面涉及式(1)的化合物用于制造用于治疗癌症，优选用于治疗下文中提及的特定癌症亚适应症的药物的用途。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种包含式(1)的化合物的用于减少转移和治疗胰腺癌的药物组合物。
式1
X
在式(1)中，其中X
此外，式(1)的化合物可包含具有至少一个选自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：20的序列的肽。
此外，组合物可以与一种或多种代谢过程的抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞因子、有丝分裂抑制剂、与核酸相互作用的化合物、激素拮抗剂或抗体、任何所述抗肿瘤治疗剂的组合联合施用。
此外，所述组合物可以改善吉西他滨的抗癌活性。
根据本发明的另一方面，提供了一种包含式(1)的化合物的用于治疗胰腺癌的辅助剂。
式1
X
在式(1)中，其中X
此外，辅助剂可以旨在与肿瘤治疗组合。
此外，肿瘤疗法可以是一种或多种治疗抗肿瘤治疗剂或通过手术切除肿瘤，其组合。
此外，抗肿瘤治疗剂可以是一种或多种代谢过程的抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞因子、有丝分裂抑制剂、与核酸相互作用的化合物、激素拮抗剂或抗体、任何所述抗肿瘤治疗剂的组合。
另外，抗肿瘤治疗剂可以是吉西他滨。
此外，式(1)的化合物可以包含具有选自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：20的组的序列的肽。
有益效果
已经发现式(1)的化合物在癌症的治疗中提供出乎意料的优点，例如优越的功效和/或减少的副作用。特别是在几种特定的癌症亚适应症的治疗中，看到卓越的功效和减少的副作用。
附图说明
图1示出涉及癌细胞转移的分子途径。
图2(a)示出在用Allereron治疗的肺癌细胞中CXCR4表达的降低，图2(b)示出在用Allereron治疗的A549细胞中基质细胞衍生因子1(SDF-1)产生的降低，并且图2(c)示出在用Allereron治疗的H1299细胞中基质细胞衍生因子1(SDF-1)产生的降低。
图3(a)显示在用Allereron治疗的A549细胞中迁移的抑制，并且图3(b)显示在用Allereron治疗的H1299细胞中迁移的抑制。
图4显示用Allereron和吉西他滨的联合治疗增加胰腺癌细胞的凋亡。
图5显示用Allereron和吉西他滨同时治疗的胰腺癌细胞的细胞周期分布。
图6显示用Allereron和吉西他滨同时治疗的胰腺癌细胞的线粒体膜电位测定。
图7显示用Allereron和吉西他滨同时治疗对胰腺癌细胞生长的抑制作用。
图8显示来自每个实验组的肿瘤负荷以及Allereron和吉西他滨对肿瘤生长的抑制作用。
本发明的模式
在以下描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本公开的实施方案的透彻理解。然而，对于本领域技术人员将显而易见的是，可以在没有这些具体细节的情况下实践包括结构、系统和方法的实施方案。这里的描述和表示是被本领域技术人员用来将其工作的实质最有效地传达给本领域其他技术人员的常用手段。在其他情况下，没有详细描述公知的方法、程序、组件和电路以避免不必要地使本公开的实施方案晦涩难懂。
结合在本文中并构成说明书的一部分的附图示出本公开的实施方案并且与说明书一起进一步用于解释实施方案的原理并使本领域技术人员能够进行实施方案和使用实施方案。
在本发明的上下文中使用的适应症“癌症”应在最一般的意义上理解为特征在于不适当的细胞增殖、迁移、凋亡和/或血管生成的疾病。不适当的细胞增殖是指由不适当的细胞生长、过度的细胞分裂、加速的细胞分裂和/或不适当的细胞存活引起的细胞增殖。
在第一实施方案(1)中，就本发明的第一方面和第二方面而言，式(1)表示如下。
式1
X
式(1)被定义为涵盖那些化合物，其中
X
式(1)的化合物包括但不限于具有选自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：20的组的序列的肽。在一个优选的实施方案中，式(1)的化合物可以包括具有SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽。在一个特别优选的实施方案中，式(1)的化合物可以包括具有SEQ IDNO：2的氨基酸序列的肽。在描述一个实施方案时，将上式(1)的化合物称为“Allereron”。详细地，Allereron可以是但不限于具有SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的序列的肽。更详细地，Allereron可以是具有SEQ ID NO：2的序列的肽。Allereron可以从自然界分离和精制或通过合成来获得。
除了本文所述的肽以外，还可以考虑肽模拟物。肽类似物在制药工业中通常用作非肽药物，其性质类似于模板肽的性质。这样的肽模拟物包括化学修饰的肽，包含非天然存在的氨基酸的肽样分子和类肽。这些类型的非肽化合物称为“肽的模拟物”或“肽模拟物”并且通常在计算机分子建模的帮助下开发。在结构上类似于治疗上有用的肽的肽模拟物可用于产生同等的治疗或预防作用。
肽或肽模拟物可以是环状的或以其他方式受构象约束。构象约束的分子可以具有改善的性质，例如增加的亲和力、代谢稳定性、膜渗透性或溶解性。构象约束的方法是本领域众所周知的。
可以制备包含式(1)的化合物的组合物。用于肠胃外施用的根据本发明的组合物通常为肽在药学上可接受的载体，优选水性载体中的溶液或悬浮液形式。可以使用的水性载体的实例包括水、缓冲水、盐溶液(0.4％)、甘氨酸溶液(0.3％)、透明质酸和类似的已知载体。除了水性载体以外，还可以使用溶剂，例如二甲基亚砜、丙二醇、二甲基甲酰胺及其混合物。该组合物还可以包含药学上可接受的赋形剂，例如缓冲物质和无机盐，以实现正常的渗透压和/或有效的冻干。这种添加剂的实例是钠盐和钾盐，例如氯化物和磷酸盐，蔗糖，葡萄糖，蛋白质水解物，右旋糖酐，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。可以通过常规方法，例如通过无菌过滤，对组合物进行灭菌。组合物可以直接以这种形式倾析或冻干并在使用前与无菌溶液混合。
根据疾病的类型和严重性，每天一次约1μg/kg至1000mg/kg体重的式(1)的化合物是施用于患者的初始候选剂量，例如，通过一种或多种分开的施用或通过连续输注。取决于上述因素，典型的日剂量范围可以是约1μg/kg至100mg/kg或更高，更优选约0.1至20mg/kg体重，并且在皮下或肌内施用时，约1至20mg/kg体重。在给定本文的教导的情况下，本领域普通技术人员可以仅使用常规实验来确定该剂量范围内的必要修改。
(Remington's Pharmaceutical Sciences，第20版，(A.Gennaro；Lippincott,Williams&Wilkins,2000年编辑))。对于几天或更长的重复施用，取决于病症，持续治疗直至出现所需的疾病症状抑制。然而，其他剂量方案可能是有用的。通过常规技术和测定可以容易地监测根据本发明的治疗的进展。
包含式(1)的化合物的组合物可以多种方式施用。代表性的递送方案包括口服、皮下、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内注射)、直肠、颊(包括舌下)、经皮、经眼和鼻内吸入。
在一个实施方案中，肽的递送需要皮下注射控释可注射制剂。在一些实施方案中，本文所述的肽和/或蛋白质可用于皮下、鼻内和吸入施用。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及根据本发明的式(1)的化合物的用途，其中所述疾病是选自癌、肉瘤、黑素瘤、骨髓瘤、血液肿瘤、淋巴瘤和儿童期癌症的癌症。
在本发明的范围内的癌的实例包括但不限于腺癌(AC)、鳞状细胞癌(SCC)和混合或未分化癌。在本发明的范围内的癌包括但不限于以下组织学：
头颈部肿瘤：SCC，AC，移行细胞癌，粘液表皮样癌，未分化癌；
中枢神经系统肿瘤：星形细胞瘤，胶质母细胞瘤，脑膜瘤，神经氨酸瘤，神经鞘瘤，室管膜瘤，垂体瘤，少突胶质细胞瘤，髓母细胞瘤；
支气管和纵隔肿瘤：
支气管肿瘤：
小细胞肺癌(SCLC)：燕麦细胞肺癌，中间细胞癌，合并燕麦细胞肺癌；
非小细胞肺癌(NSCLC)：SCC，梭形细胞癌，AC，支气管肺泡癌，大细胞NSCLC，透明细胞NSCLC；
间皮瘤；
胸腺瘤；
甲状腺癌：乳头状，滤泡状，间变性，髓样；
胃肠道肿瘤：
食道癌：SCC，AC，间变性，类癌，肉瘤；
胃癌：AC，腺鳞状，间变性；
大肠癌：AC，包括AC的遗传形式，类癌，肉瘤；
肛门癌：SCC，过渡上皮癌，AC，基底细胞癌；
胰腺癌：AC，包括导管和腺癌，乳头状，腺鳞状，未分化的内分泌胰腺肿瘤；
肝细胞癌，胆管癌，血管肉瘤，肝母细胞瘤；
胆道癌：AC，SCC，小细胞，未分化；
胃肠道间质瘤(GIST)；
妇科癌症：
乳腺癌：AC，包括浸润性导管癌，小叶和髓样癌，管状，粘液性癌，Paget癌，炎性癌，导管和小叶原位癌；
卵巢癌：上皮肿瘤，间质肿瘤，生殖细胞肿瘤，未分化肿瘤；
子宫颈癌：SCC，AC，混合和未分化的肿瘤；
子宫内膜癌：AC，SCC，混合的，未分化的肿瘤；
外阴癌：SCC，AC；
阴道癌：SCC，AC；
尿路和睾丸癌：
睾丸癌：精原细胞瘤；
非精原细胞性生殖细胞肿瘤：畸胎瘤，胚胎细胞癌，绒毛膜癌，卵黄囊肿瘤，混合的，Sertoli和Leydig细胞肿瘤；
性腺外生殖细胞肿瘤；
前列腺癌：AC，小细胞，SCC；
肾细胞癌：AC，包括透明细胞癌，乳头状癌和发色癌，遗传形式(例如，von-Hippel-Lindau综合征)，肾母细胞瘤；
膀胱癌：移行细胞(尿路上皮)癌，SCC，AC；
尿道癌：SCC，移行细胞癌，AC；
阴茎癌：SCC；
内分泌组织肿瘤：
甲状腺癌：乳头状，滤泡状，间变性，髓样癌，包括MEN(多发性内分泌肿瘤)综合征；
内分泌胰腺肿瘤；
类癌；
嗜铬细胞瘤。
本发明的范围内的肉瘤的实例包括但不限于尤文氏肉瘤、骨肉瘤或成骨肉瘤、软骨肉瘤、滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、间皮肉瘤或间皮瘤、纤维肉瘤、血管肉瘤或血管内皮瘤、脂肪肉瘤、胶质瘤或星形细胞瘤、粘液肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、间质瘤或混合性中胚叶瘤、成神经细胞瘤和透明细胞肉瘤。
在本发明的范围内的黑色素瘤的实例包括但不限于浅表扩散性黑色素瘤，结节性和扁桃体恶性黑色素瘤。
在本发明的范围内的骨髓瘤的实例包括但不限于免疫细胞瘤，浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及根据本发明的用途，其中所述血液学瘤形成是白血病。
在本发明的范围内的血液肿瘤形成的其他实例包括但不限于骨髓，红系或淋巴源性的急性或慢性白血病，骨髓增生异常综合症(MDS)和骨髓增生综合症(MPS，例如慢性骨髓性白血病，骨骨髓纤维化，真性红细胞增多症或原发性血小板增多症)。
在本发明的范围内的淋巴瘤的实例包括但不限于：
霍奇金淋巴瘤；
非霍奇金淋巴瘤：T细胞和B细胞淋巴瘤
B细胞淋巴瘤：
低级和中级：慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，前淋巴细胞性白血病(PLL)，小淋巴细胞性淋巴瘤，毛细胞白血病，浆细胞样淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，边缘区淋巴瘤，包括MALT-淋巴瘤；
高级：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，包括免疫母细胞和中心粒变体)，淋巴母细胞，伯基特氏淋巴瘤；
T细胞淋巴瘤：
低级：T-CLL，T-PLL，蕈样真菌病，塞萨里综合征；
高级：间变性大细胞，T-免疫母细胞和淋巴母细胞。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及根据本发明的用途，其中所述疾病是选自混合肿瘤、未分化肿瘤及其转移的癌症。
在本发明的范围内的混合肿瘤的实例包括但不限于腺鳞癌、混合中胚层肿瘤、癌肉瘤和畸胎癌。
在本发明的范围内的未分化的其他肿瘤或其转移瘤的实例包括但不限于未分化的肿瘤，原发性未知的癌(CUP)，原发性未知的转移瘤(MUP)和嗜铬细胞瘤，类癌。
另外，总结了可以用根据本发明的式(1)的化合物治疗的以下肿瘤疾病：肢端雀斑黑素瘤，光化性角化病，腺样细胞癌，腺瘤，腺肉瘤，肾上腺皮质癌，艾滋病相关性淋巴瘤，前庭大腺癌，脑干神经胶质瘤，毛细血管癌，中枢神经系统淋巴瘤，软骨肉瘤，脉络丛乳头状瘤/癌，囊腺瘤，内膜窦瘤，子宫内膜增生，子宫内膜间质肉瘤，子宫内膜样腺癌，上皮细胞，局灶性结节性增生，促胃液素瘤，妊娠滋养层的肿瘤，胰高血糖素瘤，肝腺瘤，肝腺瘤病，下咽癌，下丘脑和视神经胶质瘤，胰岛素瘤，上皮内瘤变，上皮间鳞状细胞瘤，眼内浸润性鳞状细胞癌，大细胞癌，胰岛细胞癌，卡波西氏肉瘤，喉癌，白血病相关疾病，嘴唇和口腔癌，恶性间皮瘤，恶性胸腺瘤，髓上皮瘤，默克尔细胞癌，粘液表皮样癌，多发性骨髓瘤/浆细胞瘤，蕈样真菌病，骨髓增生异常综合症，骨髓增生性疾病，鼻腔和副鼻窦癌，鼻咽癌，神经上皮腺癌，结节性黑色素瘤，燕麦细胞癌，少突胶质细胞，口腔癌，口咽癌，松果细胞，垂体瘤，假性肉瘤，肺母细胞瘤，甲状旁腺癌，松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤，垂体瘤，浆细胞瘤，胸膜肺母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，浆液性癌，小肠癌，软组织癌，生长抑素分泌肿瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤，葡萄膜黑色素瘤，疣状癌，病毒瘤，巨球蛋白血症，高分化癌和维尔姆斯瘤。
已知用于治疗肿瘤疾病的化合物可以用于单一疗法或与其他抗肿瘤治疗剂或程序联合使用，例如与代谢过程的抑制剂(例如吉西他滨，5-FU)，拓扑异构酶联合使用抑制剂(例如依托泊苷)，细胞因子(例如干扰素)，有丝分裂抑制剂(例如长春碱，紫杉醇)，与核酸相互作用的化合物(例如顺铂，环磷酰胺，阿霉素)，激素拮抗剂(例如他莫昔芬)，或抗体(例如纳武单抗，伊匹单抗)和/或通过手术切除肿瘤组合。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(1)的化合物在治疗胰腺肿瘤中的用途。式(1)的化合物可以用于单一疗法或与其他抗肿瘤治疗剂或胰腺肿瘤的治疗方法联合使用。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(1)的化合物在治疗胰腺肿瘤中的用途。式(1)的化合物可以用于单一疗法或与其他抗肿瘤治疗剂或胰腺肿瘤的治疗方法联合使用。特别地，本发明的优选实施方案涉及式(1)的化合物与吉西他滨组合用于治疗胰腺肿瘤的用途。
为了帮助理解本发明，根据以下实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明本发明，并不限制所附权利要求的范围，并且显然可以在本发明的范畴内和在技术思想的范围内进行各种改变和修改，并且这些改变和修改在所附权利要求书的范围内。
实施例
实施例1
如图1所示，在癌细胞表面上表达的4型趋化因子受体或融合蛋白(CXCR4)与基质衍生因子1(SDF-1)结合并诱导与癌细胞转移有关的因子，例如VEGF的表达和产生。当对非小细胞肺癌细胞系A549施用Allereron时(图2(a))，与对照A549细胞相比，A549细胞的细胞表面上CXCR4的表达降低。对十万个A549细胞(一种非小细胞肺癌细胞系)进行0.5μg/ml的Allereron预治疗96小时，并且然后收集细胞，并用冷磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤3次。将细胞重悬于300μl冷PBS中，并加入5μl PE缀合的抗人CXCR4单克隆抗体(BD Biosciences)。在冰上30分钟后，洗涤细胞，并且然后用LSRII流式细胞仪(BD Biosciences)在488nm下激发和在525nm下发射的情况下分析A549上CXCR4的表达。从图2中可以看出，用Allereron治疗的细胞表达明显减少。
基质细胞衍生因子1(SDF1)，也称为C-X-C基序趋化因子12(CXCL12)，是趋化因子蛋白。它在许多组织和细胞类型中普遍表达。在多种癌症中已观察到CXCL12信号传导并且在癌细胞上与CXCR4相互作用后与癌症的转移密切相关。将十万个A549(图2(b))或H1299(图2(c))细胞接种在T25培养瓶中，并在存在或不存在Allereron(0.5mg/ml)的条件下培养。然后将100ng/ml的SDF-1添加到细胞培养物中并再孵育12小时。在该时间结束时，根据制造商的协议，收集培养上清液并通过ELISA(R&D系统)测量SDF-1的量。在405nm处测量光密度。对于每组独立实验，数据表示为平均值±SD。为了比较三组或更多组，使用Student'st检验或单向方差分析进行数据分析，然后进行Newman-Keuls多重比较检验。p值<0.05被认为具有统计学意义。使用GraphPad InStat(GraphPad软件，美国加利福尼亚州圣地亚哥)进行统计分析。(*0.05,**0.005.***0.001)。从图2中可以看出，在图2(b)和2(c)中，SDF-1分泌减少，这取决于在存在Allereron的情况下培养细胞的时间段。
实施例2
将A549(图3(a))和H1299(图3(b))细胞用于迁移测定中以评估Allereron治疗是否对细胞迁移至作为转移模型的三维凝胶的能力有任何影响。将一万个A549细胞以0.5μg/ml Allereron预治疗24、48和96小时，并且然后将细胞置于100μl固体生长因子减少的Matrigel(BD Biosciences)上的24孔板(Costar Inc.)中的8微米Transwell的上腔中。将200ng/ml的重组SDF放置在24孔板中每个孔的下腔中以通过重组SDF或对照培养基在具有6.5μm孔的Transwell插入物的下腔中诱导A549迁移。在5％CO
对于H1299(图3(b))细胞系实验，显微照片表示：(A)H1299对照，(B)H1299+SDF1，(C)Allereron(0.5mg/ml)预治疗H1299 24小时+SDF1，(D)Allereron(0.5μg/ml)预治疗H1299 48小时+SDF1，(E)Allereron(0.5μg/ml)预治疗H1299 96小时+SDF1。参考图3(b)，与A549细胞一样，在Allereron中的预治疗时间越长，迁移到Matrigel中的H1299细胞越少。
实施例3
低浓度的吉西他滨(250nM)对ASPC-1(图4(a))和PANC-1(图4(b))胰腺癌细胞系没有细胞毒性作用，并且在那些细胞系中(每个图的红色圆圈)不诱导凋亡。同样，仅0.5μg/ml的Allereron不会在这些胰腺癌细胞系中诱导凋亡。
AsPC-1(图4(a))和Panc-1(图4(b))，两种胰导管腺癌细胞系，在存在或缺失0.5μg/ml的Allereron的情况下培养一周，然后将5x 10
实施例4
还评估Allereron和吉西他滨治疗对细胞的周期分布的影响。在存在或不存在0.5μg/ml的Allereron的情况下，将AsPC-1细胞培养一周，然后将5x 10
实施例5
还研究了Allereron和吉西他滨辅助治疗对线粒体功能的影响。在存在或不存在0.5mg/ml Allereron的情况下，将AsPC-1细胞培养一周。然后将5×10
如在图6(a)和6(b)中可以见到，如通过胰腺癌细胞中的线粒体膜电位的流式细胞术测量的那样，单独用Allereron(图6(a))或吉西他滨(图6(b))治疗不会诱导线粒体功能障碍。然而，吉西他滨与Allereron的联合治疗诱导线粒体膜电位降低(图6(b))，导致线粒体功能障碍，继而导致癌细胞死亡(细胞凋亡)。
实施例6
还通过使用异种移植动物模型评估联合的Allereron和吉西他滨治疗的抗肿瘤作用。在从杰克逊实验室(Bar Harbor，ME)获得的8周大的雌性Balb/C的右侧和左侧腹膜(nu/nu)(每组n＝6)下皮下注射AsPC-1细胞(5×10
方程式1
肿瘤体积(mm
从图7中可以看出，单独用Allereron或吉西他滨治疗不能有效地抑制体内胰腺癌细胞系的生长。然而，吉西他滨与Allereron的联合治疗有效地抑制它们的生长(每个图中的橙色线)。
从每个实验动物切下肿瘤负荷并比较其体积(图8)。如肿瘤生长曲线中所示(图7)，单独用Allereron或吉西他滨治疗不能有效地抑制胰腺癌细胞系的生长，但是与吉西他滨和Allereron的联合治疗可以有效地抑制其生长。
对特定实施方案的前述描述将如此充分地揭示本公开的一般性质，以至于其他人可以通过应用本领域技术内的知识而容易地修改和/或适应于诸如特定实施方案的各种应用，而无需过度的实验，且不脱离本公开的一般概念。因此，基于本文提出的教导和指导，这样的改编和修改意图在所公开的实施方案的等同形式的含义和范围内。应当理解，本文中的措词或术语是出于描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或措辞将由技术人员根据教导和指导来解释。
在说明书中对“一个实施方案”、“实施方案”、“示例性实施方案”等的引用指示所描述的实施方案可以包括特定的特点、结构或特征，但是每个实施方案可以不必包括特定的特点、结构或特征。而且，这样的短语不一定指相同的实施方案。此外，当结合实施方案描述特定的特点、结构或特征时，可以认为结合无论是否明确描述的其他实施方案来影响这种特点、结构或特征在本领域技术人员的知识范围内。
本文描述的示例性实施方案是出于说明性目的而提供的，而不是限制性的。其他示例性实施方案是可能的，并且可以对示例性实施方案进行修改。因此，本说明书并不意味着限制本公开。而是，仅根据所附权利要求及其等同物来限定本公开的范围。
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<213> Calliphora vicina
<400> 14
His Gly Ser Asp Gly His Gly Val Gln His Gly
1 5 10
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> Calliphora vicina
<400> 15
Phe Gly His Gly His Gly Val
1 5
<210> 16
<211> 8
<212> PRT
<213> Calliphora vicina
<400> 16
His Gly Asn His Gly Val Leu Ala
1 5
<210> 17
<211> 12
<212> PRT
<213> Calliphora vicina
<400> 17
His Gly Asp Ser Gly His Gly Gln His Gly Val Asp
1 5 10
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> Calliphora vicina
<400> 18
His Gly His Gly Val Pro Leu
1 5
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> Calliphora vicina
<400> 19
Ser Gly His Gly Ala Val His Gly Val Met
1 5 10
<210> 20
<211> 12
<212> PRT
<213> Calliphora vicina
<400> 20
Tyr Ala Met Ser Gly His Gly His Gly Val Phe Ile
机译： 用于治疗胰腺癌的组合物和治疗辅助剂
机译： 含有Oxalis Obtraiangulata.maxim提取物的组合物用于预防或治疗胰腺癌
机译： 含有Oxalis Obtraiangulata.maxim提取物的组合物用于预防或治疗胰腺癌
